Антитромботические препараты при фибрилляции предсердий

[Dr.Vad]

еще одна нелицеприятная публикация:

RESULTS: Seven trials were selected (N = 30 514), including 2 studies of stroke prophylaxis in atrial fibrillation, 1 in acute venous thromboembolism, 1 in ACS, and 3 of short-term prophylaxis of deep venous thrombosis. Control arms included warfarin, enoxaparin, or placebo administration. Dabigatran was significantly associated with a higher risk of MI or ACS than that seen with agents used in the control group (dabigatran, 237 of 20 000 [1.19%] vs control, 83 of 10 514 [0.79%]; OR(M-H), 1.33; 95% CI, 1.03-1.71; P = .03). The risk of MI or ACS was similar when using revised RE-LY trial results (OR(M-H), 1.27; 95% CI, 1.00-1.61; P = .05) or after exclusion of short-term trials (OR(M-H), 1.33; 95% CI, 1.03-1.72; P = .03). Risks were not heterogeneous for all analyses (I(2) = 0%; P ≥ .30) and were consistent using different methods and measures of association.

CONCLUSIONS: Dabigatran is associated with an increased risk of MI or ACS in a broad spectrum of patients when tested against different controls. Clinicians should consider the potential of these serious harmful cardiovascular effects with use of dabigatran.

Arch Intern Med. 2012 Jan 9.
Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events: Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials.

[Gilarov]

Сообщение от Dr.Vad

еще одна нелицеприятная публикация:

The risk of MI or ACS was similar when using revised RE-LY trial results (ORM-H, 1.27; 95% CI, 1.00-1.61; P=.05)

Мне представляется не совсем правильным говорить о том, что дабигатран повышает риск инфаркта. Он понижает риск его развития в меньшей степени, чем варфарин или эноксапарин. Кроме того, после закрытия базы данных результаты были перепроверены и риск инфаркта после этого изменился.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
N Engl J Med 2010; 363:1875-1876November 4, 2010
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]
Есть еще одно разъяснение от авторов исследования:
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Korzun]

Сообщение от Gilarov

Кроме того, после закрытия базы данных результаты были перепроверены и риск инфаркта после этого изменился.

Это плохо, т.к. позволяют тасовать исходники, может быть не беспристрастно...
Уважаемый Михаил Юрьевич, откуда такая настойчивая любовь к дабигатрану?

[Gilarov]

Сообщение от Korzun

Это плохо, т.к. позволяют тасовать исходники, может быть не беспристрастно...
Уважаемый Михаил Юрьевич, откуда такая настойчивая любовь к дабигатрану?

За деньги. Помимо денег, варфарин надоел хуже горькой редьки. Одни геморрои с ним Что касается пересмотра результатов, то в письме описана методика, которой пользовались авторы и критерии, которые они применяли. Но, даже если брать исходные результаты, то применение дабигатрана вместо варфарина дает 2 случая ИМ на 1000 больных ценой предотвращенных 2,7 геморрагических инсультов.

[Dr.Vad]

Сообщение от Gilarov

Он понижает риск его развития в меньшей степени, чем варфарин или эноксапарин. Кроме того, после закрытия базы данных результаты были перепроверены и риск инфаркта после этого изменился.

Все те же приемы, которые уже набили всем оскомину: вытащить тузец из рукава в виде коим-то образом недосмотренных (недоложенных) клин. исходов, пересчитать данные и перевести из разряда стат. достоверных в разряд стат. НЕдостоверных, как по мне что достоверные 33%, что недостоверные 27%, а число инфарктов увеличилось (почти) на треть, причем данный тренд не только в RELY а по всем исследованиям, для чего и был сделан опубликован данный мета-анализ...

Смутно напоминает историю с рофекоксибом: там тоже в мед. периодике независимые медики на протяжении 4 лет указывали на эксцесс сердечных осложнений, а компания отбрехивалась то пересчетом своих данных (дескать не так подсчитали, не ту статистику применили), то лекарства компараторы обладали кардиопротективным действием, то смертельный язвенных кровотечений стат. значительно меньше, а в итоге пришлось добровольно снять препарат с рынка... время рассудит...

немного комментов к данной публикации (выделено мной):

Important Data After Drug Approval
Comment on "Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events"
Rita F. Redberg, MD

Continued data collection and analysis allow us to learn important additional information about new drugs after US Food and Drug Administration approval. In the case of dabigatran, we have recently learned that the lack of ability to monitor the bleeding level and serious bleeding episodes associated with deaths have led to safety warnings in Australia and Japan and a renal assessment advisory by the European Medicines Agency. The lack of a reversal agent has been associated with deaths among trauma victims who are receiving dabigatran. A recent Medco Health Solutions report found that the actual stroke and bleeding rates found at 4 !!! months for dabigatran were equivalent to or higher than the stroke and bleeding rates per year!!! for warfarin from the RE-LY trial.!!! Now, Uchino and Hernandez highlight an additional serious concern for dabigatran—an increased relative risk of 27% to 33% of MI and ACS.
---

Dabigatran: Do We Have Sufficient Data?
Comment on "Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events"
Jeremy M. Jacobs, MBBS; Jochanan Stessman, MD

Dabigatran is certainly in the news at the moment. A PubMed search identified more than 500 publications—with 307 since the start of 2011 as well as a large direct-to-consumer advertising campaign—for this new direct thrombin inhibitor. Changes in anticoagulation therapy seem both likely and imminent....

In contrast, Uchino and Hernandez suggest that physicians step back for a moment, take their own pulse, and retain a critical view as a powerful new drug enters clinical use on a potentially massive scale.

...Uchino and Hernandez have drawn our attention to the potential safety issue concerning dabigatran and the risk of MI, extracting data from the small number of available RCTs amid a plethora of recent literature. A far wider issue of perhaps deeper concern is the enthusiasm—nearly to the level of euphoria—to embrace the new, which must be restrained by the old aphorism: primum non nocere. Only a balanced view of all high-quality data for dabigatran can permit such an assessment necessary to guide clinical decisions.

[Dr.Vad]

наткнулся на интересные публикации, которые потенциально могут обьяснять, почему прямые ингибиторы тромбина (куда входят дабигатран и мелагатран) способны вызывать инфаркты: в низкой концентрации они оказывают прокоагулянтное действие (усиливают тромбинообразование) из-за того, что не дают активироваться системе тромбин-тромбомодулин/антикоагулянтный протеин С, ингибиторы фактора Х таким свойством не обладают:

Eur J Pharmacol. 2005 May 2;514(1):35-42. Different antithrombotic properties of factor Xa inhibitor and thrombin inhibitor in rat thrombosis models.
Furugohri T, Shiozaki Y, Muramatsu S, Honda Y, Matsumoto C, Isobe K, Sugiyama N.
We compared the antithrombotic properties of a factor Xa inhibitor (DX-9065a) with those of a thrombin inhibitor (melagatran) in a rat disseminated intravascular coagulation model and a rat venous thrombosis model. Rat disseminated intravascular coagulation and venous thrombosis models were produced by injection of tissue factor and platinum wire placement, respectively. DX-9065a exerted antithrombotic effects dose dependently in both models. Melagatran was also effective in the venous thrombosis model, whereas it showed an aggravation in the disseminated intravascular coagulation model at low but not high doses.
+++++++
Thromb Haemost. 2011 Dec;106(6):1076-83.
Antithrombin-independent thrombin inhibitors, but not direct factor Xa inhibitors, enhance thrombin generation in plasma through inhibition of thrombin-thrombomodulin-protein C system.
Furugohri T, Sugiyama N, Morishima Y, Shibano T.
There is increasing concern that some anticoagulants can paradoxically increase thrombogenesis under certain circumstances. We utilised an in vitro thrombin generation (TG) assay to determine if direct thrombin inhibitors could enhance TG in human plasma, and whether inhibition of the negative-feedback system [thrombin-thrombomodulin (TM)-protein C] contributed to the TG enhancement. TG in human plasma was assayed by means of the calibrated automated thrombography. In this assay, direct factor Xa (FXa) inhibitors such as edoxaban and antithrombin (AT)-dependent anticoagulants such as heparin did not increase, but simply suppressed TG. AT-independent thrombin inhibitors (melagatran, lepirudin, and active site blocked thrombin (IIai)) increased peak levels of TG (2.0, 1.6, and 2.2-fold, respectively) in the presence of 12 nM recombinant human soluble TM (rhsTM). Melagatran and lepirudin at higher concentrations began to suppress TG. In the absence of rhsTM, the enhancement of peak TG by melagatran decreased to 1.2-fold. Furthermore, in protein C-deficient plasma, AT-independent thrombin inhibitors failed to enhance TG. In addition, a human protein C neutralising antibody increased the peak height of TG in the presence of rhsTM. These results suggest that AT-independent thrombin inhibitors may activate thrombogenesis by suppression of the thrombin-induced negative-feedback system through inhibition of protein C activation. In contrast, direct FXa inhibitors are more useful than AT-independent thrombin inhibitors in terms of lower possibility of activation of the coagulation pathway.

[Chevychelov]

Спасибо! Одобрялка не работает. Раньше на членах Политбюро препараты проверяли - теперь на буржуях (извините). У нас еще нет, а уже и не нужно.

[Nastydoc]

интересненькое дело...

[Dr.Vad]

Сообщение от Chevychelov

У нас еще нет, а уже и не нужно.

Не соглашусь только с одним: препарат-альтернатива варфарина нужна, ведь 25-30% пациентов его не принимают в связи с отсутствием контроля МНО, невозможности подобрать дозу, побочному действию и тп. Просто не нужно тотчас отказываться от варфарина и всех переводить на новый препарат, пока не будет понятна его безопасность ВНЕ клин. трайлов и что делать с пациентом, если он закровил по-большому на нем...

[Gilarov]

Думаю, что до накопления данных мы вряд ли сумеем разрешить нашу дискуссию. На сегодняшний день дабигатран разрешен к применению в США, Европе (в т. ч. и РФ). Таким образом, пути к легальному применению препарата открыты. Стоимость его такова, что говорить о поголовном переходе с варфарина на этот препарат, по меньшей мере, преждевременно. В своей практике я стараюсь его назначать тем, кто не может/не хочет контролировать МНО и тем у кого не удается достичь адекватного контроля МНО или оно очень лабильно. Цифры 25-30% сильно занижены. У нас в стране варфарин принимает дай бог 20% от тех, кому он реально положен.
ЗЫ: Вадим Валерьевич, а что делать с пациентом, если он закровил на варфарине? Витамина К1 в РФ нет...

[DoctorPetrov]

Нет, я из Хабаровска.

[Gilarov]

Мне кажется, что получив в свое распоряжение новый препарат, который намного удобнее варфарина, врачи стали назначать его всем подряд. Тут, как говорится, заставь дурака Богу молиться-он себе и лоб разобьет. Препарат назначался почтенным старцам со сниженной функцией почек, да еще и вкупе с аспирином. Прочитав эти сообщения, я был поражен смелости врачей.
Уважаемый доктор Петров!
Позвольте поинтересоваться, в Вашей личной практике каков процент пациентов, получающих антитромботическую терапию при ФП в соответствии с рекомендациями? И второй вопрос: сколько пациентов старше 75 лет в Вашей практике получают варфарин?

[DoctorPetrov]

Уважаемый Михаил Юрьевич! У меня работа в новом микрорайоне города, и большая часть населения – молодые семьи с детьми. Варварин принимает один человек, медработник и там все нормально. Моя родственница на кафедре серьезно занимается гемостазом (она ученица Баркогана) и я ей помогаю с литературой. Ну и сам образовываюсь. Не знаю как в Москве, а Хабаровске проблема определить МНО. Вернее определить не проблема, проблема в том, что в разных лабораториях оно разное. Даже если определять из одной пробирки. В краевой больнице заведующий кардиологией такой эксперимент проделывал. Посидев на лекции для врачей лаборантов, я понял, почему. 5 из 12 лаборантов не знало, какой у них в лаборатории тромбопластин и что нужно проводить коррекцию с МИЧ.
Если сравнивать между собой варфарин и ингибиторы тромбина, варфарин и ксабаны, то можно найти плюсы и минусы для каждого. Плюсами варфарина являются цена, и опыт использования.
Но если сравнивать ингибиторы тромбина и ксабаны между собой, то я не вижу никаких плюсов для ингибиторов тромбина, одни минусы.

[Gilarov]

По мне, так чем больше альтернатив варфарину, тЕм лучше. Для Вас тем более, учитывая ситуацию с МНО. А что касается того, что лучше, то поживем-увидим.

[DoctorPetrov]

Похоже, теория о потенциальной тромбогенности подавления тромбина подтверждается практикой.

Feasibility and Safety of Dabigatran Versus Warfarin for Periprocedural Anticoagulation in Patients Undergoing Radiofrequency Ablation for Atrial Fibrillation

The dabigatran group had a significantly higher major bleeding rate (6% vs. 1%; p 0.019), total bleeding rate (14% vs. 6%; p
0.031), and composite of bleeding and thromboembolic complications (16% vs. 6%; p
0.009) compared with the warfarin group. Dabigatran use was confirmed as an independent predictor of bleeding or thromboembolic complications (odds ratio: 2.76, 95% confidence interval: 1.22 to 6.25; p 0.01)

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]