Орунгал - "за" и "против".

[Mazzy]

Drug Metab Dispos. 2004 Oct;32(10):1121-31. Epub 2004 Jul 8.
Role of itraconazole metabolites in CYP3A4 inhibition.
Isoherranen N, Kunze KL, Allen KE, Nelson WL, Thummel KE.
University of Washington, Department of Pharmaceutics, H272 Health Sciences Building.
Выводы: ИТК является мощным ингибитором изофермента системы P-450 -CYP3A4, его метаболиты являются еще большими ингибиторами итого изофермента (исследование in vivo).

Characterization of testosterone 11 beta-hydroxylation catalyzed by human liver microsomal cytochromes P450.
Biological Engineering Division, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.

A combination of accelerator mass spectrometry (AMS) and liquid chromatography-tandem mass spectrometry has been used to clarify some new aspects of testosterone metabolism. The main pathway of testosterone oxidative metabolism by human liver microsomes is the formation of 1beta-, 2alpha-/beta-, 6beta-, 15beta-, and 16beta-hydroxytestosterones, mainly catalyzed by cytochromes P450 2C9, 2C19, and 3A4. We now report the first determination that 11beta-hydroxytestosterone (11beta-OHT) can also be formed by human liver microsomal fractions. The structures of five hydroxylated metabolites of testosterone (2beta-, 6beta-, 11beta-, 15beta-, and 16beta-OHT) and the C-17 oxidative metabolite androstenedione were determined by liquid chromatography with UV detection at 240 nm and liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Corresponding results were obtained by high-performance liquid chromatography-AMS analysis of incubations of [4-14C]testosterone with human liver microsomes. 6beta-Hydroxylation was always the dominant metabolic pathway, but 2beta-, 15beta-, and 16beta-OHT, and androstenedione were also formed. The previously undetected hydroxytestosterone, 11beta-OHT, was found to be a minor metabolite formed by human liver microsomal enzymes. It was formed more readily by CYP3A4 than by either CYP2C9 or CYP2C19. 11beta-Hydroxylation was inhibited by ketoconazole (IC50 = 30 nM) at concentrations similar to the IC50 (36 nM) for 6beta-hydroxylation. Therefore, CYP3A4 could be mainly responsible for testosterone 11beta-hydroxylation in the human liver. These findings identify human hepatic biotransformation of testosterone to 11beta-OHT as a previously unrecognized extra-adrenal metabolic pathway.

Абстракты можно было кидать долго, но я далеко не фармаколог и не эндокринолог.
Мне бы хотелось получить мнение Галины Афанасьевны. Если кетоконазал и итраконазол являются конкурентными ингибиторами метаболизма тестостерона в печени, то может ли это привести к данным жалобам. Я естественно принимаю Вашу точку зрения, что этиология подобных состояний может широко варьировать.

[Melnichenko]

Уважаемая Маззи, кетоконазол- используется в практике эндокринолога для ингибирования СТЕРОИДОГЕНЕЗА при болезни\ синдроме Кушинга в предоперационной подготовке, и даже при адренокортикальном раке как симптоматическая терапия(если есть метастазы). НО из этого не следует, что можно ответить на вопрос об этих трех пациентах-нет внятного описания того, что с ними произошло. Снижение либидо - есть ли данные о пролактине?
Снижение потенции- что это значит?

[Mazzy]

Лично мой интерес Вы вполне удовлетворили.
А в каких дозировках и насколько официально кетоконазол используется для ингибирования СТЕРОИДОГЕНЕЗА при болезни\ синдроме Кушинга.
Из rlsnet - информация по кетоконазолу обновлена 1998 год, там показаний по эндокринологии нет, хотя препарат заявляется в группе «Андрогены, антиандрогены». Косяк видимо, а исправить некому.

[Melnichenko]

Используется по принципу by paper,off label - но больших проблем нет, поскольку микозы украшают кожу Кушингов. Забыла сказать, что есть еще одно показание- гирсутизм, т.е в статьях ( не знаю - не смотрела, как в гайдах) пишут "особенно при гирсутизме".

А описанная доктором ситуация просто требует внимания- и оценки, одинаковы ли были проблемы: т.е если бы у всех было бы снижение либидо и бледность оргазма, нпрм., это можно было бы как-то объединять и продумывать одни варианты, если снижение либидо\ бледность оргазма у одного, нарушение тумесценции у другого и ретроградная эякуляция у третьего- тут речь пойдет о разных проблемах. хотя все это может описываться пациентами одним термином.

[Mazzy]

Т.е. кетоконазол используется в тех же дозировках, что для микозов?

[Melnichenko]

В максимально допустимых- но долго. Влияние на надпочечники и было замечено клинически , поэтому тщательное описание наблюдения имеет смысл- но только при условии хорошего анализа- привходящие болезни\ лечение, реальная клиническая картина.

[Barabash]

" ... а что такое "снижение потенции"?..."

В моем понимании - снижение желания, слабая эрекция, спад остроты ощущуний.
Однако затрудняюсь ответить, к сожалению, что вкладывают в это пациенты, поскольку двое из них были плохо говорящие на русском языке представители южных народов, объяснившие ситуацию так: "Не хочется и не получается!".
К сожалению, мной был упущен тот факт, что необходимо было доподлинно узнать у мужчин-пациентов о характере снижения потенции и попросить детально описать это, дабы удостовериться, что КАЖДЫЙ ИЗ НИХ вкладывает в эту проблему.

[axel_vering]

о безопасности современных противогрибковых препаратов уже сто раз писали. все они относительно безопасны. все они взаимодействуют с цитохромом. перед назначением каждого надо посмотреть инструкцию, а еще лучше - проверить печень, на всякий случай.

и не нужно гнать такие темы, не разобравшись сначала. в следующий раз напишите, как ламизил обостряет псориаз и вызывает крапивницу у 10 китайцев, которые просто почесались.

[TREE]

axel_vering
иногда лучше молчать, чем "гнать".

[Barabash]

Хотелось бы продолжить "орунгальную" тему, рассмотрев эту проблему в несколько ином ракурсе.
Насколько мне известно, в МЭС по детской практике орунгала нет, однако недавно была опубликована информация, касающаяся использования указанного препарата в детской практике в Новосибирске, также в статье были рекомендованы некоторые схемы из расчета на кг массы тела (в том числе и пульс-терапия).
Что думают коллеги по этому поводу? Ведь если итраконазол вмешивается в синтез тестостерона, как быть с детьми (особенно мальчикам) до пубертатного периода?
В частности, хотелось бы услышать об этом мнение Г.А.Мельниченко.

[Melnichenko]

Далеко не всегда особенности препарата есть особенности класса

.Мы не можем экстраполировать данные по кетоконазолу на итраконазол, которые разрешен к применению у детей ( в медлайне много ссылок)


Adrenal response to corticotrophin and testosterone during long-term therapy with itraconazole in patients with chromoblastomycosis.

Queiroz-Telles F, Purim KS, Boguszewski CL, Afonso FC, Graf H.

Department of Internal Medicine, Hospital de Clinicas, Federal University of Parana, Brazil.

In order to establish whether long-term itraconazole therapy can affect adrenal or testicular function, the adrenal response to corticotrophin and testosterone was evaluated by radioimmunoassay in 15 patients undergoing treatment for chromoblastomycosis. Mean cortisol and testosterone concentrations were 12.4 microg/dL and 454 ng/dL respectively at baseline and 15.4 microg/dL and 480 ng/dL respectively after 12.4+/-5.2 months of treatment with itraconazole (200-400 mg daily). Results were analysed using Student's t-test. There was no clinical or laboratory evidence of steroidogenic or androgenic impairment.

Т.е я не очень бы волновалась за препубертат, а вот что стояло реально за жалобами Ваших пациентов, особенно интересно, если вы узнаете о приеме иими других препаратов - азолы интересны своим влиянием на кинетуку других лекарств, как бы по этому параметру итраконазол не был бы особо любопытен.

[TREE]

Встретил интересные статьи по теме беседы.

"По поводу эффективности и преимуществ этих двух препаратов имеется много противоречивых мнений, что дало повод провести крупномасштабное сравнительное исследование непрерывной терапии тербинафином и пульс-терапии интраконазолом у больных онихомикозами. Это многоцентровое ( 38 центров в странах Европы) рандомизированное двойное слепое исследование проведено на 496 больных (LION). При этом изучалась эффективность, безопасность и непереносимость тербинафина и интроконазола на протяжении 72 недель, что по длительности сопоставимо с периодом необходимым для отрастания здорового ногтя. Возраст больных составил 50,1 года, длительность заболевания в среднем 10,6 года, количество пораженных ногтей – в среднем 5,8, площадь поражения ногтя большого пальца – в среднем 70,45, что свидетельствует о тяжелом характере микотического поражения ногтей. Больные были разделены на 4 группы и получали тербинафин в дозе 250 мг\сут в течении 12 или 16 недель или интраконазол в дозе 400 мг\сут в течении 1 недели каждого месяца на протяжении 12 или 16 недель. На 72-й неделе исследования излечение, по данным микологического исследования, составило 76% в группе больных, получавших тербинафин в течении 12 недель и 81% в группе больных, получавших тербинафин в течении 16 недель. Непрерывная терапия тербинафином практически вдвое превосходила по эффективности пульс-терапию интроконазолом, при которой излечение, по данным микологтческого исследования , составило 38% и 49% для групп больных получавших 3 или 4 пульса, соответственно. Высокая эффективность тербинафина объясняется его фунгицидным действием в отношении дерматомицетов, которые являются основной причиной онихомикозов, и длительным, до 48 нед., сохранением тербинафина в ногте в концентрациях, существенно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию ( МИК) для дерматомицетов. МИК тербинафина в отношении T.rubrum – 0,00001мкг\мл. Для сравнения , МИК интроконазола для дерматомицетов составляет0,01-1,0 мкг\мл.

Исследование LION подвердило хорошую переносимость и безопасность тербинафина.

Частота рецидивов, наблюдаемых в течении 2-3 лет после лечения тербинафином, по данным различных исследований, в 2 раза ниже, чем таковая у больных, которым был назначен интроконазол. Скорее всего, причиной повторных заболеваний был рецидив латентной инфекции после лечения другими антимикотиками. "

приятно видеть данные катамнеза в статье.
полный текст: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

о риске и некоторых отрицательных последствиях системной терапии тербинафинами:
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Mazzy]

Я лично не имею предубеждений ни к итраконазолу, ни тербинафинам. Каждый хорош по-своему. Я читала отчет о LION в оригинале, нечего не хочу сказать, но мне не нравится, что спонсорство Новартиса в данном исследовании вынесено на обложку.

[axel_vering]

Исследование LION считается в целом недостоверным, за счет неадекватного подбора пациентов (учтены далеко не все показатели тяжести) и несоответствия истинным критериям двойных слепых исследований (больные принимали разные лекарственные формы - капсулы и таблетки). Это неоднократно обсуждалось в литературе. В среднем, по данным мета-анализов, оба препарата одинаково эффективны.