Вопрос М.Ю.Гилярову

[Haspabov]

Уважаемый Михаил Юрьевич! Совсем недавно я набрел на Ваш форум и с чрезвычайным интересом прочитал дискуссию о фраксипарине и НМГ. Очень много нового узнал. Но теперь очень хочется знать - что такое абциксимаб, интегрилин и клопидогрель? Это раз. Во - вторых чисто консультативный вопрос. Есть у меня пациент 69 лет, 2 ОИМ в анамнезе, при втором - остановка с реанимацией, на сегодня стенокардия напряжения 3 фк ( определяем на глаз, без ВЭМ и ХМ), экстрасистолия желудочковая, НК2А, АГ с цифрами до 170/100. Получает кордарон,нитраты, диротон, эгилок, аспирин, редко - фуросемид с триампуром. Теперь на этой терапии он "завис" и чувствует себя в среднем плохо. Чем можно улучшить качество жизни, переносимость нагрузки? что Вы думаете о метаболических препаратах вообще и частности (неотон, рибоксин и др.)?

[Gilarov]

Уважаемый доктор Хапсабов!
Абциксимаб он же реопро - ингибитор IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Представляет собой мощный дезагрегант. Используется для профилактики тромбоза стента при экстренной ангиопластике. Есть работы по применению его при ИМ, однако стоит он дорого, а выгоды большой не приносит. Так что, по сути, в нашей лечебнице его применяют только при ангиопластике. То же самое относится и к интегрилину. Еще одним показанием для этих препаратов является острый коронарный синдром. Клопидогрель, он же плавикс, также является ингибитором агрегации тромбоцитов. Показаниями к применению является острый коронарный синдром, ангиопластика с имплантацией стента (как экстренная, так и плановая). Что касается пациента, то вполне разумно увеличить дозу мочегонных. Неплохо, конечно, выполнить реваскуляризацию (АКШ, ангиопластику), но понимаю, что для большинства людей это довольно трудно. Что касается рибоксина и неотона, а также коэнзимаQ, то никакого эффекта они не оказывают, а поэтому применяться не должны. Из т.н. "метаболических" препаратов какими-то положительными свойствами обладает предуктал, так что его мы используем. Не скажу, правда, что очень часто.

Здравствуйте.
Юрий Михайлович, Вам известны доказательства пользы триметазидина(предуктала)?
С уважением.

И еще, если позволите.
В конкретной ситуации больной уже получает 7 препаратов, из них 5 ежедневно. А как же вопросы взаимодействия лекарств?
С уважением.

[Gilarov]

Уважаемый Олег-1!
Начну с того, что Юрий Михайлович - это Лужков, а я - как Лермонтов - Михаил Юрьевич.
Что касается предуктала, я к нему отношусь довольно равнодушно, однако если Вам самому лень искать статьи про него, я могу их найти. Что касается прописанных лекарств, то какие именно вопросы взаимодействия Вас интересуют и что бы Вы посоветовали отменить?

[Haspabov]

Уважаемый Михаил Юрьевич! Огромное спасибо за Ваш ответ. Кстати, я Хаспабов. Продолжая ту же тему хочу поделиться на блюдением - пару лет назад при лечении тяжелого больного с ПИКС и ХСН на пробу применил актовегин. Сделал это скорее интуитивно, чем по строгим показаниям, но эффект получил положительный - лучше стали действовать мочегонные ( в прежних дозировках, увеличивать которые ввиду низкого давления не было возможности), уменьшилась одышка. С тех пор периодически это повторяю. Интересно было бы узнать - есть у кого наблюдения и/или возражения по этому поводу?

[Gilarov]

Уважаемый доктор Хаспабов!
Простите за опечатку. Актовегин не применял, а вот по поводу мочегонных замечу, что даже при низком давлении их вполне можно использовать в высоких дозах, ибо не столь уж сильно их влияние на АД. В крайнем случае - с инотропной поддержкой. Хотя гипотония является обычно препятствием для терапии ингибиторами АПФ и бета-блокаторами.

Извините, Михаил Юрьевич, попутал.
С отсутствием доказательств эффективности триметазидина у больных ХСН я знаком.
Вопросы взаимодействия лекарств меня давно интересуют. И ощущение отсутствия дополнительного эффекта от назначения все более сложных комбинаций лекарств вызвало ряд публикаций - Вы с ними, конечно, знакомы (ИАПФ и аспирин при ХСН; комбинация 2-3-х антиангинальных препаратов при тяжелой стенокардии и т.д.)
С уважением.
Зиновьев О.В.

[V. ZAITSEV]

Михаил Юрьевич!
Пишу не в защиту триметазидина (о существовании которого знаю, но лично незнаком ), но с чувством глубокой обиды, можно сказать, боли за клиническую эпидемиологию. По количеству многоцентровых контролируемых исследований с триметазидином не каждое лекарство может сравниться. А какие отзывы [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] !
И при этом такое равнодушие?

[Gilarov]

Уважаемый Владимир Яковлевич!
Исследований немало, но количество больных не столь велико. Кроме того, полученный в них выигрыш хотя и достоверен, но не столь велик. Я его, кстати, назначаю, но это не тот препарат, без которого нельзя обойтись.

[V. ZAITSEV]

Уважаемый Михаил Юрьевич!
Но ведь, просто сердце кровью обливается, когда читаешь злостные пасквили на современные клинические испытания: «Обязательным этапом клинических испытаний любого нового лекарственного препарата является подбор оптимальных доз и схемы назначения. Нередко фармацевтические компании вынуждены менять рекомендованные дозы уже после выхода препаратов на рынок. По данным американского Центра разработки и исследования лекарственных препаратов (подразделения FDA, контролирующего все проводимые в СЩА клинические исследования), изменений рекомендованных производителями доз потребовали 21% всех лекарственных препаратов, созданных в период с 1980 по 1999 годы. В 80% случаев речь шла о снижении максимальных суточных доз. Причиной коррекции рекомендаций чаще всего служили многочисленные сообщения о регистрации не описанных производителем побочных эффектов препарата. Наиболее часто изменениям подвергались дозировки препаратов, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а именно ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и бета-адреноблокаторов. Наконец, специалисты Центра выявили интересную тенденцию - оказывается, частота подобных случаев постепенно растет, причем увеличиваются и темпы ее роста.
Доктор Джеймс Кросс, руководитель Центра: Как правило, производители стараются указывать в рекомендациях завышенные дозы - так они "повышают эффективность" препарата. В результате в первое время пациенты получают дозы, граничащие с токсичными. И только когда дело доходит до опасных побочных эффектов, под давлением фактов фармацевты оказываются вынуждены признать свои ошибки».

Михаил Юрьевич! Клевещут ведь, правда? В то время, как клинические испытания постоянно ужесточаются (читай, удорожаются), какое-то там подразделение FDA смеет писать, что «частота подобных случаев постепенно растет, причем увеличиваются и темпы ее роста».

[Melnichenko]

Уважаемый Владимир Яковлевич !
Нам очень приятно Ваше постоянное внимание к лекарственным препаратам , и особенно к так называемым правилам GCP , и клинической эпидемиологии .
Вероятно , от ВАшего внимания не ускользнул тот факт , что после завершения 3 этапа клинических испытаний и регистрации препарата начинается 4 этап- когда скурпулезно ДОЛЖНЫ регистрироваться все нежелательные явления ( их регистрация зависит от СОЗНАТЕЛЬНОСТИ врача у них и не зависит ни от чего у нас ) и , соотвественно , вноситься измненения в инструкции к препарату ( процесс медленный ).
Кстати , та же клиническая эпидемиология содержит немало разделов о том , насколько сложно экстраполировать данные , полученные даже в хорошо спланированых исследованиях , на всю популяцию в целом .
Возвращаясь к моему любимому на сегодня исследованию WHI , причина его расхождений с ранними когортными не в том , как Вы предположили , что длительность приема была 5 лет ( я уж не стала Вас разубеждать , памятуя данные мне доктором Воск советы ) - причина была в том , что когортные женщины , активно использовавшие ЗГТ ( в том числе гораздо больше 5 лет ) - это женщины , активно заботящиеся о себе - гимнастика , здоровое питание , отказ от курения , контроль массы тела , выше социальный статус и пр.
Женщины исследования WHI - обычная популяция ( кстати , в основном старше обычного возраста для начала ЗГТ ) - много курящих , критерием исключения служил только 6-ти месячной давности инфаркт , но уже 7-ми месячный включали и т.д.
Т.е. исследование WHI решало , в частности , и вопрос - насколько данные когортного исслдеования могут быть экстраполированы на популяцию в целом ?
Очень важен и предыдущий Ваш вопрос - насколько статистически значимый эффект оказывается клинически значимым ?
Помните , я уже писала , что т.н. ангиопротекторы ни одна ассоциация мира НЕ рекомендует ни при СД1 , ни при СД 2 ни при микроангиопатиях , ни при нейропатии , да и при макроангиопатии они практически не нужны .
Вы еще меня спросили - дескать , а как же инструкция от фирмы производителя , она же гласит, что , дескать , давай . применяй ....
Так вот , показано , нарпимер , по отношению к тренталу , что егго использование в субмаксимальных дозах при препролиферативной ретинопатии позволит статистически значимо снизить частоту новых аневризм ...... по -моему ( пишу по памяти ) на 1 аневризму на 1000 человек на 100 лет.....
1\Итак , клиническая эпидемиология нужна для максимально разумного планирования исследований , и максимально адекватной интерпретации их результатов .
2\ Для облегчения работы врача и исключения чтения некачественной псевдонаучной продукции ( у врача НЕТ времени ) существуют правила для редакторов уважаемых журналов с высоким рейтингом .
3\ для того , чтобы случайно не пропустить какую - либо интересную научную идею , которая не идеально оформлена , существует многочисленная СЕРАЯ ( ' термин , а не ругательство ) литература , например , тезисы
4\ для того . чтобы осветить максимальное количество сведений о предмете исследования и дать рекомендации по дальнейшим научным разработкам , существуют специальные
иследовательские центры , систематизирующие данные исследований ( иначе идет бессмысленное препирательство - как , Вы WS не читали ? А Вы - ER , тоже мне , ученый ) при этом , в зависимости от ситуации , анализируется либо хорошо спланированные исследования , либо все опубликованные , включая СЕРУЮ литературу ( с четким указанием на использованные источники о годы охвата литературы ).
5\ результаты исследований, систематические обзоры . данные мета-анализов обобщаются группами наиболее уважаемых врачей-экспертов на национальном , межнациональном уровнях в виде консенсусов и соглашенияй и пересматриваютмся в зависимости от накопления новых данных
4 \ практический врач учитавает имеющиеся данные в своей работе В ТОЙ МЕРЕ , в какой эти данные применимы к КОНКРЕТНОМУ больному ( условно говоря , если женщина с синдромом Мюнхгуазена захочет чакру штопать , я это буду только приветствовать - пока штопает , здоровье не разрушает )

[V. ZAITSEV]

Уважаемая Галина Афанасьевна!
По поводу 4 этапа хочу напомнить: д-р Дэвид Кесслер, начальник Администрации Продовольствия и Лекарств США (U.S. Food and Drug Administration), полагает, что "сообщается только об одном проценте всех серьезных лекарственных реакций".
И потом, Галина Афанасьевна, я ещё и ещё раз повторяю: да не против клинической эпидемиологии все эти мои выступления, а против отношения к ней, как к святой корове.
Как к единственному критерию на все случаи жизни, на который нужно ориентироваться, будь-то антибиотики, наркотические анальгетики, мочегонные или противозачаточные.
Все разумное остается разумным, пока на него не молятся.

[Gilarov]

Надо сказать, что они работают над стимуляцией сообщений о побочных эффектах. А у нас даже сообщить некуда. Во всяком случае, я такого места не знаю.

[Dr.Vad]

К коллеге Зиновьеву О.В.о взаимодействии ИАПФ и аспирина.
хотелось бы обратить ваше внимание на отсутствие четких доказательств о нежелательном сочетанном применении этих препаратов, и привести недавно опубликованный анализ на основании большего числа пациентов
Lancet 2002 Oct 5;360(9339):1037-43
Erratum in:
Lancet 2003 Jan 4;361(9351):90
Effects of long-term treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review.
Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A, Pogue J, Latini R, Collins R; ACE Inhibitors Collaborative Group.
Population Health Research Institute and Division of Cardiology, McMaster University, Ontario, Hamilton, Canada. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
BACKGROUND: Results from a retrospective analysis of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) study suggest that angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors may be less effective in patients receiving aspirin. We aimed to confirm or refute this theory. METHODS: We used the Peto-Yusuf method to undertake a systematic overview of data for 22060 patients from six long-term randomised trials of ACE inhibitors to assess whether aspirin altered the effects of ACE inhibitor therapy on major clinical outcomes (composite of death, myocardial infarction, stroke, hospital admission for congestive heart failure, or revascularisation). FINDINGS: Baseline characteristics, and prognosis in patients allocated placebo, differed strikingly between those who were and were not taking aspirin at baseline. Results from analyses of all trials, except SOLVD, did not suggest any significant differences between the proportional reductions in risk with ACE inhibitor therapy in the presence or absence of aspirin for the major clinical outcomes (p=0.15), or in any of its individual components, except myocardial infarction (interaction p=0.01). Overall, ACE inhibitor therapy significantly reduced the risk of the major clinical outcomes by 22% (p<0.0001), with clear reductions in risk both among those receiving aspirin at baseline (odds ratio 0.80, [99% CI 0.73-0.88]) and those who were not (0.71 [99% CI 0.62-0.81], interaction p=0.07). INTERPRETATION: Considering the totality of evidence on all major vascular outcomes in these trials, there is only weak evidence of any reduction in the benefit of ACE-inhibitor therapy when added to aspirin. However, there is definite evidence of clinically important benefits with respect to these major clinical outcomes with ACE-inhibitor therapy, irrespective of whether concomitant aspirin is used.

При наличии вашего желания более пристального ознакомления могу выслать вам полнотекстовый оригинал этой работы. Хочется лишь отметить, что у пациентов, принимающих аспирин, всегда были первоначально худшие отправные данные (ведь не принимали же они аспирин рандомизированно, а по показаниям!).
Что касается истинно негативного нового лекарственного взаимодействия, то привлеку ваше внимание на свежую публикацию:
Circulation 2003 Jan 7;107(1):32-7
Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction.
Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, Tait AR, Carville DG, Guyer KE, Bates ER.
Department of Anesthesiology, University of Michigan, Ann Arbor, USA. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
BACKGROUND: We observed that the prodrug clopidogrel was less effective in inhibiting platelet aggregation with coadministration of atorvastatin during point-of-care platelet function testing. Because atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 (CYP) 3A4, we hypothesized that clopidogrel might be activated by CYP3A4. METHODS AND RESULTS: Platelet aggregation was measured in 44 patients undergoing coronary artery stent implantation treated with clopidogrel or clopidogrel plus pravastatin or atorvastatin, and in 27 volunteers treated with clopidogrel and either erythromycin or troleandomycin, CYP3A4 inhibitors, or rifampin, a CYP3A4 inducer. Atorvastatin, but not pravastatin, attenuated the antiplatelet activity of clopidogrel in a dose-dependent manner. Percent platelet aggregation was 34+/-23, 58+/-15 (P=0.027), 74+/-10 (P=0.002), and 89+/-7 (P=0.001) in the presence of clopidogrel and 0, 10, 20, and 40 mg of atorvastatin, respectively. Erythromycin attenuated platelet aggregation inhibition (55+/-12 versus 42+/-12% platelet aggregation; P=0.002), as did troleandomycin (78+/-18 versus 45+/-18% platelet aggregation; P<0.0003), whereas rifampin enhanced platelet aggregation inhibition (33+/-18 versus 56+/-20% platelet aggregation, P=0.001). CONCLUSIONS: CYP3A4 activates clopidogrel. Atorvastatin, another CYP3A4 substrate, competitively inhibits this activation. Use of a statin not metabolized by CYP3A4 and point-of-care platelet function testing may be warranted in patients treated with clopidogrel.