непереносимость метотрексата при ОЛЛ

[TLR]

Уважаемые доктора.
Существуют ли в мировой практике схемы лечения острого лимфобластного лейкоза, не содержащие метотрексат и в то же время равноценные по эффективности и безрецидивной выживаемости?
Где можно почитать об этом?
Спасибо.

[qwerty]

Сообщение от TLR

Уважаемые доктора.
Существуют ли в мировой практике схемы лечения острого лимфобластного лейкоза, не содержащие метотрексат и в то же время равноценные по эффективности и безрецидивной выживаемости?
Где можно почитать об этом?
Спасибо.

Существуют различные варианты ОЛЛ, схема лечения зависит от него. При плохой переносимости ХТ назначается сопутствующая терапия, облегчающая состояние больного во время ХТ. Врач всегда назначает оптимальную схему для конкретного варианта лейкоза. Переход на препараты второй линии, как правило, происходит при нерезультативности лечения. Поэтому обсудите с врачом назначение сопутствующей терапии.

[Dr.Vad]

Насколько мне известно, метотрексат всегда применяется в лечении ОЛЛ для профилактики ЦНС-рецидивов (интратекально вместо облучения головы) и для консолидации и поддерживающего лечения. Теоретически можно обойтись без поддерживающего лечения, но тогда шансы для безрецидивного выживания снижается до менее 15-20%; иногда для снижения токсичности уменьшают длительность инфузии метотрексата, но как правило снижается и эффективность лечения.

Недавние подробности по лечению ОЛЛ у взрослых суммированы в обзоре:

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[TLR]

Спасибо.
Как я и думала - случай очень частный, и нигде не отражен. Проблемы возникли на этапе консолидации с применением высокой дозы метотрексата. Тяжелая интоксиация, концентрация в крови в 10 раз больше нормы, слава Богу -- доктора откачали. Спасибо несказанное за оперативность и профессионализм.
Забыла уточнить, у нас больной -- ребенок 2.5 лет.
За статью спасибо.
Может, у вас есть что поподробнее -- (в этой статье ничего про гепатотоксичность не сказано, и про метаболизацию метотрексата)? И в педиатрическом ключе.
Наши доктора сейчас активно думают, что-нибудь придумают, конечно, но хочется быть в курсе возможностей.

[Dr.Vad]

О молекулярных основах гепатотоксичности и повышенной концентрации метотрексата сообщают японские коллеги:

Acute lymphoblastic leukemia is the most common malignancy in children. Recent advances in chemotherapy have resulted in a cure rate of approximately 80% (Pui et al. 2003; Aplenc and Lange 2004). ML is also treated by chemotherapy, with a high cure rate (Murphy et al. 1989; Anderson et al. 1993). Treatment is, however, often limited by severe toxicity, including hepatotoxicity and myeloid suppression (Schmiegelow et al. 1989; Schmiegelow and Pulczynska 1990). It is therefore important to predict the occurrence of adverse events. Here, we investigated genetic polymorphisms to predict the hepatotoxicity of methotrexate.

We showed that the genetic polymorphism G80A in RFC1 was associated with hepatotoxicity in patients carrying GSTM1. These results suggested that RFC1 is a key enzyme determining the residual amount of methotrexate in the liver. It is thought that the residual amount of methotrexate should be higher in patients with an A allele at position 80 in RFC1, which might reduce the activity of RFC1, resulting in a greater risk of methotrexate-induced hepatotoxicity. GSTs are believed to be responsible for reducing the toxicity of xenobiotics. Patients with null types of GSTM1 and/or GSTT1 are reportedly at higher risk of hepatotoxicity of troglitazone (Watanabe et al. 2003), antituberculosis drugs (Roy et al. 2001), and tacrine, an anticholinesterase inhibitor (Simon et al. 2000), suggesting that a lack of or reduction of GSTs increases the risk of drug induced-hepatotoxicity. Our current results also suggest that carrying GSTM1 results in a greater risk of methotrexate-induced hepatotoxicity. No reasonable explanation of this is yet available, but GSTP has been reported to increase the risk of hepatotoxicity from acetaminophen by inhibition of Jun N-terminal kinase (Adler et al. 1999). In our study hepatotoxicity tended to be more frequent in patients with the T allele at 677, although this was not statistically significant. Toffoli et al. (2003) reported association of MTHFR C677T with severe toxicity of MTX, including neutropenia, anemia, and mucositis in ovarian cancer patients, but they did not report data for hepatotoxicity. Chiusolo et al. (2002) have also shown that the MTHFR C677T genotype is associated with hematopoietic and hepatic toxicity. On the basis of their results and ours, the MTHFR genotype might lead to susceptibility to MTX hepatotoxicity, although more studies should be conducted.

We also found a significant association of C677T in MTHFR with the residual concentration of methotrexate at 48 h. Because elimination of methotrexate at the terminal phase is thought to be associated with the toxicity of methotrexate (Stoller et al. 1977), additional leucovorin rescue is usually performed when the concentration of methotrexate was higher than 1 μmol L−1. Our current findings suggest that genotyping of MTHFR could enable us to predict the need for additional leucovorin rescue, although further clinical study is necessary. MTHFR is not thought to be responsible for the metabolism or transport of methotrexate. The mechanism has not been clarified, but Toffoli et al. (2003) showed that plasma concentrations of homocysteine after methotrexate dosing were higher in patients with the TT genotype at MTHFR C677T. Homosysteine concentration might be useful for discussion of the association of this genotype with MTX concentration.

Laverdiėre et al. (2002) reported higher concentrations of MTX in patients with AA at G80A of RFC1, leading poor prognosis. We did not find association of this genotype with MTX concentration. The reason for the discrepancy is unclear, although it is possibly because of sample size.

Фрагмент из J Hum Genet. 2006 Dec 19;
Genetic polymorphisms associated with adverse events and elimination of methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia and malignant lymphoma.
Imanishi H и соавт.

Напоследок немного обнадеживающей информации: у деток с ОЛЛ и метотрексатной гепатотоксичностью, похоже, повыше шансы (примерно на 20%) на длительное безрецидивное выживание:

Br J Cancer. 1990 May;61(5):767-72.
Prognostic significance of hepatotoxicity during maintenance chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia.

[TLR]

Спасибо большое. Это как раз по теме.
Но я думаю, нереально выяснить, отчего в данном конкретном случае возникла непереносимость. Генотип малыша сейчас исследовать никто не будет. Да и, возможно, это не единственный механизм -- ведь могла быть просто перегружена система детоксикации предыдущим лечением? Врачи будут действовать эмпирически. Сейчас планируют провести блок с цитозаром. Потом уже принимать решение насчет дальнейшего лечения.
А вот последняя ссылка очень заинтересовала: значит, были найдены выходы из положения (в достаточно большом количестве случаев -- ведь есть статистика!) при выраженной гепатотоксичности , интересно, какие? С метотрексатом, при соответствущей сопутствующей терапии, или без него? Как удавалось пройти протокол до конца в случае подобной непереносимости? (и какой протокол...)

[Dr.Vad]

В данной ситуации будет, на мой взгляд, правильным следующее решение - продолжить курс лечения высокодозным метотрексатом: если доктора подозревают замедленный метаболизм препарата у малыша, то рациональным было бы снизить дозу до целевой концентрации в крови, интоксикация из-за избытка лекарства нивелируется введением фолината и при замедлении выведения лекарства нужно будет просто дольше и больше вводить фолинат. Гепатотоксичность, проявляющаяся гиперферментемией, закономерное явление и наблюдается повторно с повышающейся частотой при повторных введениях препарата, НО это является обратимым процессом и не несет последующего нарушения функции печени у детей, как показали длительные наблюдения:

NCI Monogr. 1987;(5):207-12.
Transient acute hepatotoxicity of high-dose methotrexate therapy during childhood.
Weber BL, Tanyer G, Poplack DG, Reaman GH, Feusner JH, Miser JS, Bleyer WA.
University of Washington School of Medicine, Seattle.

Serial liver-enzyme determinations were performed on 36 children with acute lymphoblastic leukemia who were randomized to receive either conventional intrathecal methotrexate (MTX) therapy with cranial irradiation, or an investigational high-dose MTX regimen consisting of 10 courses of 33,600 mg/m2 over 24 hours, with high-dose leucovorin rescue. Both groups of patients received intermittent low-dose oral MTX during maintenance therapy. Serum transaminase elevations in the group of conventionally treated patients were infrequent and moderate in severity (less than 300 IU/liter). In the investigational group, however, the majority of patients had severe, acute increases in SGPT (greater than 300 IU/liter), with peaks up to 1000 to 2000 IU/liter. The incidence and severity of acute transaminasemia were directly proportional to the number of high-dose MTX courses received: courses 1, 2, 3, 4, 5, and 6 caused transaminase elevations in 31%, 50%, 50%, 73%, 100%, and 100% of courses, respectively, and 0%, 14%, 20%, 44%, 55%, and 92%, respectively, were over 300 IU/liter. Patients in both treatment groups developed a pattern of increasing serum alkaline phosphatase concentrations after initiation of low-dose oral MTX therapy; isoenzyme analysis indicated that this effect was osseous rather than hepatic. Serum bilirubin was rarely elevated. Transaminases returned to normal within 1 to 2 weeks after each high-dose MTX treatment, and with follow-up for as long as 7 years, no patient has developed clinical evidence of residual liver disease, after 3 years of high-dose MTX therapy and multiple other antileukemia drugs. The acute hypertransaminasemia frequently observed after high-dose MTX therapy is transient and reversible, and, in children, does not appear to result in chronic liver disease.

[Dr.Vad]

Еще некоторые из потенциально модифицируемых факторов, ассоциированных с повышенной концентрацией метотрексата (и токсичности) в крови у детей: недостаточная гидратация, неадекватное ощелачивание мочи, сниженный диурез, рвота.

Из J Clin Oncol. 1994 Aug;12(8):1667-72.
Patient characteristics associated with high-risk methotrexate concentrations and toxicity. Relling MV, et al.

[terro]

Сообщение от Dr. Vad

Еще некоторые из потенциально модифицируемых факторов, ассоциированных с повышенной концентрацией метотрексата (и токсичности) в крови у детей: недостаточная гидратация, неадекватное ощелачивание мочи, сниженный диурез, рвота.

Из J Clin Oncol. 1994 Aug;12(8):1667-72.
Patient characteristics associated with high-risk methotrexate concentrations and toxicity. Relling MV, et al.

Еще очень важно обьективно оценить клиренс креатинина у пациента и соответственно скоректировать дозу. Учитывая возраст пациента с этим могли возникнуть трудности

[TLR]

Большое спасибо за информацию.
Сейчас идет подготовка к блоку цитозар + аспарагиназа. Так положено по этому протоколу. Анализы хорошие, организм быстро восстановился после интоксикации. Самочувствие хорошее.
Как быть с метотрексатом врачи решат, оценив состояние после цитозара.

[TLR]

Вопрос к докторам, знакомым с лечением ОЛЛ.
От винкристина как долго могут ноги болеть?
Ребеночек уже давно не ходит -- сначала ноги болели от лейкоза, потом боли прошли, походил немного, а потом опять стал жаловться на боли в ножках -- невролог сказала, что влияет нейротоксичность винкристина. Сейчас уже месяц прошел с последнего введения винкристина -- а малыш все не ходит и даже не ползает -- говорит, что больно. Причем на машинке -каталке ездит (там надо ездить верхом, отталкиваясь ногами).
Что предпринять, к кому обратиться?

ЗЫ. Блок с цитозаром прошел успешно. Цитозар перенес хорошо, аспарагиназу удовлетворительно. Люмбальное введение метотрексата тоже прошло без побочных. Все в недоумении -- что это было -- про реакцию на прошлый блок.

[Dr.Vad]

Выраженная нейротоксичность винкристина может проявиться из-за одновременного введения др. препаратов (напр. итраконазола) или же на фоне невыявленной предшествуюшей нейропатии. Специфического лечения нет.

[TLR]

Спасибо.
Дело в том, что состояние постепенно улучшается после окончания винкристина: ноги не болят в остоянии покоя уже, спина не болит. Но до сих пор , как только малыш хочет пойти (или поползти на четвереньках) -- говорит, возьми меня, больно. И садится на попу.
Массаж, ЛФК может помочь?
Или может, это не от винкристина, а что-то другое? Как проверить тогда -- какого специалиста пригласить? Лечащий врач пока ничего кроме консульт. невролога не назначал.
Ревматологу показать? Хирургу?