Thrombophilia and pregnancy loss correction

[Dr.Vad]

Уважаемые коллеги!
Хотелось бы ознакомить со следующей информацией от специалистов, занимающихся рецидивирующим невынашиванием, может кому опыт из-за рубежа и пригодится:

Preconceptional and gestational enoxaparin regimes adjusted to fertility program to prevent preclinical, embryonic and fetal loss in women with Recurrent Pregnancy Loss (RPL) and thrombophilia.

Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003; 1 Supplement 1 July: abstract number : P1898

Sarto A., Martinez M., Falco A., Smaltino V., Marazzi A., Paganini A., Capmany C., Pasqualini S.
Halitus Instituto Mеdico, Argentina.

We evaluated the gestational outcome in 229 women with RPL (2 or more: preclinical, embryonic or fetal loss) who presented thrombophilic pattern, in treatment with enoxaparin. Patients had at least one of the following thrombophilic markers: hypofibrinolysis, anti-phospholipid antibodies, abnormal APCR, protein S, C or anti-thrombin III deficiency, hyperhomocysteinemia, FV Leiden, Phrotrombin 20210, MTHFRC677T.

Before diagnosis of thrombophilia they had a total of 693 gestations, 85.4% of them ended in pregnancy loss (preclinical 154, embryonic 358, fetal 80).

After diagnosis of thrombophilia, 264 subsequent pregnancies were treated with enoxaparin. Assisted reproductive techniques were applied in 60 cases to achieved pregnancy.
In 115 pregnancies of those women who had at least one preclinic pregnancy loss, enoxaparin (40 mg day-1) was started previous to conception according to the fertility program [(1) Programmed sexual intercourse (PSI) from ovulation day, (2) intrauterine insemination (IUI) from insemination day, (3) in vitro fertilization (IVF) from day 3 of the cycle of controlled ovulation induction discontinued 48 h before follicular aspiration, re-started 24 h after], continuing with gestational regime: and maintained until positive hCG testing. One hundred and forty-nine pregnancies of those women who had only embryonic or fetal loss started therapy with enoxaparin after a biochemical pregnancy diagnosis. During gestations the Enoxaparin dose was adjusted with Anti-Xa test (range: 0.3 at 0.6 U mL-1).

Two hundred and fourteen (81%) pregnancies ended in live birth of the treated pregnancies vs. 101 of 693 (14.6%) of the previous pregnancies untreated (P < 0.001). Preclinical pregnancy loss rate was 3% vs. 22%, embryonic 13.6% vs. 52% and fetal loss rate was 2.3% vs. 12% in treated and untreated gestations. Enoxaparin adapted to fertility program is effective to prevent preclinical, embryonic and fetal loss in women with RPL and thrombophilia.

[dr Rud]

Может я со своим плохим английским, что то не совсем разобрал, но если я правильно понял они набрали женщин в анамнезе у которых отмечалось самопроизвольное прерывание беременности в разных сроках и вели их на enoxaparin. Я согласен, что при описанных изменениях гемостаза он должен дать эффект, но сравнение показателей частоты прерывания одних и тех же женщин ранее и в беременность с применением антикоагулянта представляется мне неправильным. При такой системе анализа даже при введении физ. раствора мы получим заметное увеличение числа успешных беременностей. Это аналогично тому если взять 100 женщин, у которых произошел выкидыш и сравнить их с ними в следующую беременность, разумеется, что значительна часть из них нормально ее выносит, а значит и показатель возрастет.

[Dr.Vad]

Уважаемый Dr Rud!
Согласен с Вами лишь отчасти: какая-то часть женщин с выкидышем в анамнезе может самопроизвольно доносить/родить; с увеличением числа выкидышей (2 и более) в анамнезе этот % снижается. Насколько значительны различия будут в ситуации, описанной Вами, судить не берусь: "при введении физ. раствора мы получим заметное увеличение числа успешных беременностей. Это аналогично тому если взять 100 женщин, у которых произошел выкидыш и сравнить их с ними в следующую беременность, разумеется, что значительна часть из них нормально ее выносит, а значит и показатель возрастет."
Но для примера/сравнения приведу другие статьи по теме с комментариями:

J Thromb Haemost. 2003 Mar;1(3):433-8.
Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia.

Carp H, Dolitzky M, Inbal A.

Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Thrombosis and Hemostasis, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel.

The effect of thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (LMWH), on the subsequent live birth rate, in thrombophilic women with recurrent miscarriage has not been sufficiently assessed. The present study is a cohort study undertaken to assess the effect of enoxaparin on the subsequent live birth rate in women with hereditary thrombophila. Eighty-five patients with three or more consecutive pregnancy losses and a hereditary thrombophilia subsequently conceived. Thirty-seven were treated with daily subcutaneous injections of enoxaparin 40 mg and 48 were not treated. The outcome of the subsequent pregnancy was assessed in both groups of patients in terms of live births or repeat miscarriage. Forty-seven of the 85 patients were subsequently delivered, 38 have miscarried. Twenty-six of the 37 pregnancies in treated patients (70.2%) resulted in live births, compared with 21 of 48 (43.8%) in untreated patients (P < 0.02, OR 3.03, 95% CI 1.12-8.36). The beneficial effect was seen mainly in primary aborters, i.e. women with no previous live births (P < 0.008, OR 9.75, 95% CI 1.59-52.48). This benefit was also found in patients with a poor prognosis for a live birth (five or more miscarriages), where the live birth rate was increased from 18.2% to 61.6%. However, the benefit was not statistically significant, probably due to the small number of patients. If the beneficial effects of enoxaparin are confirmed by additional studies, thromboprophylaxis can be recommended for patients with hereditary thrombophilia and recurrent pregnancy loss.

Критерии отбора здесь построже (3 и более выкидыша), также есть контрольная группа (сорри за отсутствие плацебо иньекций и слепого рандомизирования - представляется малоэтичным колоть беременную 9 мес. физраствором). Как видно из исследования, наибольшее преимущество отмечалось у тех, кого не было успешных беременностей в анамнезе и наиболее отягощенным (5 и более выкидышей).

Похожие результаты отмечались и в других исследованиях, правда контролем служили данные опять-таки результатов анамнеза:
B. Brenner, R. Hoffman, Z. Blumenfeld et al., Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thrombosis and Haemostasis 83 (2000), pp. 693–697.
"Forty-six of the 61 pregnancies (75%) resulted in live birth compared to a success rate of only 20% in these 50 women in prior gestations without antithrombotic therapy."

Если сравнивать различные терапевтические приемы ведения пациенток, то показательным представляется сравнение НМ гепарина с внутривенным введением иммуноглобулина при, правда, несколько другом виде тромбофилии АФЛС:

Arthritis Rheum. 2003 Mar;48(3):728-31.
Randomized study of subcutaneous low molecular weight heparin plus aspirin versus intravenous immunoglobulin in the treatment of recurrent fetal loss associated with antiphospholipid antibodies.

Triolo G, Ferrante A, Ciccia F, Accardo-Palumbo A, Perino A, Castelli A, Giarratano A, Licata G.

Cattedra di Reumatologia, Istituto di Clinica Medica, Policlinico and University of Palermo, Palermo, Italy. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

OBJECTIVE: To compare the 2 most efficacious therapeutic regimens, intravenous immunoglobulin (IVIG) and anticoagulation with low molecular weight (LMW) heparin plus low-dose aspirin, in women with recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid antibodies (aPL). METHODS: We examined 40 women with recurrent abortion (at least 3 occurrences) and repeatedly positive test results for anticardiolipin or lupus anticoagulant. The subjects were randomly assigned to treatment with IVIG or LMW heparin plus low-dose aspirin. Both therapies were started when the women were pregnant as documented by a positive urine test. IVIG was stopped at the thirty-first week of gestation, aspirin at the thirty-fourth week, and heparin at the thirty-seventh week. The primary outcome of interest was the rate of live births with the 2 treatments. RESULTS: The characteristics of the 2 groups were similar at the time of randomization. The women treated with LMW heparin plus low-dose aspirin had a higher rate of live births (84%) than those treated with IVIG (57%). CONCLUSION: Treatment with LMW heparin plus low-dose aspirin should be considered as the standard therapy for recurrent pregnancy loss due to aPL.

Размещение своего первого постинга об опыте зарубежных коллег не рассматривалось как сообщение о некоем новаторстве: гепарин для профилактики выкидышей используют более 10 лет, да и начальный опыт этих коллег уже публиковался, правда на испанском:
Medicina (B Aires). 2001;61(4):406-12.
[Treatment with enoxaparin adapted to the fertility programs in women with recurrent abortion and thrombophilia]
[Article in Spanish]
Sarto A, Rocha M, Geller M, Capmany C, Martinez M, Quintans C, Donaldson M, Pasqualini RS.
Halitus Instituto Medico, Marcelo T de Alvear 2084, 1122 Buenos Aires, Argentina. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Acquired and inherited thrombophilia are associated with recurrent pregnancy loss (RPL). Antithrombotic therapy could restore hemostatic balance and improve early placentation and gestational outcome. We evaluated the efficacy of enoxaparin adapted to the fertility program for prevention of pregnancy loss in 35 women (W) with early RPL and thrombophilia. Previous to the diagnosis of thrombophilia, they had had a total of 105 gestations of which 89 (85%) ended in early pregnancy loss. After diagnosis of thrombophilia, 35 subsequent pregnancies were treated with enoxaparin. In 5 cases assisted reproductive techniques were necessary to achieve pregnancy due to couple infertility. In 17 W who had had at least one preclinical pregnancy loss, enoxaparin (20 mg/d/s.c.) was started previous to conception and adapted to the fertility program. All the women continued with the gestational regime. Eighteen W with only clinical pregnancy loss started enoxaparin (20 mg twice per day s.c.) after biochemical pregnancy diagnosis. During gestations heparin dose was adjusted with anti Xa test, maintaining a range between 0.3 at 0.6 u/ml. With antithrombotic therapy, 30/35 (85%) of the pregnancies ended in live birth versus 16/105 (15%) of the pregnancies without treatment (p < 0.001). These results suggest that enoxaparin adapted to the fertility program can be effective in the prevention of preclinical and clinical abortion in women with thrombophilia.

[dr Rud]

Уважаемый dr Vad Я не пытаюсь опорочить применение антикоагулянтов для лечения угрозы прерывания беременности при описанных дефектах гемостаза. Я хотел сказать одно, что представленное исследование не может являться показателем их эффективности. Начнем с того, что 15-20% беременностей в европейской популяции заканчивается выкидышем, а по некоторым данным фактически от 30% до 50% если учитывать выкидыши которые не выявляются. У женщин перенесших один самопроизвольный аборт, вероятность выносить следующую беременность - 80%, перенесших 3 самопроизвольных аборта подряд – 50%. Если набор в группу проводится исходя из наличия в анамнезе самопроизвольного выкидыша, то результаты исследования просто обязаны быть «блестящими» и процент наступления последующей беременности в зависимости от набранного контингента будет варьировать в указанных процентах.

Вот реферат:
Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia.

Здесь сравнение проведено достаточно корректно, две группы с отягощенным самопроизвольными выкидышами анамнезом, одна получала enoxaparin другая не получала. Эффект вроде как и есть, но статистически недостоверен. Результаты не столь блестящие как в той статье! И к тому же, хочу заметить, что по видимому в этом исследовании группы были недостаточно чистыми (у одних одно прерывание беременности у других пять, у одних было рождение живых детей в анамнезе у других нет)

Еще раз говорю, что совершенно не имел мысли опорочить применение данного препарата. Просто «грамотно» поставив исследование у нас в медицине можно доказать чего угодно. Сейчас этим очень сильно пользуются различные фармкомпании, которые представляют свои препараты. В итоге всех этих новомодных методик беременные получают такие громадные дозы препаратов, что «волосы дыбом».

[Dr.Vad]

Уважаемый Dr Rud!
Никаких возражений по поводу Вами приведенной статистики, но почему-то при наличии врожденной тромбофилии и не менее 2 выкидышей в анамнезе, частота последующего успешного вынашивания колеблется в пределах 15% (предварительные и окончательные данные из Аргентины) и 20% (израильские данные).
Несколько отличаются данные Carp et al., но вынужден Вас огорчить: контроль там также оказался ретроспективным при внимательном ознакомлении с полной статьей. Кстати, там все неплохо с подборкой группы: Primary aborters это женщины не имевшие живых детей (только с абортами в анамнезе 3 и более): на эноксапарине они доносили в 90% (18 из 20), в то время как без него - 48% (12 из 25). Также при наличии 5 и более беремменностей/выкидышей в анамнезе доносили 8 из 13, в то время как без эноксапарина - лишь 2 из 11; при наличии 3-4 разница также была, но не столь значимая: 18 из 24 против 19 из 37.
При назначении НМГ и наличии 2 и более выкидышей плюс тромбофилия процент вынашивания составляет более 75% (по всем ссылкам).
Такая же высокая частота вынашивания (более 75%) отмечается при антифосфолипидном синдроме и назначении антикоагулянтов, в то время как без лечения остается в пределах 10-15%.
Для большей наглядности приведу недавно опубликованные исследования LIVE-Enox, проведенного в Израиле, по этическим соображениям они назначали рандомизированно 40 или 80 мг эноксапарина, а не плацебо, тк уже получили данные, что назначение обеих доз позволило достоверно значительно повысить % вынашиваемости и рождаемости.
Характеристика женщин здесь: in women with thrombophilia and previous pregnancy loss (>=3 losses in first trimester, >=2 losses in second trimester or >=1 loss in third trimester). The study was conducted in 12 centers in Israel. Women were enrolled at 5–10 weeks of gestation and treatment with enoxaparin was given throughout gestation and the postpartum period. Women with anti-phospholipid syndrome also receive aspirin 75 mg day-1. The primary outcome was delivery of a live healthy infant.

Enoxaparin: 40 mg day-1 (n = 91) vs 80 mg day-1 (n = 92)

Patient history

Live birth (%) 27.6 vs 28.0 NS
Pre-eclampsia (%) 6.7 vs 16.8 p<0.05
Intrauterine growth restriction (%) 21.3 vs 29.2 p<0.05
Placental abruption (%) 13.3 vs 9.5 NS

Results n = 88 vs n = 86

Live birth (%) 78.8 vs 78.3 NS
Mean neonatal weight of babies (g) 3008 vs 2968 NS
Vaginal delivery (%) 79.1 vs 70.8 NS
Pre-eclampsia (%) 3.1 vs 5.3 NS
Placental abruption (%) 3.1 vs 3.4 NS
Newborn bleeding rate (%) 1.9 vs 1.8 NS
Newborn thrombosis 1.9 vs 1.8 NS

Прошу обратить внимание на опять же предыдущую невысокую частоту вынашивания (менее 30%, а не более 50%) и опять-таки повышение ее до тех же (более 75%) высоких цифр.

Напоследок приведу еще один опус, где коллеги из Греции только при наличии повторных (2 и более) выкидышей просто вели женщин на НМГ и аспирине, невзирая на этиологию и посмотрите на результат:
Clin Exp Obstet Gynecol. 2002;29(4):267-70.
Thromboprophylaxis throughout pregnancy in women with previous history of recurrent miscarriages of unknown aetiology.

Tzafettas J, Mamopoulos A, Anapliotis A, Loufopoulos A, Psarra A, Klearchou N, Mamopoulos M.

3rd University Department of Obstetrics and Gynaecology, Hippokrateio Hospital of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece.

The purpose of this prospective preliminary clinical study was to assess the efficacy of thromboprophylaxis throughout pregnancy in women with a history of unexplained first trimester recurrent miscarriages. From the 53 patients originally assigned to the study 15 were excluded. The remaining 38 were treated with low molecular weight heparin (LMWH-nadroparine calcium 0.3 ml twice daily) and low dose aspirin from the day the fetal heart motion was detected until the 37th week or earlier at the onset of premature labor. Among the patients treated (n = 38) thrombophilia screening was positive in 16 patients and in the remaining 22 no causative factor was detected. The overall success rate (viable pregnancy > or = 24 weeks) was 92.2% with no significant difference between patients with positive or negative thrombophilia screening. The most significant complications were: preeclampsia (21%), IUGR (26%), placenta abruptio (5.2%), injection site haematoma (44%) and skin reaction (15.7%). No abnormal bleeding was observed during vaginal or caesarean section. The results of this study suggest that thromboprophylaxis during pregnancy, which has already been successfully tried in patients with recurrent miscarriages with a causative factor, may be similarly effective in patients with such a pregnancy complication but of unknown aetiology.

Здесь также можно поместить заметку японских коллег, но Вы можете это отнести к ряду казуистики или тех 2 женщин из Израиля с более 5 выкидышами, что доносили без всяких НМГ:

Am J Reprod Immunol. 2003 Feb;49(2):90-2.
Successful pregnancy with low molecular weight heparin in two women with recurrent miscarriage of unknown etiology.

Miyashita Y, Waguri M, Nakanishi I, Suehara N, Fujita T.

Department of Maternal Medicine, Osaka Medical Center and Research Institute for Maternal and Child Health, Murodo-cho, Izumi, Japan. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

We report here two cases of recurrent miscarriages that were successfully treated with continuous intravenous administration of low molecular weight heparin (LMWH). One patient experienced 11 spontaneous abortions, and the other eight abortions. Previous treatments including prednisone, aspirin and mononuclear-cell immunization were all unsuccessful. They were negative for anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant, and had no inherited thrombophilic disorder. Intravenous administration of LMWH, 4800 units of dalteparin, was started as soon as the conception was confirmed, and was continued until 34 weeks of gestation. They were delivered of live born infants.

Вся опубликованная инфо не несет в себе руководство к действию, а лишь знакомит с опытом коллег, когда желание родить превыше всего, или Вы считаете это не таким уж и важным аспектом в семье, когда толпы сирот и лишенных родителей детей пополняют ряды из года в год на Родине?

Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что статью из Аргентины не нужно рассматривать как исследование клин. эффективности эноксапарина, а с точки зрения новой статистики в сравнении со старыми результатами после введения новой тактики ведения пациенток.