ВДКН и неванимиб, вторая фаза, статья в JCEM

[Melnichenko]

El-Maouche and colleagues (1) report preliminary results of a potential novel mechanism for treatment of congenital adrenal hyperplasia (CAH). Hydrocortisone was first used to treat CAH in the early 1950s (2). Since then, this medication has been considered the standard of care for glucocorticoid replacement, given in 2 or 3 divided daily oral doses during waking hours, often accompanied by fludrocortisone for mineralocorticoid replacement. Hydrocortisone is relatively inexpensive, widely available, and generally considered safe for this purpose. However, the goal of achieving physiologic replacement is elusive, in part because cortisol, the product of the adrenal fasciculata, is secreted in circadian fashion, rising in the predawn hours and decreasing throughout the rest of the day and night. This rhythm is disrupted in CAH, as cortisol production is low and trophic hormones are chronically elevated. Moreover, effective treatment for CAH not only requires cortisol replacement, but also must suppress elevated hypothalamic corticotropin-releasing hormone (CRH) and pituitary adrenocorticotropic hormone (ACTH) to reduce the drive to produce excess adrenal androgens. Modified release versions of hydrocortisone have been developed, but have not been widely implemented (3). Attempts have even been made to deliver continuously variable amounts of hydrocortisone via a subcutaneous insulin pump in an effort to achieve more physiologic hormone replacement and improve CAH control (4). Meanwhile, clinicians continue to grapple with iatrogenic Cushing syndrome, a complication of aggressive glucocorticoid dosing. In pediatric patients, titrating the dose to maintain normal growth and skeletal maturation while avoiding high levels of adrenal androgens presents a complicated balancing act. Evidence-based CAH clinical practice guidelines call for modestly supraphysiologic hydrocortisone dosing in the range of 10 to 15 mg/m2/day in children, and do not support standard use of growth hormone and other drugs to manipulate bone maturation and pubertal progression (5). In adults, chronic use of potent glucocorticoids may be associated with elevated body mass index, dyslipidemia, insulin resistance, hypertension, low bone density, and poor quality of life (6).

Nevanimibe, an orally administered ACAT1/sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) inhibitor, is the first drug of its class to be considered for adjunctive treatment of CAH (1). This enzyme is the gatekeeper for esterification of cholesterol, a necessary step for the synthesis of steroid hormones in the adrenal cortex. The pharmacologic half-life of nevanimibe is about 10 hours; for the CAH study, doses ranged from 125 to 1000 mg twice daily. Higher doses of this drug cause adrenocortical cell apoptosis, potentially useful in management of adrenal carcinoma or testicular adrenal rest tumors. The mechanism of action in the doses tested in CAH patients is to decrease steroid precursors available for the synthesis of adrenal androgens. This type of drug does not obviate treatment with glucocorticoid or mineralocorticoid, but rather would permit using lower glucocorticoid doses, anticipating fewer adverse side effects of standard therapy. Other drugs that are presently in early clinical trials for this purpose include CRH receptor antagonists (7) and abiraterone acetate, an inhibitor of steroid 17α-hydroxylase (8).

Adult patients enrolled in the nevanimibe trial were treated with an average hydrocortisone equivalent dose of about 25 mg/m2/day, yet they all had elevated serum 17-hydroxyprogesterone (17OHP) levels, with a mean about 53-fold higher than the upper normal limit for sex and age (range 7- to 187-fold above the upper limit of 70-210 ng/dL). The more extreme elevations in 17OHP (Subject #1 had a 17OHP level of 26 000 ng/dL) may not be representative of the average CAH patient, but may be typical of those presenting for tertiary care, having failed standard management. The primary endpoint of this dose-ranging study at first glance appears rather conservative, but one wonders whether a goal of serum 17OHP ≤2× the upper normal limit (ie, ~400 ng/dL) is appropriate for assessing CAH treatment efficacy. Expert opinion and published data suggest that 17OHP is not an ideal stand-alone marker for disease control (5). This endpoint was achieved in only 2 of the 9 subjects who completed the study, both of whom had relatively mild baseline elevations of serum 17OHP. Nevanimibe failed to effectively suppress androstenedione levels, a more durable measure of adrenal control. The authors suggest that reduction of androgen burden will require nevanimibe in higher doses for a longer duration. These early results seem to indicate good tolerability and short-term safety. Importantly, at these doses, gonadal function does not appear to be adversely affected. Certainly, larger long-term studies are needed to better define safety and efficacy. Nonetheless, the results of the present phase 2 proof-of-concept trial represent an encouraging step in the direction of improved therapy for CAH.

[AnnaSa]

Как же я пропустила эту тему?

Спасибо за ссылку, Галина Афанасьевна, лично мне было очень любопытно. Пока не очень оптимистично выглядит, но интересно, что из этого выйдет.

[ghrh44]

Пока суд да дело, смотрите Abiraterone, блокер 17 гидроксилазы и 17,20 лиазы. Он утверждён уже для химической кастрации при раке простаты и открыто доступен.
Используется при ВДКН.
doi: 10.1210/jc.2014-1258.

Неванимиб разработан в компании Миллендо, прямо у нас в Энн Арборе. Так что я должен болеть за него. Но что-то не тянет меня: это просто ещё один блокер синтеза надпочечниковых гормонов, только в самом начале его. Даже при самых высоких дозаx его андростенедион и 17-ОН -прогестерон вошли в норму у меньшинства больных. А вот гастроинтестинальные эффекты были у 30% на лекарстве и у 20% во время 2-недельных перерывов. Одна больная была снята с протокола из-за тяжёлого энтерита. В общем, над испытанием надо ещё работать и работать, и неизвестно, пройдёт ли это лекарство в утверждённые. Боюсь, что нет.

В принципе же самым простым и самым успешным подходом к ВДКН является двусторонняя адреналэктомия с превращением в Аддисон и банальной субституцией физиологическими дозами Кортефа и Кортинефа. Ссылок не даю: их слишком много. Прогуглите “CAH adrenalectomy”

[AnnaSa]

Спасибо. Про абиратерон теоретически знаю. В реальности вряд ли его удастся использовать. Вообще многое жаль, что у нас нет. Так хотелось бы попробовать хронокорт, например - самой, не в статьях прочесть...

А насчет двусторонней адреналэктомии известно давно, мы даже думали одному пациенту провести, на как-то раздумали. Основная причина сомнений - взрослые ВДКНы не сильно комплаентны, они уже не особо боятся кризов, склонны забывать, пропускать. Сохранные надпочечники им это хоть как-то позволяют, удаленные - нет. Но это имхо.

[ghrh44]

А как насчёт полной, соль-теряющей формы? Их-то надпочечники не спасут.
И таки да: взрослые с ВДКН лекарства принимают неаккуратно.
Поэтому долгодействующие препараты глюкокортикоидов необходимы для упрощения их жизни и лучшего приёма лекрств..
Вот великолепная статья двух корифеев ВДКН и её медикаментозного лечения до создания хронокорта и абиратерона, или в условиях их отсутствия.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Или: дексаметазон на помощь!
А если уж и это не помогает, тогда адреналэктомия.

[AnnaSa]

Эта статья - просто классика жанра

Но вообще со взрослыми, в первую очередь, надо говорить. Детей мало кто принимает всерьез - объясняют все родителям. Потом дети вырастают, кризов уже нет, самочувствие ничего, таблеток гора, зачем их пить не понятно, вот и начинается бунт.

Я со своими пациентами по полчаса просто сижу, рассказываю, стрелочки рисую, тогда комплаентность хоть как-то улучшаетс