ЦМВ у детей, а есть ли проблема?

[YuriTop]

В продолжение нашей приватной дискуссии с Vladlen-ом прошу педиатров и вообще заитересованных специалистов выступить со своими мнениями.
Особенно интересны мнения коллег из "дальнего" зарубежья.

[Vladlen]

Прежде чем начать, давайте определимся.
1)Здесь мы планируем обсудить не ЦМВ инфекцию у детей вообще, а только врожденную (полученную внутриутробно) и "перинатальную" (полученную в родовых путях, с молоком матери и пр.) инфекции.
2)Я предлагаю провести это обсуждение в виде разборов клинческих случаев, когда у того или иного ребенка, кроме всего прочего, есть подозрение и на эту инфекцию.Это наиболее приближено к реальной практике. Попутно (при желании) можно обсудить и другие болезни, входящие в круг дифдиагностики (ДД).

Если нет возражений, то могу предложить для обсуждения и разбора "клинический случай".

__________________________________
Мальчик, родившися на 39 неделе от 30 летней здоровой, некурящей, непьющей и неупотребляющей наркотики матери, без указаний на повышение температуры, генитальные язвы или сыпь во время беременности. Фамильная история со стороны матери и отца бе особенностей. Пренатальные серологические обследования: гепатит В поверхностный антиген, сифилис - отрицательно, антитела к краснухе, IgG к ЦМВ - положительно, IgМ к ЦМВ - результат сомнительный.Амниоцентез - хромосомы и альфа фетопротеин нормальны.Последний ультрасаунд плода сделан на 20 неделе - норма.

Воды отошли 17 часов до вагинальных родов. У матери после эпидуральной анестезии отмечалось повышение температуры до 37.6. Ребенок родился в больнице. Апгар 8\9.
На лице и туловище при прервичном осмотре в родзале обнаружена диффузная петехиальная сыпь.

На физикальном осмотре ребенка: вес 2100, длина тела 45, окружность головы 34. Сыпь (описана выше). Печень +3, селезенка +3. В остальном - норма.
Общий анализ крови через 2 часа после родов: Лейкоциты 21000 (нейтр -34, лимф -50, Моно-7, Пал-7), гематокрит 55, тромбоциты 50000.

Давайте обсудим ДД и что делать.

[YuriTop]

Итак на первый план выступает указание в анамнезе матери на ЦМВ инфекцию, сомнительный результат IgM CMV можно трактовать по разному, поэтому остановимся на том, что мать носитель ЦМВ.
Амниоцентез и хромосомное картирование не входят в число рутинных мероприятий у беременных.
Беременность протекала без особенностей (гестоз, ФПН).
Роды осложнены длительным безводным периодом (в норме до 12 часов), что увеличивает риск инфицирования в родах.

Новорожденный доношен, на первый план выступил геморрагический синдром в виде петехиальных кровоизлияний.
(при врожденной CMV могут наблюдаться синдромы: геморрагический, гепатолиенальный, легочный, почечный, церебральный, надпочечниковый, кожный. При геморрагическом синдроме в первые часы или сутки после рождения появляется обильная петехиальная сыпь на туловище, конечностях, которая исчезает через 5-7 дней)
Геморрагический синдром характерен и для сепсиса новорожденных. Однаков обеих случаях риск увеличивается с ростом длительности безводного периода.
Ребенку необходимо в плане ДД
1.НСГ
2. УЗИ внутренних органов
3. Биохимический анализ крови (билирубин, прямой -непрямой, активность трансаминаз)
4. Общий анализ крови, мочи
(Геморрагический синдром часто сочетаются с тромбоцитопенией и анемией. Желтуха может появиться позднее)
5. Исследование на TORCH
Исследование в ИФА IgM CMV, IEA-CMV, низкоавидные антитела к CMV
PCR исследование осадка мочи, слюны, ликвора для обнаружения в нем CMV (возможно цитологическое исследование соскобов для обнаружения клеток цитомегалов)

Дифференциальная диагностика ЦМВ довольно сложна, его нужно дифференцировать с гемолитической болезнью новорожденных, вирусным гепатитом В и С, герпетическим гепатитом, TOXO, атрезией желчных путей, вирусом Эпшетейн-Барр.
Генерализованные формы цитомегалии, в клинической картине которых преобладают симптомы поражения головного мозга, дифференцируют с родовой травмой, листериозом, врожденным сифилисом и краснухой.
Как мы видим многие инфекции уже отброшены.

Остаются вопросы о дальнейшем состоянии ребенка.

[Vladlen]

Чтобы не запутаться, давайте просуммируем проблемы, которые нам кажутся важными на данном этапе.
1) диффузная петехиальная сыпь;
2)Положительный IgG и сомнительный IgМ к ЦМВ у матери;
3)17 часов безводного периода;
Добавлю:
4)Гепатоспленомегалия
5)Низкие вес и длина тела при рождении.Отметим, что окружность головы нормальная;
6)Тромбоцитопения.

Прежде чем двигаться дальше ответим себе на вопросы: какова частота положительного IgG к ЦМВ у здоровых беременных\небеременных женщин в возрасте 30-40 лет и каково его практическое значение?

[YuriTop]

Догадываюсь куда вы клоните Vladlen.

Частота носительства IgG CM по данным разных авторов колеблется от 40 до 90%. В данном случае он выступает как маркер инфицированности женщины ЦМВ.

[mariamm]

Считаю, что ответить мне нечего, но поскольку получила персональное приглашение - отчитываюсь.
часто ли?
Частота положительного IgG среди беременных (и небеременных, просто женщин этого возраста) репродуктивного возраста очень велика. Я не знаю цифр из ЕВМ, не ЕВМ тоже приводит большие цифры, почти как герпес. Я делаю скрининг всем своим планирующим, а затем беременным минимум дважды за беременность. Увидеть отрицательный IgG -это редкость, бросающаяся в глаза. Отсутствие антител к краснухе бывает раза в 3-4 чаще. И даже к герпесу раза в два чаще.
Обострения ЦМВИ по крови (IgM) при носительстве IgG ловятся регулярно.

Вначале было очень страшно - "на нашей кафедре" отношение к ним однозначное - дырки в мозгах и прочие аномалии. По-моему первую беременную с ними о чем-то подобном предупредили, а я не имела ни смелости ни опыта возразить, за что потом она совершенно справедливо меня год подкалывала и присылала фотограифии "ребенка с дырками". Виферон ректально с иммуноглобулином внутривенно честно провожу, уже писала. во всяких сроках бывали ИгМ - и во время зачатия, и в первые недели, и перед родами.

Клинического значения антител к ЦМВ не видела, но значит ли что-либо мой личный опыт? А может быть действительно есть какое-то действие иммуноглобулина, введенного вовремя.... В общем я была бы спокойна в отношении ЦМВ, если бы не один случай, который я привожу вашему вниманию ниже (хотя и тут я не верю в ЦМВ, но трудно спорить с ведущими детскими гематологами, не имея что противопоставить).

единственный клинический случай у меня все время в голове, который я хотела бы с вами обсудить. но не обладаю всей необходимой конкретной информацией, только саму теорию вопроса.
У одной моей пациентки (вся беременность без клинических проблем, подготовленная) у ребенка с рождения анемия, которую гематологи всех наших спецучреждений (РДКБ, Морозовка, Филатовка и если есть что-то еще, то и там тоже консультировались, не сомневаюсь. Основное место наблюдения -РДКБ) расценивают как гемолитическую, при этом год лечили преднизолоном,а теперь предлагают цитостатики, а селезенку удалять только потом, если цитостатики не помогут....
Ребенку почти год. Без преднизолона гемоглобин падает до 50. Сейчас и на преднизолоне не так хорошо держится, как раньше.
Искали причины - ясное дело, целый год, постоянно ищут возможные причины, советуясь со всеми возможными специалистами.
Резюме специалистов - причина неясна, но самая вероятная - внутриутробная ЦМВ-инфекция (после рождения и начала катавасии с анемией - в крови младенца найдены ИгДжи (только) к ЦМВ.
Почему они не уверены - потому что это просто единственное "отклонение" в анализах, больше не за что схватиться. Мол если не это, тогда что?

Вот у меня соответственно есть не ответы к этой дискуссии, а наоброт вопрос, и я была бы очень благодарна специалистам, педиатрам, которые имеют опыт общения с носительством антител к ИгДжи не у беременных, у которых это никак кроме насморка не проявляется а именно у новорожденных, у которых эта инфекция может проявляться и давать клинику. Вы, имеющие опыт, - встречались ли с чем-либо подобным (тромбоцитопения описана в возможных проявлениях, но тут ее нет. изолированная анемия. Причем с самого рождения - чисто аутоиммунная. Мол перенесенная цитомегалия вызвала аутоиммунный процесс, который нельзя остановить преднизолоном. Что же поддерживает его сейчас, что заставляет активироваться после отмены преднизолона? носительство ИгДжи? Носительство неактивного вируса, не дающего обострения ИгМ? Кстати, самого вируса не нашли.)

Встречались ли? и считаете ли вы это теоретически возможным? Если да, то одного такого случая для меня лично достаточно, чтобы считать носительство ЦМВ потенциально опасным. Хотя лично я сильно сомневаюсь и гораздо больше в душе грешу на дексаметазон, который назначала недель до 20 по данным 17-кс и минимальной клинике ощущений в животе на ранних сроках. И ей высказала то же самое, так что прошу докторов уже по голове не бить, своей совести хватает.

Вот такое сумбурное выступление. Не считаю себя компетентной в этом вопросе.

[Vladlen]

Итак, нам известно, что по разным данным до 90% здоровых беременных\небеременных женщин имеют антитела класса G к ЦМВ (латентная инфекция). В тоже время известно, что первичная ЦМВ инфекция (первый эпизод) встречается по разным данным у 1-3% беременных.Известно также, что внутриутробное инфицирование ЦМВ происходит в среднем примерно у 1 из 100 родившихся детей. Однако в случае первичного инфицирования беременной передача вируса плоду происходит примерно в трети случаев.Отметим, что передача вируса плоду в большинстве случаев приводит, как и у взрослых, лишь к латентной инфекции.В большинстве случаев, но не всегда. Но об этом потом - по порядку.
А пока выделим в качестве основы для проведения дифдиагностики тромбоцитопению.
Каковы основные причины тромбоцитопении у новорожденного? Это несколько групп заболеваний:
-инфекции;
-метаболические заболевания;
-врожденные и генетические заболевания;
-иммунологические заболевания;
-злокачественные заболевания;
-прочие.
Итак, 1)инфекции:
-бактериальные: сепсис, ДВС
-вирусные: ЦМВ, врожденная краснуха,HSV,VZV,HIV
-спирохеты: syphilis
-простейшие: toxoplasmosis
На данном начальном этапе важно не пропустить сепсис, поэтому, прежде чем продолжать, необходимо принять решение по этому поводу.

Ваши предложения, дополнения и комментарии?
_____________________
Mariamm, спасибо за Ваше участие.По поводу описанного Вами случая я на 99% (просто потому что 100% в нашей специальности не бывает) уверен, что это не ЦМВ.

[alex_md]

Уважаемые коллеги!
В описанном примере для исключения CMV из дифференциального диагноза нужно сделать культуральное исследование на CMV мочи новорожденного (в первые 2-3 недели). Именно это является методом диагностики CMV инфекции у новорожденных. Известно также, что большое количество здоровых новорожденных (точно не помню%) будут иметь так называемый шадинг (выделение) ЦМВ в течение нескольких лет. Какое это имеет значение - не знает никто. Теперь по поводу беременных. Не существует достоверных данных в пользу скрининга здоровых их на IGG в течение беременности (тем более 2 раза). Единственное клиническое значение имеет отрицательное значение (чему в российских условиях я бы не сильно деверял ввиду того, что растпространенность как правило достигает 90-95%). Те редкие беременные, которые имеют негативный титр должны избегать возможности заражения (как это сделать не совсем поснятно). Положительный результат IGM может свидетельствовать не только о новом заражении. Часто это возникает при реактивации инфекции. Известно, что риск заражения новорожденного зависит от вирусной нагрузки и наиболее высок в случае первисной инфекции. Не понятно, увеличивает ли реактивация риск заражения и даже если так, то будет ли ребенок без дефектов иммунитета симптоматичным ввиду того, что антитела явно оказывают протективное действие (видно из случаев заражения новорожденных от CMV(-) матерей при переливании CMV(+) крови). Учитывая, что эффективное лечение отсутствует - применение скрининговых методик не является этичным и не должно проводиться за исключением редких случаев (которые должны рассматриваться индивидуально). Применение экспериментальных методик на беремееных (виферон, иммуноглобулины и прочие фитафоны) не считаю допустимым кроме как в рамках клинических испытаний с объяснением возможного вреда для ребенка и призрачных бенефитов.

[alex_md]

По поводу клинической проблемы:

(в своей практике мне не приходится работать с детьми, тем более новорожденными но несколько лет назад приходилось, правда в составе многопрофильной бригады).

Наверное нужно сделать следующее:
1. Blood culture: bacterial, viral, fungal, DNA PCR HIV (совершенно очевидно поиск этиологического агента)
2. Urine culture: bactreial, viral, fungal,
3. CAT scan (всего тела) в поисках лимфоаденопатии, специфических изменений в ЦНС (перивентирикулярных кальцификатов или как там), гидроцефалии
4. Нужно начинать лечить не дожидаясь результатов при помощи антибиотиков (цефалоспорины+ ампициллин+ ванкомицин + ацикловир)
5. Повысить калорийность питания

Ну, это так, на вскидку всеравно скоро придется вспоминать педиатрию (надеюсь, что Нельсона перечитывать не придется).

[mariamm]

- у нас иммуноглобулин и виферон - не экспериментальная методика, а официальная рекомендация НЦ АГиП РАМН, отделения невынашивания, расписанная во всех руководствах и методических рекомендациях. И вообще положено по этим рекомендациям делать профилактически! иммуноглобулин раз в триместр )) даже не обсуждается "наша кафедра считает", я же писала. А "наша кафедра" - ведущее учреждение профильное страны. вот так дырки в мозгах. поэтому не могу своих беременных класть к нам рожать. многое выскажут о том, почему ей не был сделан трехразовый крус имуноглобулина за беременность на основании когда-то выявленной например уреаплазмы в ПЦР... . видимо ее доктор (я) хотел чтоб ребенок стал дауном.
смешно? это единственное мое ограничение - не могу госпитализировать к нам беременных и на роды, чтоб не залечили. Но могу не залечивать сама! А представьте себе штатного сотрудника клиники, больницы, роддома, где такая тактика (на основании наших же рекомендаций) принята - они просто обязаны это делать (как штатные сотрцдники отделени Центра) и делают. просто солдаты... так что не издевайтесь , все очень грустно

ради поиска этой реактивации (ИгМ на фоне ИгДжи) и делаем повторные обследования, может и зря, не спорю.
отрицательные ИгДжи и первичные заражения тоже бывают (имею в виду практику). так что скрининг тоже полезен.

[Vladlen]

Ув. alex_md!
По поводу ЦМВ и ведения беременных совершенно с Вами согласен. Это, кстати, не наше с Вами мнение, а принятая практика. Хотя, конечно, здесь есть много не ясного, в том числе и в этическом плане, особенно, когда семья на основе данных о наличии первичного инфицирования подумывает об аборте. Я сознательно не хочу сейчас обсуждать подробнее этот аспект нашей темы, надеясь, что выскажутся акушеры-гинекологи.В целом скрининг, как вы уже отметили не принят, как и лечение. К тому же есть известные рекомендации CDC. Ну и так далее...
По поводу обсуждения клинического случая - давайте немного подождем. Возможно, кто-нибудь еще захочет присоединиться.

[V. ZAITSEV]

Сообщение от alex_md

Применение экспериментальных методик на беремееных (виферон, иммуноглобулины и прочие фитафоны) не считаю допустимым кроме как в рамках клинических испытаний с объяснением возможного вреда для ребенка и призрачных бенефитов.

Виферон используется в акушерстве уже ни один год. Где можно ознакомиться хоть c какой-нибудь информацией о «возможном вреде для ребенка»? Чтобы знать о чем предупреждать.
Кроме страны происхождения, какие имеются предпосылки для изначального скепсиса к препарату?
Какие возможные «не экспериментальные» альтернативы?

[alex_md]

Прежде всего давайте определимся о том, что мы лечим у таких беременных. Давайте предположим, что реактивацию. Но зачем ее родимую лечить, если ее собственная иммунная система и так без нашего участия эффективно подавляет эту реактивация вырабатывая тот самый IGM (в данном случае протективный), и еще 5000 различных компонентов о которых мы пока понятия не имеем. Нет ничего более бесполезного, чем лечить здорового человека.
В отношении "принятых" назначений - каждый пациент имеет право отказаться от метода лечения. Мне мои бывшие пациенты звонят в Америку из больниц и я им прямо по списку говорю на что соглашаться, а на что нет. Информировать нужно своих пациентов особенно если это касается методов с недоказаной, или плоходоказаной эффективностью. Если уж принимать патогенетический подход, то нужно лечить пассивным ЦМВ иммуноглобулином.

[alex_md]

К вопросу о безопасности

Где статистика возникновения у детей после применения иммуноглобулинов и виферонов аутоиммунных состояний? Вмешиваться в процесс формирования и баллансировки имунных клонов во внутриутробном периоде все равно, что настраивать роять при помощи экскаватора - ни больше ни меньше. Описанный вами ребенок в предыдущем примере (идеопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия) - получала ли мать интерверон или виферон? Это полушутка полу всерьез. На все антенательные интервенции есть один хороший аргумент, состоящий из одного слова "ТАЛИДОМИД". Или мы так сильно поумнели за 25 лет?
____________________________
Ребенку из клинической задачи не мешало бы провести фундоскопию. Думаю, что сепсис с DIC наиболее вероятное объяснение развившейся клинической картины. Сколько PTT, фибриноген?
Постораюсь обосновать свои назначения
1. Цефипим (гр-, слабо гр+, pseudomonas)
2. Ванкомицин (гр +, MRSA)- все-таки возможность госпитального заражения.
3. Ампициллин (листерия)
4. Ацикловир (HSV, VZV) кроме того, препарат очень безопасный
Нужно ли добавить анаэробный спектр? Наверное тогда можно заменить ЦЕфепим на пипера/тазо, но тогда нужно добавить еще и аминогликозид для лучшей активности в отношении псевдомонаса (double coverage).
Показано ли эспирическое лечение атипичных патогенов (микоплазма, уреаплазма). Думаю, что можно подождать результатов культуральных исследований. Если подозрение на MRSA и листерию низкое, то вместо Ванко и Ампи можно добавить зитромакс в/в. В общем, давать нужно все и сразу а потом сокращать спектр по мере получения результатов анализов. Ацикловир дал бы no matter what.

[YuriTop]

Рад, что уважаемые доктора заметили нашу дискуссию.
Для начала немного теории.
Насчет протективного действия антител к вирусам не все так просто. Вирусы HCV, HSV, CMV- слабые иммуногены. Особенность ЦМВ, вируса гепатита С -это их возможность персистировать в клетках иммунной системы (для ЦМВ-это лимфоциты и макрофаги откуда их собственно и выделяют). ЦМВ -это мощный иммунодепрессант.
Теперь про IgG CMV. Особенности технологии ИФА (ELISA) состоит в том, что вы определяете антитела только к ограничеснному участку вируса. Эти антитела несут только информационную роль да/нет, так что вы не знаете несут они протективную роль или нет. Для сомневающихся скажу, что поверю в протективную роль антител к ЦМВ, только когда появиться комерческая вакцина, а пока увы.
Теперь о беременных. Да высокая степень носительства АТ, как будто свидетельствует о ненужности скрининга, в принципе так оно и есть. Если женщина соматически здорова, здорова со стороны гинекологии, не имеет в анамнезе гепатита, переливания крови и употребления наркотиков. Необходимость исследования возникает во время беременности, когда наступают проблемы, а именно тяжелый токсикоз, прогресирующая анемия, непонятное ОРЗ с высыпаниями, ФПН, гестоз. Если у беременной диагностирован хламидиоз, уреаплазмоз, герпес. От себя добавлю, когда на УЗИ кальцификаты в плаценте, диффузные или очаговые изменения печени плода.
Существуют данные, что во время беременности, чаще в III триместре возможна активация вируса (это касается не только ЦМВ). чаще всего это происходит на фоне естественной для беременной иммуносупрессии.
Клиника ЦМВ зависит от периода когда произошла трансмиссиия вируса.
I триместр - невынашиваниие, уродства (омфалоцеле-например)
II триместр - пороки развития
III триместр - а вот тут сложнее (от гепатита, энцефалита до безсимптомного носительства).
Теперь о лечении беременных. Говорю за учреждения где я работаю и работают мои коллеги. Если только IgG CMV- никто никого не лечит.
Иммуноглобулины (используем Цитотект или Интраглобин) только в условиях доказанной репликативной формы, DNA+, IgM+ ЦМВ и объективного состояния женщины. Кстати работают они прекрасно. Но я, как инфекционист (по первой специализации) вообще очень осторожно отношусь к внутривенным иммуноглобулинам-очень узок спектр да и капать хлопотное дело.
Виферон-прекрасный препарат, опять же для кого. В первую очередь для детей. У беременных его необходимость дискутируется, но применяется в III триместре скорее от бедности (что греха таить).
Вот против чего я категорически против, так это внутримышечные иммуноглобулины. Вот это зло, опять же применяют от бедности и по незнанию.