Эстрогены для профилактики заболеваний в менопаузе

[Dr.Vad]

Уважаемые коллеги!

Опубликована моноэстрогеновая часть исследования WHI (JAMA Vol. 291 No. 14, April 14, 2004)- заключения неутешительны:

For Treatment of Menopausal Symptoms.
Hormone therapy is effective for treating menopausal symptoms, and for this indication things do look better for estrogen alone than for estrogen plus progestin. However, estrogen alone does have adverse effects, and it remains prudent to keep the dose low and the duration of treatment short.

For Prevention of Chronic Disease.
In the absence of evidence for an overall net benefit of postmenopausal treatment with estrogen alone, and with the evidence that estrogen plus progestin is harmful, neither therapy should be used for preventing disease. Although it is possible that other forms or doses of hormones could be more beneficial, this must be demonstrated in disease–end point trials before any hormone regimen can be recommended for disease prevention.

Полные тексты свободно:

ред. комментарий
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
сама статья
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Не складывается у меня дружба с редакционным комментарием. Поэтому все шишки - статье. Исследование , та его часть , которая посвящена применению estrogen alone , была закрыта 4 февраля 2004, посвященная комбинированной терапии (КЭ+МПА) - в ноябре 2002.

Скажем так, для меня несколько странно выглядит глобальная американская мечта назначать эстрогены женщинам в глубокой постменопаузе. Так похоже на опять же американскую мечту покончить с неправильным устройством мира в Ираке. Средний возраст включенных в исследование женщин был 63,3 года, т.е. почти 12-13 после наступления менопаузы, причем эти женщины не должны были ранее принимать эстрогены в качестве заместительной терапии. Находились в наиболее приемлемом периоде для принятия решения о необходимости ЗГТ меньше 10% женщин , (были в постменопаузе менее 5 лет).
В старших возрастных группах наличие атеросклероза более чем вероятно, в том числе и его преклинических форм. После подведения итогов WELL-HART (2003) стало очевидно, что ЗГТ у женщин в постменопаузе не препятствует прогрессии выраженного атеросклероза, но если отбирать женщин лет 45-50, те на 20 лет моложе, то результат будет очень даже хорош! - заметно меньше риск развиия /прогрессия атеросклероза.Так что если знать что применять - это .. хорошо, а если еще знать, и для кого (я о возрасте), то это просто ... великолепно (не боюсь слова гениально). В общем, результаты WHI для женщин 45-55 лет неприменимы.
Если принять за данность, что эстрогены не аналог моющего средства для сосудов у женщин в глубокой менопаузе, то валидными для перименопаузы и ранней постменопаузы скорее будут обсервационные исследования и те исследования, где рассматривались такие симпатичные изменения в составе липидов. Но только за неимением лучшего : до сего дня вменяемого аналога исследования WHI/HERS и др. , где участвовали бы женщины в пери- и ранней постменопаузе еще нет.

[Dr.Vad]

Уважаемая Татьяна!

Если повнимательнее взглянуть на публикацию (без учета политических амбиций США), то и здесь можно обнаружить, что заместительная эстрогенная терапия в той подгруппе, на которую Вы делаете основной упор (ранняя менопауза), /хотя исследование посвящено не только им/ является скорее благоприятной, нежели нейтральной:
из Фиг. 5 следует, что в подгруппе 50-59 лет (треть от всего исследования) конечные точки по ССС встречались на 46% реже (и почти стат. достоверно), снизились общая смертность и опухоли на 25-40%, инсультов не прибавилось, и только тромбозы "вылезли" на 22%, но GI в целом снизился на 20% (и тоже почти достоверно). Даже исследователи должны были признать:
The current study suggests that younger women who use CEE may be at reduced risk of CHD but this possible association may be due to chance.

В предыдущем WHI

Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Detrano R, Strickland OL, Wong ND, Crouse JR, Stein E, Cushman M; Women's Health Initiative Investigators.
Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease.
N Engl J Med. 2003 Aug 7;349(6):523-34

таких различий по возрастам не наблюдалось, но была тенденция к снижению ССЗ при более раннем назначении ЗГТ от начала менопаузы.

Естественно, на данный момент валидных исследований по ранней менопаузе нет, и те немногие так же не поддерживают гипотез о приостановлении прогрессирования атеросклероза, напр.

Maturitas. 1999 Aug 16;32(3):195-204.

Hormone replacement therapy in perimenopausal women and 2-year change of carotid intima-media thickness.

de Kleijn MJ, Bots ML, Bak AA, Westendorp IC, Planellas J, Coelingh Bennink HJ, Witteman JC, Grobbee DE.

CONCLUSIONS: In this study among perimenopausal women a significant effect of 17betaE-D and CEE-N on common carotid intima-media thickness and lumen diameter could not be demonstrated.

поэтому, если кому-то из специалистов и захочется назначить ЗГТ с этой целью (профилактики атеросклероза) в период ранней менопаузы, то предпочтение все же лучше отдать или монотерапии эстрогенами или комбинированной ЗГТ с назначением статинов.

Minerva Ginecol. 2003 Jun;55(3):209-15.

Statin therapy in the heart and estrogen/progestin replacement study.

Daniel KR, Herrington DM.

Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.

...Data from HERS supports the use of statins for secondary prevention in postmenopausal women with a history of cardiovascular disease. Statins may attenuate the increased cardiovascular risk of hormone replacement therapy.

наконец-то такая обсуждаемая проблема (ЗГТ) привлекла внимание.

Уважаемый Вадим,

Ann Intern Med. 2001 Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, Atherosclerosis Research Unit, University of Southern California

Overall, the average rate of progression of subclinical atherosclerosis was slower in healthy postmenopausal women taking unopposed ERT with 17beta-estradiol than in women taking placebo. Reduction in the progression of subclinical atherosclerosis was seen in women who did not take lipid-lowering medication but not in those who took these medications.

Поэтому я не стала бы настаивать на комбинации Е2 и статинов.

Исследование HERS, о котором Вы говорите, и обе части WHI были спланированы с привлечением женщин, чей возраст был страшно далек от перименопаузы (67 и 63,3 г), так что в качестве вторичной прифилактики ССЗ (речь идет о HERS) у женщин за 65 опять же предпочтительнее не комбинация Е2 и статинов, а только статины. - ожидаемого благоприятного эффекта от КЭ+МПА при уже имеющихся заболеваниях сердца не получено.

В итоге, скажем так - в перименопаузе - ЗГТ для ССС как минимум, не вредно, а для тех, кто климактерий уже прошел, терапия выбора - статины, и не всегда чем рекомендаций больше, тем лучше.

[Dr.Vad]

Уважаемая Татьяна!

Следуя тезисам, вроде бы все правильно Вы интерпретируете, да только липидснижающие не назначались рандимизированно, а при критической дислипидемии, когда их не назначить было бы неэтично.

Учитывая данные, описиваемые в статье как

Among placebo recipients, those who received lipid-lowering medication had less progression of atherosclerosis than did those who did not receive such medication. In contrast, in a subgroup analysis among estradiol recipients stratified by lipid-lowering medication, progression of subclinical atherosclerosis did not statistically differ between those women who did and did not receive lipid-lowering medication. A further subgroup analysis demonstrated that progression of subclinical atherosclerosis did not differ between placebo recipients who took lipid-lowering medication and estradiol recipients who did not receive lipid-lowering medication.

скорее можно заключить, что без липидснижающей терапии и эстрогенов продолжалась прогрессирование атеросклероза; у пациенток без выраженной дислипидемии на эстрогенах атеросклероз не прогрессировал; у пациенток с выраженной дислипидемией статины давали аналогичное действие как эстрогены у пациенток без выраженной дислипидемии; при выраженной дислипидемии комбинация эстрогены + липидоснижающие вероятно не совсем была достаточной для предупреждения атерокслероза и большие дозы статинов были бы предпочтительнее, чем комбинирование (как показал недавно REVERSAL)

Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN; REVERSAL Investigators.
Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial.
JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

С учетом замечаний, что монозамещение только эстрогенами при наличии матки чревато канцерогенезом:

"Although only 5 participants (3% incidence) had endometrial hyperplasia without atypia (all of whom received estradiol), women should not take unopposed estradiol if they have a uterus because of the risk for uterine cancer."

то похоже, что опция предупреждения ССЗ сразу после менопаузы эстрогенами может быть валидна только после гистерэктомии? Не проще ли в связи с этим вообще не назначать ЗГТ для этой цели, а сразу статины (тк они себя неплохо зарекомендовали и при незначительной дислипидемии). Кому необходима ЗГТ на короткие сроки для коррекции менопаузальных симптомов, то на фоне статинов почему бы и нет...

[Melnichenko]

International Menopausal Society ( IMS ) опубликован документ под названием Position Statement by Executive Commitee of International Menopause Society в журнале Climacteric , 2004 / 7:8 -11 /
В имеющемся у меня на руках тексте нет электронного адреса , но подготовлен под редакцией проф. В.П. Сметник ,Президента Российской Ассоциации по менопаузе , русский перевод и его публикация будет предпринята в нескольких журналах по эндокринологии и гинекологии . Сегодня я направила проф. Сметник предлагаемые эндокринологами редакционные правки по переводу .
Теоретически имело бы смысл подверстать фрагменты этого документа под нашу беседу - как Вы смотрите на это , Татьяна ? Хватит у нас сил в четыре руки пофрагментно с учетом уже возникших тем напечаать перевод \ оригинальный текст с комментарием ?

Галина Афанасьевна,
если мы говорим о Position Statement by the Executive Committee of the
International Menopause Society по Guidelines for the hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond, то сделать это можем вполне: как я думаю мнение международного общества по менопаузе будет интересно всем присутствующим.

[Melnichenko]

Ну что ж , за работу , Татьяна .
Печатаем по абзацам с комментарием или же даем ссылку ( перевод и оригинальный текст на дискете у С. А. Бутровой ( для грядущего журнала "Ожирение и метболизм " ) и у М.В. Шестаковой ( для " Cахарного диабета" ) ?
С учетом нашей отнюдь не скорой встречи ( "Чек и лек " ) - какой алгоритм ?

Оригинальный вариант у меня есть, и обсуждение по частям будет восприниматься проще, на мой взгляд. с уже сделанным переводом сложнее - Марину Владимировну и Светлану Александровну я увижу не раньше понедельника.

[Melnichenko]

Попробуем абзацами оригинальный вариант , тем более , что перевод чуть грубоватый получается ( в основном из-за терминов статистики ) . М.б , нам помогут и с переводом.
Ну , в путь...

Recent communications regarding estrogen or estrogene+progesteron treatment & clinical cardioprotection ,breast cancer risk & cerebral aging have produced considerable confusion and concerns among women , caregives and the media.
The actions of the United States Food & Drug Administration ( FDA ) and other National Safety of Medical Boards , such as the European Medicine Evaluation Agency ( EMEA ) , in response to publication of data from the Women "s Health Initiative( WHI )& the Million Women Study ( MWS ) have also raised concerns.
The Executive Committee of the IMS has considered position statement presented at the Fourth Workshop of the International Menopause Society ( IMS ) december 2003 , reviewed avaliable information from observational studies , randomised clinical trails ( RCTs ) & pre - clinical research , and wish to point out the follouing ;

Guidelines for the hormone treatment of women in the
menopausal transition and beyond
Последние публикации, оценивающие кардиопротективный эффект терапии эстрогенами и комбинированными препаратами (эстрогены + прогестин), ее влияние на риск развития онкологических заболеваний и старение мозга, стали поводом для серьезного беспокойства женщин, специалистов здравоохранения и причиной острых дисскуссий в средствах массовой информации. Всвязи с этим, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также другие Национальные Советы по медицинской безопасности, такие, как Европейское Медицинское Агентство (EMEA), проявили озабоченность в ответ на публикацию данных Инициативной Группы «Здоровье женщины» (WHI) и Исследования «Миллион Женщин» (MWS). Исполнительный комитет IMS рассмотрел положения, представленные на четвертом симпозиуме Международного Общества по Менопаузе (IMS) в декабре 2003г., и, принимая во внимание доступную информацию, полученную в обсервационных исследованиях, рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и преклинических исследованиях, и считает необходимым отметить следующее:

Если у нас редкостное единодушие (что не может не радовать), то продолжим:

• The WHI is the most recent of several RCTs undertaken to test the validity of the cardioprotective effects of hormone treatment (HT) shown by observational trials. Others include the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) and the Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERAS), which utilized the same hormonal regimen, and which had the common underlying premise that the study of women beginning HT well beyond the menopausal transition is an acceptable design for this purpose. This statement also addresses the validity of these RCTs. Because of the potential for breast cancer induction by HT, the MWS4, a recent prospective cohort analysis, was also included in our considerations. Guidelines are suggested for clinical practice regarding HT for women going forward from the menopausal transition.

Думаю, что звучать это должно так:

• WHI – одно из нескольких мощных рандомизированных клинических исследований (РКИ), предпринятых для проверки валидности гипотезы о кардиопротективном эффекте заместительной гормональной терапии (ЗГТ), уверенно отмечаемого в обсервационных исследованиях. Другие рассматриваемые рандомизированные клинические исследования (РКИ) – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) и Estrogen Replacement and Atherosclerosis Study (ERAS), в которых был использован аналогичный режим терапии (те же препараты – КЭ+МПА), и которые были вдохновлены подобным допущением, что начало ЗГТ и после завершения перименопаузального периода благоприятно и является приемлемым. Это утверждение должно быть осознано для оценки клинической применимости / валидности данных РКИ. Недавно начатое проспективное когортное исследование «Миллион Женщин» – MWS, также было в фокусе нашего внимания из-за потенциально возможного влияния ЗГТ на заболеваемость раком молочной железы, поэтому и было включено в обсуждение. Клинические рекомендации предлагаются для практического применения ЗГТ в группе женщин старшей возрастной группы и уже прошедших перименопаузальный период.

• The WHI is an ongoing RCT on the effects of HT in women aged from 50 to 79 years. Few of these women were in the critical first years after menopause. The full results of the trial will not be available for some time. At the end of the 5th year, the independent drug safety monitoring board terminated the estrogen + progestin arm of the study because of an apparent increase in the risk of breast cancer and an apparent adverse global index. The factors included in the index, in addition to an increased risk of breast cancer, were coronary heart disease, stroke and pulmonary embolism. While the complete results of the larger trial will not be available for some time, a subsequent analysis by the WHI of the full 5-year period has already shown that there was not a statistically significant increase in breast cancer and the apparent increase in the cardiovascular hazard risk in year five had occurred because of a transient fall in the rates of these events/diagnoses in the placebo group, rather than a rise in the estrogen + progestin group. In any case, the lack of statistically significant differences between groups after the full duration of the WHI trial makes conclusions regarding the value of HT highly uncertain and devalues or invalidates the conclusions from the initial publication from which so many clinical implications have been drawn.

• WHI - продолжающееся рандомизированное клиническое исследование (РКИ) эффектов ЗГТ у женщин в возрасте от 50 до 79 лет (как мы уже знаем, последний фрагмент этого исследования – только эстрогены – прекращен 4 февраля этого года). Только незначительная часть из включенных в данное исследование женщин относились к периоду перименопаузы и/или имели небольшой стаж менопаузы. Окончательные результаты данного исследования не будут доступны в течение некоторого времени. В конце 5-ого года независимый мониторинг безопасности остановил фрагмент исследования WHI, в котором применялась комбинированная терапия (эстрогены + прогестин, т.е. КЭ+МПА) из-за очевидного увеличения риска заболеваемости раком молочной железы и неблагоприятного общего индекса заболеваемости. Факторами, включенными в индекс, помимо уже отмеченного возросшего риска заболеваемости раком молочной железы, были ишемическая болезнь сердца, инсульт и легочная эмболия. В то время как окончательные результаты данного исследования еще в течение некоторого времени не будут опубликованы (речь идет об обоих фрагментах эстрогены + прогестин и только эстрогены), последовавший углубленный анализ данных WHI за 5-летний период уже показал, что не было зарегистрировано статистически значимого увеличения рака молочной железы, а заметное увеличение риска сердечно-сосудистых событий во время пятого года исследования произошло из-за временного снижения диагностики данных заболеваний в группе плацебо, а не в следствие увеличения заболеваемости в группе женщин, получавших комбинированную терапию (эстрогены + прогестин). В любом случае, отсутствие статистически значимых различий между изучаемыми группами после полноценного анализа данных исследования WHI делает уже прозвучавший приговор относительно возможностей и ценности ЗГТ очень неубедительным и практически обесценивает заключения первичной публикации, в результате которой были подвергнуты сомнению многие клинические показания к ЗГТ.

• The general applicability of the results of RCTs such as the WHI’s estrogen + progestin arm, the HERS and ERAS trials was reviewed. The WHI’s publication indicated that, by design, symptomatic women were limited to ~10% of the study population. The HERS and ERAS trials, by design, excluded younger women. The average ages of women in the WHI, HERS and ERAS trials were 63.3, 67 and 65 years, respectively. Results in such populations cannot, and should not, be generalized to women who are unlike those tested (i.e. younger women early in menopause). Women in the estrogen + progestin arm had a mean age of 63.3 years and were, on average, 12 years postmenopausal (13 years since their last period). Few (~10%) of these women were in the critical first 5 years after menopause.
  

• Была рассмотрена практическая применимость результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) фрагмента WHI (эстрогены + прогестин), HERS и исследования ERAS. В описании WHI указано, что, в соответствии с дизайном исследования, количество женщин с климактерическим синдромом было ограничено и не превышало ~10 %. В исследованиях (HERS) и (ERAS), в соответствии с дизайном исследований вообще были исключены женщины в перименопаузе. Средний возраст женщин в WHI / HERS / ERAS были, соответственно, 63.3, 67 и 65 лет. Очевидно, что результаты исследования данной когорты женщин не могут, и не должны быть автоматически экстраполированы на женщин, которые находятся в ранней постменопаузе. Женщины в исследовании WHI (эстрогены + прогестин) имели средний возраст 63.3 года и были в постменопаузе в среднем по 12 лет (13 лет от даты последней менструации). Только небольшая часть (~10 %) женщин в WHI соответствовало периоду ранней менопаузы - первые 5 лет после наступления менопаузы.

• The MWS is an observational study of UK women volunteering for a national breast-screening program. It reported that all types of HT regimens induce an increase in breast cancer risk, starting from the 1st year of use. In addition, the risk disappears from 1 to 5 years after the withdrawal of HT. The appearance of significant risk in the 1st year strongly suggests that the surplus of breast cancers arose from observational bias and was not induced by the hormones.

• Million Women Study (MWS) - обсервационное исследование среди британских женщин, добровольно участвующих в национальной скрининговой программе по профилактике заболеваний молочных желез. Исследователи сообщили, что все типы и режимы ЗГТ вызывают увеличение риска развития рака молочных желез, начиная уже с 1-ого года использования. Однако, риск снижается начиная уже с 1 года и до 5 лет после прекращения ЗГТ. Выявление существенного риска на 1-ом году терапии настоятельно свидетельствует о том, что увеличение заболеваемости раком молочных желез является результатом пристального внимания и "наблюдательного уклона" исследователей, и не вызвано собственно приемом гормональной терапии.