терапия рака

Хочу узнать мнение участников форума о противораковом
препарате VG-1000.Очень хотелось бы усышать тех кто применял препарат,особенно врачей.
Я о существовании такого препарата я узнал из сайта автора
препарата В.И. Говалло(WWW.GOVALLO.RU)

[Hard]

В результате просмотра указанного сайта создается весьма прискорбное впечатление.
Единственное, что определенно объяснил автор - это то, что приставку "иммуно-" к своему методу он прицепил просто для рекламы. Следует уточнить, что и все остальные определения (типа "биотерапия"...) также появились без каких-либо на то оснований.
Никаких объяснений по поводу антиангиогенного (или антиэднотелиального) эффекта также не приводится (если не считать малоубедительного примера с голыми мышами). Причем, идеи антиангиогенного и иммунного направлений почему-то свалены в одну кучу.
Аналогичных попыток борьбы с неоангеогенезом в мире делается несметное множество, а вот результатов пока - пшик.

[Dr.Vad]

Уважаемый Hard!

цитата: "Причем, идеи антиангиогенного и иммунного направлений почему-то свалены в одну кучу.
Аналогичных попыток борьбы с неоангеогенезом в мире делается несметное множество, а вот результатов пока - пшик."

Позвольте с Вами не совсем согласиться насчет "борьбы с неоангиогенезом" и "сваливания антиангиогенного и иммунного направлений".

Thalidomide analogs as emerging anti-cancer drugs.
Dredge K, Dalgleish AG, Marriott JB.
Anticancer Drugs. 2003 Jun;14(5):331-5.

В этом недавнем обзоре (да и в других публикациях) препарат талидомид и его аналоги (актимид и ревимид) ...a number of novel thalidomide analogs possess anti-cancer properties due to their T cell co-stimulatory, anti-angiogenic and/or anti-inflammatory effects. Based on such effects, a class of thalidomide analogs known as Immunomodulatory Drugs (IMiDs trade mark).

Т.е. подчас весьма трудно оценить какая из данных активностей данных препаратов (иммуномодуляторная, антиангиогенная или противовоспалительная) оказывает преимущественно противоопухолевый эффект (а может все три сразу дополняют др. друга?)

Др. класс препаратов ...classified as Selective Cytokine Inhibitory Drugs (SelCIDs trade mark), do not co-stimulate T cells, but have anti-inflammatory and anti-angiogenic properties. Moreover, a subset of SelCIDs has been found to posses direct anti-tumor activity both in vitro and in vivo.

Даже не принимая в расчет, что талидомид has been approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of erythema nodosum leprosum (не опухолевое заболевание), является 3-им препаратом выбора (после мельфалана и ГКС/дексаметазона) для лечения множественной миеломы (как моно, так и в комби) и уже проходит регистрацию в Австралии, ситуацию, как

The lead IMiD CC-5013 (referred to clinically as REVIMID trade mark) is now entering phase III clinical trials for multiple myeloma and metastatic melanoma, while CC-4047 (ACTIMID trade mark) is currently under investigation in phase I/II and II trials for multiple myeloma and prostate cancer, respectively.

"пшиковой" называть не очень корректно.

[Hard]

Видите ли, уважаемый Dr. Vad, основное действие конечно трудно оценить, опираясь на подобного рода заметки.
Для этого существуют соответствующие конкретные описания совсем иного рода. Мало написать, что препарат препятствует неоангиогинезу; положено описать его конкретный механизм, т.е., назвать блокируемый субстрат (белок или ген).
Поскольку мне довелось поработать и в данной области, могу с уверенностью утверждать, что и материалы, приведенные на указанном сайте, и цитаты типа "possess anti-cancer properties due to their T cell co-stimulatory, anti-angiogenic and/or anti-inflammatory effects" ничего, кроме усмешки вызвать не могуть, т.к. соответствуют уровню домохозяек, рассуждающих о молекулярной биологии.
А насчет ситуации в данной сфере, так препаратов действительно апрувано уже множество, другое дело, что эффекта пока от них не видно (и в иммунотерапии - одни мышиные антитела чего стоят - шуму много, а эффект все-таки совсем пшиковый, и в антиангиогенном направлении - пока только теоретические успехи).

[Dr.Vad]

Уважаемый Hard!

Мне все равно, что написано на всех сайтах вместе взятых, но похоже, что придется опять заниматься просветительством на основании уже суммированных результатов исследований, Вам ,как всегда проще смотреть пренебрежительно и чуть-что вспоминать или ГСМ или домохозяек, нежели самому заняться анализом и восполнять пробелы, прежде чем что-то огульно хаять.

Предупрежу сразу, что использую лишь материалы, доступные онлайновыми текстами, дабы не перенабирать релевантные фрагменты из пдф-формата или книг.

По талидомиду при множественной миеломе (ММ):

Thalidomide appears to have multiple mechanisms of anti-MM activity (Raje & Anderson, 1999), including:

1. directly inducing G1 growth arrest or apoptosis in MM cells (Hideshima et al, 2000b);

2. acting in the BM microenvironment by decreasing MM cell adhesion and related drug resistance (Damiano et al, 1999), and by inducing cytokine (IL-6, VEGF and TNF-) transcription and secretion (Uchiyama et al, 1993; Chauhan et al, 1996; Gupta et al, 2001);

3. inhibiting BM angiogenesis (D'Amato et al, 1994), which is increased in MM patients (Vacca et al, 1999);

4. augmenting anti-MM immunity (Haslett et al, 1998), with stimulation of natural killer cell responses (Davies et al, 2001).

ВМ - костный мозг

Все подробности исследованиj на отд. звеньяx можете обнаружить в любом мед.поисковике по авторам.

...the mechanism of anti-MM activity of thalidomide derivatives known as immunomodulatory drugs (IMiDs), which have significantly higher potency at inducing apoptosis or growth arrest in MM cells resistant to melphalan, doxorubicin and dexamethasone (Hideshima et al, 2000b). The IMiDs reduce the secretion of IL-6 and VEGF triggered by the binding of MM cells to BMSCs, and inhibit angiogenesis (Gupta et al, 2001). Previous studies showed that the IMiDs stimulated T-cell proliferation as well as IL-2 and IFN- production (Corral et al, 1999), and our recent study showed that NK-cell immunity was induced both in the BM microenvironment in vitro and in patients treated with thalidomide or IMiDs (Davies et al, 2001). We have recently developed a severe combined immunodeficient (SCID) mouse model in which human MM cells were injected subcutaneously along with Matrigel. In this model, tumour growth and associated angiogenesis was inhibited and host survival was prolonged, to a greater extent with IMiDs than with thalidomide treatment (Lentzsch et al, 2002). Gene microarray profiling and proteomic analysis of human MM samples before and after treatment in this model will identify in vivo targets of IMiDs, as well as mechanisms of resistance.

Из

British Journal of Haematology
Volume 120 Issue 1 Page 10 - January 2003

Наверное, для Вас также будет маленьким открытием, что старый добрый Винкристин (да и др. алкалоиды барвинка) с до конца не изученным механизмом противоопухолевого действия тоже оказывают антинеоангиогенный эффект:

Avramis IA, Kwock R, Avramis VI.
Taxotere and vincristine inhibit the secretion of the angiogenesis inducing vascular endothelial growth factor (VEGF) by wild-type and drug-resistant human leukemia T-cell lines.
Anticancer Res. 2001 Jul-Aug;21(4A):2281-6.

Holwell SE, Hill BT, Bibby MC.
Anti-vascular effects of vinflunine in the MAC 15A transplantable adenocarcinoma model.
Br J Cancer. 2001 Jan;84(2):290-5.


Не понимаю абсолютно, на чем базируется Ваш скепсис по поводу моноклональных антител, возьмем например, только ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера):

Anticancer Drugs. 2002 Nov;13 Suppl 2:S3-10.

Mechanism of action of rituximab.

Cerny T, Borisch B, Introna M, Johnson P, Rose AL.

Division of Oncology/Hematology, Department of Internal Medicine, Kantonsspital St Gallen, Switzerland. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Rituximab, the humanized chimeric anti-CD20 monoclonal antibody, represents a powerful tool for treating B-cell malignancies and is licensed for the treatment of relapsed or chemorefractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL). It has a unique mode of action and can induce killing of CD20+ cells via multiple mechanisms.The direct effects of rituximab include complement-mediated cytotoxicity and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, and the indirect effects include structural changes, apoptosis, and sensitization of cancer cells to chemotherapy. In vitro studies have made a significant contribution to the understanding of these mechanisms of action and have led to the development of innovative and effective treatment strategies to optimize patient response. The most significant of these strategies is the combination of rituximab and CHOP chemotherapy (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone), which is proving a highly effective combination in the treatment of NHL. However, all patients do not respond equally well to rituximab, and in vitro studies have identified a possible mechanism of resistance involving the anti-complement inhibitors CD55 and CD59. Neutralizing antibodies to CD55 and CD59 can overcome resistance to rituximab-mediated complement-mediated cytotoxicity in vitro. This paper overviews our understanding of the mechanisms of action of rituximab and identifies how this knowledge could be applied in a clinical setting to maximize response in both sensitive and resistant patients.

Кроме неходжкинских лимфом, он также широко и успешно применяется для лечения различных заболеваний, которые резистентны к стандартной терапии: начиная от коллагенозов и заб. почек и заканчивая иммунными цитопениями. К сожалению, препарат молодой и сеичас только идут фазы III клинических испытаний, дабы показать в каких группах достоверно повышается общий ответ и безрецидивная выживаемость:

Blood. 2003 Jun 1;101(11):4279-84.
Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2--associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, Emile JF, Lederlin P, Sebban C, Berger F, Bosly A, Morel P, Tilly H, Bouabdallah R, Reyes F, Gaulard P, Coiffier B.


но так быстро как с Абциксимабом (Реопро) в кардиологии, знаете, не получается в виду некоторых различий в распространенности отдельной онкопатологии и кардиоваскулярных заболеваний в популяции, а также длительности в получении конечных точек.

Или Вы думаете в антителах и в антинеоангиогенетиках человечество собиралось изобрести панацею: один курс - и прощай опухоль навсегда?

Складывается впечатление, что ли Вы очень давно имели дело с современной медициной или судите о проблемах по каким-то "левым источникам" (вроде того сайта), вместо ознакомления с текущей мед. литературой.

[Dr.Vad]

Для подготовительного введения в курс дела предлагаю ознакомиться со следующими материалами:

Fanelli M, Sarmiento R, Gattuso D, Carillio G, Capaccetti B, Vacca A, Roccaro AM, Gasparini G.
Thalidomide: a new anticancer drug?
Expert Opin Investig Drugs. 2003 Jul;12(7):1211-25. Review.

Dredge K, Marriott JB, Dalgleish AG.
Immunological effects of thalidomide and its chemical and functional analogs.
Crit Rev Immunol. 2002;22(5-6):425-37. Review.

Matthews SJ, McCoy C.
Thalidomide: a review of approved and investigational uses.
Clin Ther. 2003 Feb;25(2):342-95. Review.

Gordon JN, Goggin PM.
Thalidomide and its derivatives: emerging from the wilderness.
Postgrad Med J. 2003 Mar;79(929):127-32. Review.

------
Saleh M.
Monoclonal antibody therapy of non-Hodgkin's lymphoma: the Rituximab story.
J Med Assoc Ga. 2003 Winter-Spring;92(1):39-46. Review.

Cerny T, Borisch B, Introna M, Johnson P, Rose AL.
Mechanism of action of rituximab.
Anticancer Drugs. 2002 Nov;13 Suppl 2:S3-10. Review.

Ross JS, Gray K, Gray GS, Worland PJ, Rolfe M.
Anticancer antibodies.
Am J Clin Pathol. 2003 Apr;119(4):472-85. Review.

Johnson P, Glennie M.
The mechanisms of action of rituximab in the elimination of tumor cells.
Semin Oncol. 2003 Feb;30(1 Suppl 2):3-8. Review.

Boye J, Elter T, Engert A.
An overview of the current clinical use of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab.
Ann Oncol. 2003 Apr;14(4):520-35. Review.

Ross J, Gray K, Schenkein D, Greene B, Gray GS, Shulok J, Worland PJ, Celniker A, Rolfe M.
Antibody-based therapeutics in oncology.
Expert Rev Anticancer Ther. 2003 Feb;3(1):107-21. Review.

Am J Health Syst Pharm. 2003 Aug 15;60(16):1631-41.
Monoclonal antibodies in the treatment of cancer, Part 2.
Cersosimo RJ.
Northeastern University School of Pharmacy, Boston Veterans Affairs Medical Center, Boston, MA, USA. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Monoclonal antibodies used in the treatment of cancer are discussed. Monoclonal antibodies are a new class of agents targeted at specific receptors on cancer cells. In addition to having direct cellular effects, antibodies can carry substances, such as radioactive isotopes, toxins, and antineoplastic agents, to the targeted cells. Five monoclonal antibodies--rituximab, trastuzumab, gemtuzumab ozogamicin, alemtuzumab, and ibritumomab tiuxetan--are available for clinical use. Rituximab is active against indolent lymphomas, providing a valuable alternative for patients with relapsed or refractory disease. Rituximab plus cyclophosphamide-doxorubicin-vincristine-prednisone (CHOP) increased survival over CHOP alone in patients with high-grade lymphomas. Trastuzumab has significant activity against HER-2-positive breast cancer, especially in combination with paclitaxel or an anthracycline and cyclophosphamide. Gemtuzumab ozogamicin is an active second-line therapy in older patients with acute myelogenous leukemia, but its role in combination regimens is unclear. Alemtuzumab is a valuable option for salvage therapy of patients with chronic lymphocytic leukemia. Ibritumomab tiuxetan delivers radioactive isotopes to tumor cells and is active against indolent lymphomas in patients who have relapsed after chemotherapy or rituximab therapy. The most common adverse effects of monoclonal antibodies are myelosuppression, infusion-related reactions, and hypersensitivity reactions. Rituximab may cause tumor lysis syndrome, arrhythmias, and pulmonary dysfunction. Alemtuzumab causes immunosuppression, increasing the risk of infection. Gemtuzumab ozogamicin may cause hepatotoxicity, and trastuzumab may cause significant pulmonary or cardiac toxicity. Investigational monoclonal antibodies include edrecolomab and tositumomab. Monoclonal antibodies have a significant role in the management of patients with advanced refractory or relapsed lymphomas and leukemias.

[Hard]

Уважаемый Dr. Vad.
Мне конечно же весьма лестно, что Вы взялись за мое просвещение в сфере молекулярной биологии онкопроцесса и борьбы с таковым. Однако, я был бы несравненно еще более рад, если бы Вы провели среди меня данную разъяснительную работу хотя бы несколько лет назад, т.е. до того, как мне довелось поработать в данной области, причем, не в последнем из исследовательских центров США. Я бы тогда понял, что вопрос о том, как применить наблюдаемые иногда в лабораторных условиях эффекты (живо описываемые в приводимых Вами ссылках) для реальной (хотя бы минимальной) пользы пациентов зря занимает основное место в современной онкологической науке, потому, как уже успешно решен Вами путем перлюстрации интернета.
Я очень ценю Ваши способности к поиску статей в сети, но боюсь, что их не хватило для вычленения из общей кашеобразной массы информации тех мельчайших деталей, на которые действительно следует обращать внимание.
Уточню, что в приведенном Вами материале не мусорными (т.е., более-менее конкретными) являются только упоминания о парочке белков, из коих только VEGF действительно считается имеющим отношение к ангиогенезу. Впрочим, если Вы дадите себе труд полистать еще странички в интернете, то поймете, что этот фактор также предполагается ответственным за целую кучу различных ростовых процессов (просто, как удобный материал, попавший в поле зрения исследователей, и по ряду дополнительных причин, типа большого объема производимых антител для его определения и т.д.). Что касается реальных возможностей торможения неоангиогенеза путем блокады VEGF (как и десятков других "факторов роста", то это все еще пока на уровне поиска и сомнений. Впрочим, специалистам в интернет-поиске это может видеться совсем иначе. Вы же не задаетесь вопросом о том, как можно провести "Gene microarray profiling and proteomic analysis" и не разделить при этом иммунный и сосудистый подход в борьбе с опухолью. Значит, для Вас это вполне естественно.
Так что большое Вам спасибо за проявленный энтузиазм и желание обновить мои знания по данному вопросу, но полагаю, полезнее будет обойтись без Вашей помощи.

[Dr.Vad]

Gene microarray profiling and proteomic analysis используется для фенотипирования опухолевых клеток и возможной оценки чувствительности/резистентности их к опред. противоопухолевому лечению. Судя по тому, что Вы пишете, можно заключить, что по крайней мере, многие методич. подходы к изучению онкогенеза Вам также малознакомы, несмотря на работу (или все-таки пребывание?) в спец. лаб. за рубежом.

[Hard]

А скажите, Вы лично считаете себя достаточно грамотным в данной области, чтобы делать подобные заключения?
Можем побеседовать на эту тему подробнее...

[Dr.Vad]

Уважаемый Хард!
конечно же нет, мои изыскания связаны с гематологией (в т. ч. и онко-) и гемостазеологией.
Поэтому и не стараюсь делать скоропалительных выводов или излагать собственное мнение, не ознакомившись с текущим положением дел в области. Как видите из совместных бесед, все/большинство положений - или перевод или ориг. цитаты специалистов с указанием ссылок (да бы не быть голословным), в свою очередь хотел бы ознакомиться с Вашими источниками утверждений или личным опытом работы, подтверждающее обратное. Напомню, изначально речь шла о "пшиковой" эффективности ингибиторов неоангиогенеза (к коим причисляют талидомид и его аналоги), а также Вами упомянутыx антительныx препаратob.

[Hard]

Ну, на нет - и суда нет.
А объяснять Вам положение дел в области, с которой Вы познакомились только что по интернетовским ссылкам - занятие опять же с пшиковым эффектом. Лучше уж продолжайте самоутверждаться, радуясь найденным огрызкам определений методик, вроде тех, что Вы привели (ни к селу, ни к городу) в предыдущем посту. Для продолжения данной дискуссии следует дождаться момента, когда Вы перейдете от стадии вычитывания к стадии осмысления (если такое чудо вообще произойдет).

[Zhivov]

Здесь ув. Hard удивляться нечему. У меня с д-ром Vad был похожий опыт, когда он, человек явно мало чего понимающий в лечении STD (если не считать способности тут же осыпать никселуникгороду интернет-ссылками), пытался меня убедить в необходимости принимать живые йогурты всякому, прошедшему курс лечения ИППП. Правда в качестве аргументов использовался опыт применения йогуртов после антибиотикотерапии совсем при других патологиях. Однако это д-ра Vad смущало мало и я прекратил дискуссию из-за малоперспективности.

[Dr.Vad]

Ув. Хард!
Потребовалось 2-3 стр. общения на форуме алопеция, что бы Вы признали, что написали глупость.
Похожая картина наблюдается и здесь: поэтому без словоблудствования
1. результаты Вашей работы (Вашего шефа, лаборатории), опровергающие текущую точку зрения, что антинеоангиогенетики или антитела имеют пшиковые результаты как способ борьбы с опухолью;
2. "мне довелось поработать в данной области, причем, не в последнем из исследовательских центров США" - если это действительно так (и Вы также великий специалист по борьбе с онкологией), приведите результаты своих трудов, опубликованные в реф. источниках, которые бы подтверждали Вашу компетентность или хотя бы Ваше результативное участие в проекте за рубежом.
Пока же Ваше ведение дискуссии напоминает родные вариации, когда при отсутствии аргументов речь начинают заводить о личных качествах собеседника. При отсутствии (пока) аргументированного Вашего ответа позвольте не считать Вас за специалиста и лично Ваше мнение за компетентное в предмете дискуссии.

[Dr.Vad]

Алексей!

Если Вы не согласны с какими из моих приведенных доводов и наличиem проблемы AAD (напр. считаете, что назначение антибиотиков при лечении ИППП является качественно другим процессом в отличии от назначения АБ при любых других инфекц. процессах), то приведите свои данные об этом или американских специалистов, утверждающие обратное. Милости просим в релевантную дискуссию вместо продолжения чмурения исподтишка. Или опыт работы / членство в АUА только этому и учит?

По сути данной дискуссии для Вас:

Считаете ли и Вы, что результаты опубликованных данных фазы II клин. испытаний по раку ПЖ (надеюсь, даже если в клинике Вы не курируете таких пациентов, то мнение как уролога у Вас должно быть) являются пшиковыми и не следует проводить, напр. III фазы?

Figg WD, Dahut W, Duray P, Hamilton M, Tompkins A, Steinberg SM, Jones E, Premkumar A, Linehan WM, Floeter MK, Chen CC, Dixon S, Kohler DR, Kruger EA, Gubish E, Pluda JM, Reed E.
A randomized phase II trial of thalidomide, an angiogenesis inhibitor, in patients with androgen-independent prostate cancer.
Clin Cancer Res. 2001 Jul;7(7):1888-93.

Figg WD, Arlen P, Gulley J, Fernandez P, Noone M, Fedenko K, Hamilton M, Parker C, Kruger EA, Pluda J, Dahut WL.
A randomized phase II trial of docetaxel (taxotere) plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer.
Semin Oncol. 2001 Aug;28(4 Suppl 15):62-6.

Drake MJ, Robson W, Mehta P, Schofield I, Neal DE, Leung HY.
An open-label phase II study of low-dose thalidomide in androgen-independent prostate cancer.
Br J Cancer. 2003 Mar 24;88(6):822-7.

[Zhivov]

Dr. Vad,
Простите, но у меня нет желания дискутировать с поисковой интернет-машиной. Для справочки замечу, что я был одним из первых в России, кто начал заниматься проблемой скрининга и ранней диагноситики рака простаты. В настоящее время через мою клинику в неделю проходит диагностику этого заболевания в среднем 150 человек, десятки находятся под наблюдением, в т.ч. и больные гормонорезистентным раком простаты. Если бы Вы хотя бы чуть больше чем приблизительно ориентировались в этой проблеме, я бы мог обменяться с вами мнениями. Но Вы ведь опять будете просто осыпать ничего не значащими цитатами без всякого понимания вопроса во всей его полноте, не более того.

Про ЗППП. Дело в том, что курсы лечения этих инфекций как правило коротки и зачастую проводятся антибиотиками незначительно влияющими на кишечную микрофлору. Обязательность наступления каких либо проблем с кишечной микрофлорой и необходимости ее какой-либо коррекцией в данном случае никем не доказана. Поэтому об обязательной коррекции кишечной микрофлоры после лечения ЗППП никто в виде стандартов не говорит.

Я дам вам добрый совет. Дискутируйте только по тем разделам медицины, где Вы действительно специалист. Ваша поверхностность режет глаза и явно не внушает уважения. Ну а ваше замечание по поводу моего членства в AUA напоминает мне "интеллигент, очки одел...". Тоже звучит как-то нелепо и чести вам не делает. Всего наилучшего и успехов в профессиональном росте.