|
#16
21.01.2004, 22:27
|
|||
|
|||
|
Цитата:
Препарату около 30 лет, механизм действия его изучен на молекулярном уровне. 
|
|
#17
21.01.2004, 23:47
|
|||
|
|||
|
Приверженность очень многих врачей к так называемой метаболической терапии (примерный список препаратов см. в посте коллеги Drevlin'а) вызывает по меньшей мере удивление.
Хотя она объяснима, если принять во внимание, какими источниками профессиональной информации пользуются многие врачи. Таковых иногда 3: 1)остатки знаний, полученных в институте 5, 10, 15, 20 и т. д. лет назад; 2)публикации в отечественных журналах, финансируемых фармфирмами; 3)рекламные проспекты тех же фармфирм. Вот из этих потоков и смешивается тот коктейль, который заменяет в ряде случаев современное представление о специальности и выплескивается с помощью листа назначений на бедного доверчивого пациента. (Не имею в виду кого-то из участников настоящей дискуссии, т. к., очевидно, у всех есть достаточные основания для утверждений. Против многолетнего опыта и молекулярных механизмов не попрешь...) Не берусь утверждать, что милдронат и предуктал равноэффективны плацебо (хотя есть такое подозрение  ), но назначать "метаболические" препараты, часто недешевые, направо и налево, не назначая при этом лечения с доказанным влиянием на прогноз, неэтично. Как минимум. А плюрализм в ординаторской должен быть, на мой взгляд, до определенной степени - пока он не противоречит явно интересам (в том числе финансовым) пациента и международным стандартам.О "финансовых" интересах врача молчу, т. к. в наших отечествах о них заботиться некому.
|
|
#18
22.01.2004, 18:59
|
|||
|
|||
|
Уважаемые кардиологи!
Не могли бы вы дать пояснения, рассматривая ту или иную терапию ИБС под другим углом. Насколько могут быть полезны препараты (методики), активизирующие те или механизмы ферментативного синтеза АТФ? Зачем их рассматривать как монотерапию, а не в комплексе с препаратами улучшающими кровоток или/и уменьшающих энергопотребление сердечной мышцы для снижения потребности миокарда в кислороде? Что следует из того, что при выраженной ишемии такой монотерапии может оказаться недостаточно? Что такая терапия издевательство над медициной? Применяемые препараты (методики) могут быть разной эффективностью, вплоть до отсутствия искомого физиологического воздействия на тканевое дыхание. Это может быть установлено при сравнительных лабораторных и клинических тестированиях. Но цель терапии то здесь причем, даже если её обозвать «метаболической»?
|
|
#19
22.01.2004, 21:21
|
||||
|
||||
|
В моей родной деревне Тишкiвка" фершал Шура "пользовалась большой популярностью , когда" АТФ ставила " , и Горпине "от серця" , и Гапке" от явдохи", и у Харитона" крыжи меньше заступало " .
Cловом , как выражается коллега -от многих болезней в профилактических целях . Горилкою Шура была обеспечена .
|
|
#20
23.01.2004, 00:55
|
|||
|
|||
|
Вообще-то подозревал, что весь сыр-бор по кислородной недостаточности, в основном, вокруг аденозинтрифосфата и вертится. Точно также полагал, что фосфорилирование в родных клетках, протонные, натриевые потенциалы, трансмембранные переносы и т. п. и АТФ, которое «фершал Шура ставила» - две большие разницы. Но раз «горилкой Шура была обеспечена» - выходит ошибался, спасибо, просветили.
|
|
#21
23.01.2004, 13:17
|
||||
|
||||
|
Наиболее перспективным считается из "метаболических" направлений - это использование глюкозо-инсулино-калиевой смеси (ГИК) в лечении ОИМ. Предварительные результаты показывают, что в определенных подгруппах пациентов можно понизить смертность на 3% в абсолютных числах. Кое-что из механизмов суммировано в недавнем обзоре:
GIK's metabolic actions against ischemic-reperfusion injury and necrosis During an AMI, plasma free fatty acid (FFA) levels rapidly increase because of the lipolytic effects of catecholamines and/or heparin. The increased FFA levels are toxic to ischemic myocardium and are associated with increased membrane damage, arrhythmias, metabolic inefficiency, and decreased cardiac function. Glucose-insulin-potassium decreases FFA toxicity by decreasing circulating FFA levels and myocardial FFA uptake and oxidation. Shifting myocardial oxidative metabolism from FFA to glucose oxidation makes the myocardium more "oxygen efficient"; approximately 11% more adenosine triphosphate (ATP) is synthesized per mole of oxygen when glucose is oxidized rather than FFA, and left ventricular (LV) function relative to oxygen consumption is improved when glucose, rather than FFA, is the major oxidative substrate. Despite a coronary occlusion, substantial oxidative ATP synthesis occurs in an acute infarct region because a significant degree of residual perfusion is almost always present; thus GIK has the potential to improve oxidative metabolic efficiency in the ischemic and infarcting regions. The effect of GIK to increase glycolytic ATP synthesis is also important. During low-flow ischemia, with perfusion levels comparable to those in the infarct region in patients with AMI, provision of high glucose and insulin caused a small but significant increase in ischemic glycolytic ATP production, with consequent attenuation of both the ischemia-induced decreases in ATP and phosphocreatine and the reciprocal increases in inorganic phosphate (Pi) and adenosine diphosphate (ADP) levels. The resulting combination of a higher [ATP] and lower [Pi] and [ADP] resulted in a higher calculated free energy yield from ATP hydrolysis for all cellular adenosine triphosphatase reactions. The intracellular location of glycolytic enzymes may provide glycolytic ATP with particular value in the maintenance of critical membrane functions such as calcium and sodium homeostasis. A high glucose substrate level also increases myocyte resistance to the toxic effects of the increase in cell calcium levels that occurs during hypoxia. Insulin alone exerts beneficial metabolic and functional effects during ischemia. Also, insulin given during early reperfusion reduced infarct size, possibly by reducing reperfusion apoptosis. The net effect of these GIK actions is the reduction of cellular injury from ischemia and reperfusion, and improved ischemic and post-ischemic systolic and diastolic function. Последний механизм возможного дейсвия ГИК (а не метаболический сдвиг от жирных кислот к окислению глюкозы) поддерживают и др. исследователи: J Am Coll Cardiol. 2003 Apr 16; 41(8): 1404-7. Insulin therapy as an adjunct to reperfusion after acute coronary ischemia: a proposed direct myocardial cell survival effect independent of metabolic modulation. Sack MN, Yellon DM.
|
|
#22
23.01.2004, 14:16
|
||||
|
||||
|
По милдронату: его активным пользователям/назначателям сообщу, что проплаченный (вероятно Гриндексом) небольшой обзор появился в солидном международном издании:
Trends Cardiovasc Med. 2002 Aug; 12(6): 275-9. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Dambrova M, Liepinsh E, Kalvinsh I. Department of Medicinal Chemistry, Latvian Institute of Organic Synthesis, Riga, Latvia. Там же сообщается, что препарат впервые синтезирован в 1983-4 гг. (Eremeev A, Kalvinsh I, Semenikhina V, et al. inventors: 1984, 1984-11-06. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate and method for the preparation and use thereof. US patent 4481218.) и то что, отдельные доктора уже пользуют его 15 лет (т.е. через 3-4 года от момента его синтеза) скорее всего неточность. Ибо для нормальной субстанции от момента ее синтеза до регистрации как лекарственного пр-та проходит не менее 10 лет (для примера - первые публикации по антиагрегантному действию клопидогрела (плавикса) появились 1987 г., естественно синтезирован был он еще ранее, а публикация трайла CAPRIE - 1996 после чего пр-т был одобрен как лекарственное средство в мире и посупил в аптеки). Интересен тот факт, что первые клинические публикации появились в 1989 г., что подтверждает полное отсутствие долговременных исследований по безопасности препарата у здоровых людей и вероятно лишь краткосрочные на лаб. животных. Естественно, говорить о наличии каких-то внятных клин. исследований по сравнению с плацебо в определенных клин. группах (эффективность пр-та) говорить не приходится. В том же обзоре ссылки на плацебо-контролируемые статьи датированы 1999-2001 гг. (дизайн исследований крайне убогий). Накидывание в кучу всей сосудистой патологии организма (из инструкции Болезни сердца: Стабильная стенокардия: Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда: Хроническая сердечная недостаточность: Кардиалгия, Дистрофия миокарда: Цереброваскулярные болезни: Острые нарушения кровообращения мозга: Хронические нарушения кровообращения мозга: Сочетанная патология: Хроническая ИБС, Hарушения мозгового кровообращения: Отдельные нозологические единицы: Бронхиальная астма: Хронический алкоголизм: Сосудистая патология глаза, дистрофия сетчатки: Практически здоровый контингент: Умственные и физические перегрузки: Спортсменам: Пониженная работоспособность позволяет заподозрить, что все доктора на постсоветском пространстве участвуют в слепом без плацебо-контролируемом исследовании долгосрочной безопасности препарата на ни в чем не подозревающих пациентах.
|
|
|
|
#23
23.01.2004, 18:53
|
|||
|
|||
|
Это ВСЕ Ваши знания о препарате? Действительно, Вам лучше его не использовать
. Детский сад. Институт органического синтеза впервые в мире синтезировал 5-фторурацил и являлся монополистом в производстве этого препарата долгое время. Вы, наверняка, не знаете этот препарат, раз так пренебрежительно относитесь к данному институту.
|
|
#26
23.01.2004, 21:17
|
||||
|
||||
|
Кардиология №6 2000
Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, А.В. Врублевский, А.А. Соколов, А.Т. Тепляков, И. Скарда, В. Дзерве, Д. Клинцаре, А. Витолс, У. Калниньш, И. Кальвиньш, Л. Матвея, Д. Урбане Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Публичное АО “Grindex”, Латвийский институт кардиологии, Латвийский институт органического синтеза, Рига В рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого параллельного рандомизированного исследования изучены клиническая эффективность и безопасность ингибитора окисления жирных кислот милдроната в сравнении с дигоксином у 120 больных с сердечной недостаточностью II функционального класса на фоне хронических форм ишемической болезни сердца. Оценивали клиническую симптоматику, внутрисердечную гемодинамику и толерантность к физической нагрузке при проведении острого лекарственного теста и 6-недельном приеме милдроната. В сравнении с плацебо на фоне курсового лечения милдронатом (1—1,5 г в сутки) возрастает сократительная и насосная функция левого желудочка, повышается физическая работоспособность, у 63 (78%) больных снижается функциональный класс сердечной недостаточности. Клинический эффект милдроната у больных ишемической болезнью сердца по выраженности сопоставим с действием дигоксина и не сопровождается ухудшением коронарного кровообращения. Милдронат может рассматриваться как перспективный препарат для комбинированного лечения сердечной недостаточности на фоне хронических форм ишемической болезни сердца. вопрос: как в рамках "двойного слепого плацебо-контролируемого параллельного рандомизированного исследования" можно сравнивать "эффективность и безопасность... милдроната в сравнении с дигоксином"? Отвеt: лишь в одном - 3 группы (вероятно, по 40 пациентов), милдронат vs плацебо vs дигоксин. Насколько этично назначать плацебо, если пациенты нуждаются в дигоксине? Если не нуждаются из-за невысокого класса (всего лишь II), то зачем сравнивать с дигоксином? Как назначался дигоксин двойно-слепо? (Не поверю, что по определению его концентрации в крови, как в большинстве нормальных клиник). Вывод следующий - или назначалась минимальная доза (и наверняка не всегда достаточно эффективная), или его дозировка титровалась по одному из вариантов дигитализации, тогда это не слепо. И главный вопрос: как можно назначать слепо милдронат "1—1,5 г в сутки"? Ответ простой: или существовали 2 подгруппы в милдронате, или заявленные рамки исследования - филькина грамота. С учетом вышеизложенных замечаний напрашивается все же 2-ой вариант ответа.
|
|
#28
26.01.2004, 08:42
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Равал,
Небольшая поправка. 5-фторурацил (2,4-диоксо-5-фторпиримидин) был открыт в 1956 году выдающимся американским химиком Чарльзом Хейделбергом (сыном Майкла Хейделберга). [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] Знаменитая работа была опубликована в Nature за 1957 год: Heidelberg C., Chaudhuri N.K., Danneberg D. et al. "Fluorinated pyrimidines, a new class of tumor-inhibitory compounds." Nature, 1957 179, 663. Данный научный прорыв открыл новую страницу в химиотерапии опухолевых и вирусных заболеваний. Российский (советский) же вклад в мировую науку по этому направлению связан с именем замечательного химика Соломона Ароновича Гиллера, работавшего в Институте Органического Синтеза Латвийской Академии Наук. Являясь последователем Хейделберга, профессор Гиллер и соавторы в 1966 году синтезировали производное 5-фторурацила, а именно N1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацил. Знаменитый советский ФТОРАФУР. Heller et. al. Dokl. Akad. Nauk USSR, 1967, 176, 332. Вы совершенно правы, в то время по своей биодоступности и низкой токсичности фторафур не имел аналогов в мире. Свою известность фторафур получил благадаря целой серии прекрасных работ, опубликованных в международных журналах. Вот некоторые: Blokhina et. al. "Results of treatment of malignant tumors with Ftorafur." Cancer, 30, 390 1972 Smolyanskya et. al. "To biologic activity of antitumor antimetobolite Ftorafur." Neoplasma, 19, 341 1972 Коммерческий успех фторафура обязан грамотному патентологу и юристу Фогелю , который сумел заключить выгоднейшую сделку с Японцами, а позже с американцами, что для Советского Союза было редкостью. Платили золотом. Благодаря данному факту, институт стал крупным европейским центром, куда ездили ученые со всего Союза, как в музей. Тут тебе и ВЖХ и рентгено-структурный и циркулярный дихроизм и масс-спек и.т.д. Денег хватило на финансирование целого направления по всему Союзу. По милдронату же разрешите разделить мнение других участников данного форума. С уважением, Е.Е. Студенцов
|
|
#29
29.01.2004, 15:09
|
||||
|
||||
|
Уважаемые коллеги,
Еще одна, на мой взгляд, интересная мысль, почему не стоит применять ранолазин, триметазидин и прочие милдронаты, которые вызывают сдвиг окисление СЖК - окисление глюкозы: Blocking fat oxidation to treat angina – short-term gain, long-term pain The anti-anginal efficacy of the drugs ranolazine and trimetazidine has been attributed to the ability of these agents to partially inhibit fatty acid oxidation in ischemic myocardial tissue, leading to a compensatory increase in the utilization of glucose as metabolic fuel. The site of action of trimetazidine has been pinpointed in rat mitochondria: long-chain 3-ketoacyl-coA thiolase is inhibited selectively and potently (IC50=75 nM). The resulting reduction of acetyl-coA production results in activation of pyruvate dehydrogenase and a greater reliance on glucose oxidation for ATP production. With respect to ATP generation, glucose oxidation is more `oxygen efficient" than lipid oxidation; for example, assuming that mitochondrial respiration is perfectly coupled, during glucose oxidation 6.3 mol of ATP can be produced per mol of O2 utilized – as compared to 5.6 mols of ATP during complete oxidation of palmitic acid. This reflects the fact that reduction of FAD during fatty acid oxidation only generates two ATP per pair of electrons transferred to oxygen (as opposed to three ATP generated by the electrons transferred from NADH); furthermore, the glycolytic pathway generates some ATP independent of oxygen when glucose is oxidized. It thus follows that, when O2 availability is limiting in ischemic myocardial tissue challenged by exercise or stress, glucose oxidation is preferable to lipid oxidation. Unfortunately, the ability of these drugs to suppress fatty acid oxidation is not confined to cardiac muscle: ranolazine has been shown to inhibit lipid oxidation in rat skeletal muscle as well. Indeed, no evidence has been presented that these drugs inhibit fatty acid oxidation more selectively in the heart than in other tissues, nor is there any evident reason to expect this to be the case. Thus, if dietary fat intake remained constant, body fat levels could be expected to rise gradually but steadily until a new equilibrium is reached in which body fat stores and free fatty acid levels are increased, and the original respiratory quotient is restored by mass action. At this point, cardiac fatty acid oxidation would be little different than it was originally – implying that the anti-anginal benefit would be lost – but the patient would be fatter and more insulin resistant. The advocates of this strategy for treating angina have presented no long-term animal or clinical data to demonstrate that this straightforward logical deduction is flawed. Moreover, even in the short term, ranolazine therapy could be expected to increase free fatty acid levels, as well as tissue levels of lipids derived from free fatty acids, such as acyl-coA, triglycerides, diacylglycerol, and ceramide. There is now considerable evidence that insulin resistance syndrome reflects excessive exposure of the body"s tissues to free fatty acids, leading to increased production of certain metabolically modulatory lipids that can act to disrupt insulin signalling and compromise the function of beta cells and vascular endothelium. In the liver, decreased fatty acid oxidation would be expected to increase hepatic secretion of triglycerides and apolipoprotein B, thereby promoting atherogenesis and endothelial dysfunction. These effects would evidently be reinforced as body fat stores rose during longer term therapy. Thus, whereas drugs such as ranolazine may initially help to ward off pain and (possibly) arrhythmias by promoting maintenance of adequate myocardial ATP levels in stressed angina patients, this benefit may be only transient, and will be purchased at the cost of an exacerbation of insulin resistance syndrome, with all of the protean pathogenic risk which this implies. The burden of proof should rest with the sponsors of these drugs to show otherwise. Из Med Hypotheses. 2004 Jan; 62(1): 62-71. A shift in myocardial substrate, improved endothelial function, and diminished sympathetic activity may contribute to the anti-anginal impact of very-low-fat diets. McCarty MF. Pantox Laboratories, 4622 Santa Fe St., 92109, San Diego, California, USA
|
|
#30
29.01.2004, 18:51
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Dr. Vad!
Конкурентный глюкозо-жирнокислотный метаболизм не столь арифметический, как подразумевается в статье. Кроме того, гипоксия миокарда, как раз нередко сопровождается (ни только при СД) подавленными процессами окисления глюкозы в митохондриях. И изначально высокие концентрации СЖК могут быть одной из причин ингибирования процесса окисления глюкозы. Вот если бы авторы не ограничились бы несколькими описательными фразами, а коснулись бы глубинных механизмов…… По моему, взаимосвязь между процессами энергетического метаболизма не плохо изложена в статье проф. А. А. Александрова. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
|
Линейный вид
