Нейропротекторы при инсульте. Досье.

[thorn]

К концу 1999 года опубликованы (на английском языке) результаты 178 контролируемых клинических исследований по лечению острого ишемического инсульта. 88 по нейропротективным препаратам, 59 по реологическим/антитромботическим препаратам, 26 по препаратам с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим) и 5 по нефармакологическим методам. Тестировано 37 нейропротективных препаратов и 12 препаратов с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим).

Kidwell CS, Liebeskind DS, Starkman S, Saver JL. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century. Stroke. 2001;32(6):1349-59 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[thorn]

- ишемия
- деполяризация пресинаптического нейрона
- активация Na+ K+ – помпы
- высвобождение эксайтотоксичных аминокислот: глутамата, аспартата, -- глицина, таурина
- активация NMDA-рецепторов, AMPA-рецепторов
- накопление Ca2+ в клетке
- активация внутриклеточных ферментов
- повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса
- повреждение клетки ферментами и продуктами метаболизма (свободные радикалы)
- реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждение ГЭБ

Danton GH, Dalton Dietrich W. The Search for Neuroprotective Strategies in Stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2004 25:181–194. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[thorn]

I фаза: исследование нового препарата или метода лечения на небольшой группе людей (20 – 80) для оценки безопасности, определения безопасной дозы и идентификации побочных эффектов

II фаза: исследование препарата или метода лечения на большей группе людей (200 – 300) для предварительной оценки эффективности и дальнейшей оценки безопасности

III фаза: исследование препарата или метода лечения на большой группе людей (1000 – 3000 и более) для подтверждения его эффективности, мониторинга побочных эффектов, сравнения с традиционными препаратами и принятия решения о возможности использования этого препарата (метода лечения) в терапии

IV фаза: постмаркетинговое исследование для получения дополнительной информации (риск, польза, оптимальные режимы)

U.S. National Institutes of Health [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[thorn]

селфотель – нет эффекта.
2 РКИ III фазы (ASSIST trials) остановлены из-за отсутствия эффекта (Barthel index > 60 через 3 мес), увеличения смертности через 8 и 30 дней (особенно в подгруппе тяжелого инсульта). В группе селфотеля отмечалось большее количество психотомиметических эффектов.

Davis SM, Lees KR, Albers GW, Diener HC, Markabi S, Karlsson G, Norris J. Selfotel in acute ischemic stroke : possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist. Stroke. 2000 Feb;31(2):347-54. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

аптиганель (церестат) - нет эффекта.
Исследование III фазы (Aptiganel Acute Stroke Trial) прекращено досрочно. Рандомизировано 628 из запланированных 900 больных. Через 90 дней нет различий в функциональном исходе (Modified Rankin Scale). Смертность в группе аптиганеля в высокой дозе через 120 дней была выше (26.3% vs 19.2% плацебо; P = .06).

Albers GW, Goldstein LB, Hall D, Lesko LM. Aptiganel hydrochloride in acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 2673–2682. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

элипродил – блокатор полиаминового сайта NMDA – рецептора
нет эффекта. Исследование III фазы прекращено. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[thorn]

Антагонист глиционового сайта NMDA-рецепторов

гавестенил – нет эффекта
2 РКИ III фазы1, 2: 1-е РКИ (GAIN International, n=1804), 2-е РКИ (GAIN Americas, n=1367)
Через 3 месяца функциональный исход (Barthel index) не улучшался, смертность не снижалась

1. Lees KR, Asplund K, Carolei A et al. Glycine antagonist (gavestinel) in neuroprotection (GAIN International) in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. GAIN International Investigators. Lancet. 2000; 355(9219):1949-54

2. Sacco RL, DeRosa JT, Haley EC Jr et al; Glycine Antagonist in Neuroprotection Americas Investigators. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285(13):1719-28 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Ингибитор высвобождения глутамата

лабелузол - мета-анализ: 5 РКИ, 3510 пациентов. Нет эффекта относительно смертности + инвалидности (ОШ 1.03, 95% ДИ 0.91-1.19)

Gandolfo C, Sandercock P, Conti M. Lubeluzole for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev CD001924, 2002 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[thorn]

клометиазол – нет эффекта, 2 РКИ III фазы (CLASS n=1360 и CLASS-1 n=1198) [1, 2]

1. Wahlgren NG, Ranasinha KW, Rosolacci T et al. Clomethiazole acute stroke study (CLASS): results of a randomized, controlled trial of clomethiazole versus placebo in 1360 acute stroke patients. Stroke. 1999; 30(1):21-8 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

2. Lyden P, Shuaib A, Ng K, Clomethiazole Acute Stroke Study in ischemic stroke (CLASS-I): final results. Stroke. 2002; 33(1):122-8[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

диазепам – нет эффекта. РКИ EGASIS, n=843. Первичный исход (Rankin Scale < 3) ОШ 1.14, 95% ДИ 0.87 - 1.49

Lodder J, van Raak L, Hilton A, Hardy E, Kessels A; EGASIS Study Group. Diazepam to improve acute stroke outcome: results of the early GABA-Ergic activation study in stroke trial. a randomized double-blind placebo-controlled trial. Cerebrovasc Dis. 2006;21(1-2):120-7 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[opto_dive]

Спасибо Константину за весь труд - еще пару сотен малоинвазивных врачей это прочитают. И откаты... И многое другое нужно обсуждать, как и задавать вопросы, извинившись, что глуховат стал последнее время. А слово "ВОШЕ.. - очень правильное, только произносить надо помягче, помягче... (из сообщения Спиридонова). Тссс

[Eugenius]

Уважаемые коллеги.
Недавно был невольным свидетелем конференции под эгидой небезызвестной компании Ebewe, на которой было сказано, что церебролизин получил разрешение FDA на использование препарата в США. А главный фармаколог города, ранее не сторонница ноотропов, отныне всем рассказывает, что отказ от использования нейропротекторов за рубежом неправда и вот конкретно в Германии и Австрии ими стали очень активно пользоваться.
Но хотел бы все-таки услашать собственно о FDA и церебролизине у людей, более сведущих в англоязычной свежей переодике.
Что это? Мир действительно перевернулся и я что-то пропустил за последнее время? Или клиническое вранье и откровенное передергивание фактов у нас в стране уже перерастает всячиские рамки приличия?

[Dr. W.N.]

На сайте fda.gov церебролизин случайно упоминается лишь в одном документе, ни о каких исследованиях и разрешениях там, кажется, не знают.

[LupusDoc]

Церебролизин FDA не одобрен и не разрешен к применению.

Ebewe Pharma выпускает цитостатики и производство одобрено FDA. Это известный "трюк" - показать одобрение FDA на производственные мощности и говорить, что FDA одобрило препарат, производимый на этих мощностях. Но это совсем не одно и то же.

[Evgeniy_G.]

На СМП г. Москвы выдан мексидол в ампулах по 5 мл. семакс в каплях и глицин. Мексидол присутствует уже около 2-х лет, но был по 2 мл, семакс с перебоями, периодически появляется ампулярный кавинтон.
Эти препараты назначаются участковыми и др. неврологами больным, с ишемическими инсультами и другой церебральной (и не только) патологией, суля быстрое и сказочно-полное излечение после курса приема этих препаратов.

[Vyacheslav]

Хочется вставить пару слов в дискуссию.
Наша профессура, знает картину заболеваемости инсультом в нашей стране и реальную обеспеченность и больниц и СМП.
Если 80% столичных отделений не имеют нейровизуализации, то как можно говорить об альтеплазе? А что стоит доставка в первые 3 часа от начала инсульта по московским пробкам? А то что для заработка на 6 нейрореанимационных койках лежат 18 больных? О чем тут говорить.
И это в Москве, а чем дальше от нее, тем веселее, хотя в некоторых городах пытаются кое-что наладить, но все очень и очень далеко от "западных стандартах". И вот представьте рекомендации районному неврологическому отделению: получив данные КТ, решайте вопрос о введение альтеплазы и пр. Вот отсюда и идет глицин, магнезия, мексидол и актовегин. А обзоры и рекоммендации профессура знает, уж можете мне поверить.
Поэтому не заблуждайтесь насчет Москвы и Питера - тут подобные вещи - большая редкость, тут по европейским и американским меркам тоже мягко сказать - глубинка.

[thorn]

Сообщение от Vyacheslav

И вот представьте рекомендации районному неврологическому отделению: получив данные КТ, решайте вопрос о введение альтеплазы и пр. Вот отсюда и идет глицин, магнезия, мексидол и актовегин. А обзоры и рекоммендации профессура знает, уж можете мне поверить.

Какая связь между отсутствием КТ и алтеплазы и желанием "полечить" инсульт мексидолом и глицином?
Те профессора, что сочиняют отечественные стандарты и протоколы по инсульту, международных рекомендаций не знают. Слышали - может быть, даже просматривали, но не читали и не вникали в проблему, не их уровень...поверьте, все гораздо хуже...

[Valeriy]

Не могу полностью согласиться с предыдущим оратором
Проблема не только в том, что не удается быстро привезти в стационар, быстро сделать КТ (или вообще сделать КТ), нет альтеплазы и т. п.
Нет под рукой цифр, скольким пациентам в США или Западной Европе при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к тромболизису делается этот самый тромболизис. Но, если не ошибаюсь, по разным причинам далеко не 100%. Пару раз попадались забугорные публикации с сожалениями по этому поводу.
Не совсем понятно также, каким образом, даже в воспаленном воображении нашей профессуры, "глицин, магнезия, мексидол и актовегин" заменяют отсутствующий тромболизис. Но, к сожалению, не раз видел, как перечисленные чудо-препараты "заменяют" достаточно простые и выполнимые меры по ведению пациентов с инсультом: госпитализацию, мониторинг жизненных функций, питание, адекватную гидратацию, назначение аспирина, тщательный уход, раннюю реабилитацию, вторичную профилактику.

[Vyacheslav]

Сообщение от Valeriy

Не могу полностью согласиться с предыдущим оратором
Проблема не только в том, что не удается быстро привезти в стационар, быстро сделать КТ (или вообще сделать КТ), нет альтеплазы и т. п.
Нет под рукой цифр, скольким пациентам в США или Западной Европе при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к тромболизису делается этот самый тромболизис. Но, если не ошибаюсь, по разным причинам далеко не 100%. Пару раз попадались забугорные публикации с сожалениями по этому поводу.
Не совсем понятно также, каким образом, даже в воспаленном воображении нашей профессуры, "глицин, магнезия, мексидол и актовегин" заменяют отсутствующий тромболизис. Но, к сожалению, не раз видел, как перечисленные чудо-препараты "заменяют" достаточно простые и выполнимые меры по ведению пациентов с инсультом: госпитализацию, мониторинг жизненных функций, питание, адекватную гидратацию, назначение аспирина, тщательный уход, раннюю реабилитацию, вторичную профилактику.

Тут, конечно же не все однозначно, я не раз видел выписки "забугорных" больных из тамошних медучреждений...альтеплаза там не звучала...а были два назначения (видел 5 или 6 карт, немецких) - аспирин 100 мг, 1- е сутки, плюс пентоксифиллин, ну и симптоматическая терапия. Дело втом, что и там доставка в первые 3 часа - редкость. Посмотрим, что даст анкорд (вроде бы последняя стадия клинических испытаний), для него не нужно таких бешенных условий и назначается он на третьи сутки.
Что касается профессуры, то есть и "новая профессура" - Левин, Дамулин, Данилов, к сожалению инсульты не входят в их сферу. А входят в сферу, к примеру, профессора Г-чевой, которая еще 7 лет назад на защите диссертации меня спрашивала (ей уже тогда за 70 было), а не слишком ли вы молоды для защиты