Amiodarone versus Sotalol for Atrial Fibrillation

[Dr.Vad]

Появились результаты трайла SAFE-T: амиодарон против соталола против плацебо в восстановлении и поддержании синусового ритма у пациентов с ФП:

Amiodarone versus Sotalol for Atrial Fibrillation

Bramah N. Singh, M.D., D.Sc., Steven N. Singh, M.D., Domenic J. Reda, Ph.D., X. Charlene Tang, M.D., Ph.D., Becky Lopez, R.N., Crystal L. Harris, Pharm.D., Ross D. Fletcher, M.D., Satish C. Sharma, M.D., J. Edwin Atwood, M.D., Alan K. Jacobson, M.D., H. Daniel Lewis, Jr., M.D., Dennis W. Raisch, Ph.D., Michael D. Ezekowitz, M.B., Ch.B., Ph.D., for the Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) Investigators

Background
The optimal pharmacologic means to restore and maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation remains controversial.

Methods
In this double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned 665 patients who were receiving anticoagulants and had persistent atrial fibrillation to receive amiodarone (267 patients), sotalol (261 patients), or placebo (137 patients) and monitored them for 1 to 4.5 years. The primary end point was the time to recurrence of atrial fibrillation beginning on day 28, determined by means of weekly transtelephonic monitoring.

Results
Spontaneous conversion occurred in 27.1 percent of the amiodarone group, 24.2 percent of the sotalol group, and 0.8 percent of the placebo group, and direct-current cardioversion failed in 27.7 percent, 26.5 percent, and 32.1 percent, respectively. The median times to a recurrence of atrial f ibrillation were 487 days in the amiodarone group, 74 days in the sotalol group, and 6 days in the placebo group according to intention to treat and 809, 209, and 13 days, respectively, according to treatment received. Amiodarone was superior to sotalol (P<0.001) and to placebo (P<0.001), and sotalol was superior to placebo (P<0.001). In patients with ischemic heart disease, the median time to a recurrence of atrial fibrillation was 569 days with amiodarone therapy and 428 days with sotalol therapy (P=0.53). Restoration and maintenance of sinus rhythm significantly improved the quality of life and exercise capacity. There were no significant differences in major adverse events among the three groups.

Conclusions
Amiodarone and sotalol are equally efficacious in converting atrial fibrillation to sinus rhythm. Amiodarone is superior for maintaining sinus rhythm, but both drugs have similar efficacy in patients with ischemic heart disease. Sustained sinus rhythm is associated with an improved quality of life and improved exercise performance.

NEJM 2005, May 5, 2005

[Igor73]

Вадим Валерьевич, к вопросу о целесообразности аггресивной тактики при МА, что скажете о недостоверном увеличении смертности (точнее, об отсутствии снижения смертности) в группах активного лечения? Понятно, что исследование было задумано совсем для других целей, но тенденция, однако...
There were 13 deaths (6 sudden) in the amiodarone group, 15 deaths (8 sudden) in the sotalol group, and 3 deaths (2 sudden) in the placebo group.
After adjustment for the duration of follow-up (344.08 patient-years in the amiodarone group, 297.93 in the sotalol group, and 105.72 in the placebo
group), the mortality ratios were 1.3 in the amiodarone group as compared with the placebo group (P=0.19) and 1.8 in the sotalol group as compared
with the placebo group (P=0.11). Among the patients who actually received the assigned study drug, 13 died in the amiodarone group, 10 died in
the sotalol group, and 2 died in the placebo group; the mortality ratios were 2.0 for the comparison of amiodarone with placebo (P=0.11) and 1.8 for the
comparison of sotalol with placebo (P=0.20). The death rate was 4.36 per 100 person-years of followup in the amiodarone and sotalol groups combined,
as compared with 2.84 per 100 person-years of follow-up in the placebo group (P=0.13).

[Dr.Vad]

Дык, уже показали, что поддержание ЧСС при МА не хуже (а может и лучше), чем удержание синусового ритма, да и в мета-анализе тенденция по смертности та же:

RESULTS: Five trials were identified that included a total of 5,239 patients with persistent AF or AF that was considered likely to be recurrent. No significant difference was observed between the rate and the rhythm control groups regarding all-cause mortality, although a strong trend in favor of a rate control approach was observed (13.0% vs 14.6%; odds ratio, 0.87; 95% confidence interval, 0.74-1.02; P=.09).

de Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Related Articles, Links
Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis.
Arch Intern Med. 2005 Feb 14;165(3):258-62.

[Igor73]

Сообщение от Dr. Vad

Дык, уже показали, что поддержание ЧСС при МА не хуже (а может и лучше), чем удержание синусового ритма, да и в мета-анализе тенденция по смертности та же:

RESULTS: Five trials were identified that included a total of 5,239 patients with persistent AF or AF that was considered likely to be recurrent. No significant difference was observed between the rate and the rhythm control groups regarding all-cause mortality, although a strong trend in favor of a rate control approach was observed (13.0% vs 14.6%; odds ratio, 0.87; 95% confidence interval, 0.74-1.02; P=.09).

de Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Related Articles, Links
Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis.
Arch Intern Med. 2005 Feb 14;165(3):258-62.

В AFFIRM ритм-контроль против ЧСС-контроль не было преимуществ. НО
Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) было три группы (плацебо, соталол, амиодарон) и в группе плацебо не использовалась урежающая терапия, т.е. речь идёт о том лечить или не лечить МА? Ответ - ещё одна победа плацебо.

[Dr.Vad]

Уважаемый Игорь!

Не совсем так: в группе плацебо использовалась урежающая терапия:

The ventricular response was controlled by treatment with diltiazem, verapamil, and digoxin, in order to achieve a rate of 60 to 90 beats per minute.

Об этом написано и в полном тексте или же при описании дизайна исследования:

Singh SN, Singh BN, Reda DJ, et al. Comparison of sotalol versus amiodarone in maintaining stability of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation (Sotalol-Amiodarone Fibrillation Efficacy Trial [SAFE-T]). Am J Cardiol 2003;92:468-472.

Ни один этич. комитет не одобрит больных с тахиформой ФП оставить без лекарств - в этом исследовании просто не были разрешены Б-блокеры.

Касательно смертности в AFFIRM: тогда как не было разницы по кардиальной и васкулярной смертям, но разница в общей смертности таки была за счет др. смертей:

During a mean follow-up of 3.5 years, there were 356 deaths in the rhythm-control patients and 310 deaths in the rate-control patients (P=0.07).
In the rhythm-control group, there were 169 noncardiovascular deaths (47.5% of the total number of deaths), whereas in the rate-control arm, there were 113 noncardiovascular deaths (36.5% of the total number of deaths) (P=0.0008).

Из Circulation. 2004 Apr 27;109(16):1973-80. Analysis of cause-specific mortality in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study.

А что бета-блокеры лучше чем плацебо при ФП и ХСН показал анализ карведилоловых трайлов:

A trend toward a reduction in the combined end point of death or CHF hospitalization was also observed (19% in patients treated with placebo and 7% in patients on carvedilol; relative risk, 0.35; 95% confidence interval, 0.12, 1.02; P =.055).

Am Heart J. 2001 Sep;142(3):498-501.
Effect of carvedilol on survival and hemodynamics in patients with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction: retrospective analysis of the US Carvedilol Heart Failure Trials Program.
Joglar JA, и соавт.
------------------------

Beneficial effects on mortality by carvedilol remained significant (RR 0.836: CI 0.74-0.94; P = 0.0042).

из Eur Heart J. 2005 Mar 14; Prognostic relevance of atrial fibrillation in patients with chronic heart failure on long-term treatment with beta-blockers: results from COMET.
Swedberg K, и соавт.

[Igor73]

Сообщение от Dr. Vad

Уважаемый Игорь!

Не совсем так: в группе плацебо использовалась урежающая терапия:

The ventricular response was controlled by treatment with diltiazem, verapamil, and digoxin, in order to achieve a rate of 60 to 90 beats per minute.

Об этом написано и в полном тексте или же при описании дизайна исследования:

Вадим Валерьевич, Вы правы, как всегда. Интересно, а сколько больных было в нормоформе МА в группе плацебо и не получали урежающую терапию? Из контекста статьи не понятно, была ли урежающая терапия у всех больных перед кардиоверсией или только в группе плацебо. Полный текст из Am J Cardiol за 2003 Aug 15;92(4):468-72 найти не удалось. У Вас случайно нет доступа к этой статье?
С уважением, Игорь.

[Dr.Vad]

В этой статье тоже не густо:

Ventricular rate control was achieved administering diltiazem, verapamil, and/or digoxin as deemed necessary to attain a target rate between 60 and 90 beats/min on the 12-lead electrocardiogram. Beta-blocker use was not permitted in this study.

среди baseline characteristics в амио была ЧСС 80; на соталоле 81, на плацебо 84.

[Igor73]

Вадим Валерьевич, на Ваш взгляд, почему при прочих равных условиях ЧСС-контроль не хуже (иногда даже лучше), чем ритм-контроль.
1. Проаритмогенное действие антиаритмиков? А как же аритмогенная дилатация левых камер сердца, уменьшение предсердного компонента во время МА?
2. Сегодня в ординаторской, обсуждая неуспех тактики ритм-контроль, мне задали вопрос оставил бы я родственнику мерцание или восстановил бы ритм. Вопрос о применении гайдов, РКИ в практике. Лично меня в ординатуре так и учили - относиться к больным как к своим близким людям. Когда однозначно вредно (пропафенон при cardiac arrest), тогда понятно, но когда 50 на 50?

[Korzun]

Если внимательно прочитать гайд по ФП, то можно найти ответы на все вопросы
Привожу ссылку на мой перевод гайда на русский на кардиосайте:
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Dr.Vad]

Думаю, что не восстанавливать лучше (по крайней мере медикаментозно), особенно если не первый раз срывается: дать бета-блокеров, малую дозу дигоксина, иАПФ или сартанов и статинов, обязательно антитромботиков, а природа сама разберется:

Exposure to angiotensin II receptor blockers or angiotensin-converting enzyme inhibitors (ANGI) was determined, and the time to first recurrence of AF was compared between ANGI users and nonusers. RESULTS: The study cohort included 732 patients not taking ANGI through the initial 2-month follow-up and 421 patients taking ANGI during this time. Patients in the ANGI group more likely had hypertension, diabetes, coronary artery disease, and congestive heart failure compared to patients not taking ANGI. Risk of AF recurrence in the ANGI treatment group did not differ from the risk observed in patients not taking the drugs (hazard ratio [HR] = 0.91, 95% confidence interval [CI] = 0.77-1.09). However, in patients with congestive heart failure or impaired left ventricular function, ANGI use was associated with a lower risk of AF recurrence.

Heart Rhythm. 2004 Dec;1(6):669-75. Inhibition of angiotensin II signaling and recurrence of atrial fibrillation in AFFIRM.
Murray KT, Rottman JN, Arbogast PG, Shemanski L, Primm RK, Campbell WB, Solomon AJ, Olgin JE, Wilson MJ, Dimarco JP, Beckman KJ, Dennish G, Naccarelli GV, Ray WA; the AFFIRM Investigators.
----------------------------

Only CV hospitalization occurred more frequently than death. Like death, CV hospitalization was more frequent in the rhythm-control arm (46% vs 36%, P < .001) overall but not in a cohort that attempted to exclude those CV hospitalizations possibly related to treatment strategy (e.g., cardioversion, 24% vs 27%). In either model there was no interaction of CV hospitalization (analyzed as a time-dependent covariate) with treatment arm (P = .18 and P = .21, respectively). CV hospitalization was highly predictive of death in both treatment arms (P < .001) in either model, but after this event, there was no difference in time to death. A composite endpoint of CV hospitalization combined with death might increase power and reduce the size of trials of therapy for AF in such patients.

Heart Rhythm. 2004 Nov;1(5):531-7.
Alternative endpoints for mortality in studies of patients with atrial fibrillation: The AFFIRM study experience.
Wyse DG, Slee A, Epstein AE, Gersh BJ, Rocco T Jr, Vidaillet H, Volgman A, Weiss R, Shemanski L, Greene HL; AFFIRM Investigators.
----------------------------------------------------

Young-Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, Blatt CM, Graboys T, Bilchik B, Ravid S. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease.
Am J Cardiol. 2003 Dec 15;92(12):1379-83

Abinader EG. Usefulness of statins in protecting against atrial fibrillation.
Am J Cardiol. 2004 Oct 15;94(8):1104.

[Igor73]

Вадим Валерьевич, если исходы почти идентичны, то контроль ЧСС - это:
1. Большое количество препаратов (дигоксин, Б-АБ, аспирин или варфарин, иАПФ и/или сартан), в итоге плохая приверженность к лечению (в РКИ обычно осуществляется жёсткий контроль, и совсем всё по-другому в реальной практике..)
2. Традиционные трудности контроля МНО в случае варфарина
3. Часто больной настаивает на "нормализации" ритма даже без особых жалоб
Помниться, на защите диссерт. по ХСН (примерно 4 года назад) было показано увеличение продолжительности жизни при постоянной МА+ХСН vs синусовый ритм+ХСН, что вызвало достаточно оживлённую дискуссию. 4060 больных в AFFIRM - это, конечно, впечатляет.
М.б. ритм-контроль подразумевает приём Б-АБ, иАПФ, аспирина, варфарина, что в принципе не плохо

[Artemij Okhotin]

А у меня вопрос по дизайну: как проводилась антикоагулянтная терапия? Амиодарон/соталол давали сразу при рандомизации или сначала 3-4 недели антикоагулировали? Из статьи в NEJM мне это осталось неясным.