беседы об ИАПФ

[Korzun]

David D. et al. Am J Therapeutics 1995;2:806-13
Небольшое исследование на 179 пациентах.
Кашлявшим ранее на иАПФ назначали фозиноприл и эналаприл.
Повторно кашель развился в случае фозиноприла в 12%, в случае эналаприла в 27% (статистичекси достоверно, 0,001).
Мне субъективно тоже казалось, что на фозиноприле кашляют меньше.

[Korzun]

Предлагаю на растерзание еще две моих работы

Обзор статинов (2003):
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Обзор антиаритмиков (включая девайсы, 2005):
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

В последнем даже выводы есть.
Жду замечаний любителей классовых эффектов.

[Korzun]

Сообщение от LupusDoc

Способ ведения дискуссии путем посыла в Pubmed или куда подальше отметил, для себя выводы сделал...

Получилось око за око, хотя мстить, честно, не хотел.

[LupusDoc]

Сообщение от Korzun

А метаанализов больше 6, поверьте.

Будет ли невежливым попросить Вас привести ссылки?

[KMN]

Research
Comparative effectiveness of angiotensin-converting-enzyme inhibitors: Is an ACE always an ace?

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Korzun]

Сообщение от LupusDoc

Будет ли невежливым попросить Вас привести ссылки?

Нет, все нормально. Мне нужно время для консолидации, а неделя предстоит командировочная. Постараюсь к следующим выходным.

И еще аспект. В жизни врач держит в голове 2, максимум 3 ингибитора АПФ, которые назначает всем, по ведомым только ему критериям. Я лишь хотел расширить эту корзину и помочь в выборе.

Но здесь похоже плюрализм мнений не допускается

[Dr.]

Сообщение от Gilarov

В отношении кашля, мне казалось, они все одинаковые. И во многих других отношениях тоже. Хотя каждому кто назначал ИАПФ известно, что 5 мг (ранее 4) периндоприла более хилая доза, чем 5 мг эналаприла.

У нас нынче такой эналаприл в больнице, что 5 мг его ничему не соответствуют. Более-менее начинает действовать при 40 мг/сут

[KMN]

Сообщение от Korzun

Нет, все нормально. Мне нужно время для консолидации, а неделя предстоит командировочная. Постараюсь к следующим выходным.

И еще аспект. В жизни врач держит в голове 2, максимум 3 ингибитора АПФ, которые назначает всем, по ведомым только ему критериям. Я лишь хотел расширить эту корзину и помочь в выборе.

Но здесь похоже плюрализм мнений не допускается

Вы просто напишите аргументированно свое мнение. Думаю оно будет всем интересно. Зачем вешать ярлыки?

[Igor73]

Александр Иванович, здравствуйте!
Категорически рад Вас видеть на форуме! Соскучился по Вашему неповторимому стилю, кавалерийских атаках и перекрестному цитированию. С нетерпением буду ждать Вашего возвращения из командировок и продолжения таких теперь интересных дискуссий.
С уважением, Игорь Колос

[Max_]

Сообщение от Korzun

Для кого-то одни данные убедительны, для кого-то нет. Вопрос в умении анализировать и делать выводы. Люди все разные, мир разноцветный и это хорошо.

Конечно ИАПФ разные, но говоря о превосходстве одного ИАПФ над другим, видимо, следует уточнять в чем это превосходство заключается. Хотелось бы увидеть разницу во влиянии на твердые конечные точки.
В качестве примера, современные тромболитики гораздо чаще приводят к успеху ТЛТ, чем стрептокиназа, однако в сравнении head-to-head по влиянию на смертность их преимущество минимально.

[Yariko]

Спасибо! Да я вроде без атак, просто омелился не согласиться с девушкой, а она обиделась

не передергивайте, у меня негатив вызвало не Ваше несогласие, а Ваша оскорбительная реплика по поводу PubMed. Может быть, Вы прекратите апеллировать ко мне, чтобы мне не приходилось Вам отвечать

[acha]

по сложившейся традиции врачебный раздел кардиологии требует минимальной модерации. предлагаю ету добрую традицию не менять.

[Korzun]

Извините за задержку - неделя выдалась непростая.
Только для тех кому интересно мое мнение.

Многофакторный подход к выбору иАПФ.
Кратность приема.

European Heart Journal 2004 25, 1454-70
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]
Время полувыведения более 12 ч. У лизино, периндо, рами, трандола, фозино.

Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):207-24
По Trough/peak отношению (должно быть более 50% для однократного приема).
> 50% у фозино, рами, трандола, лизино
Периндо в этом исследовании 35%.

Путь выведения.
European Heart Journal 2004 25, 1454-70
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]
У большинства почечный путь. Но многим также требуется трансформация в кишечнике и печени до прилата. Поэтому при заболеваниях печени лучше применять препараты не пролекарства с почечным путем выведения (лизино). При заболеваниях почек лучше применять трандола или приепараты с двойным путем выведения.

Кашель.
David D. et al. Am J Therapeutics 1995;2:806-13
На фозиноприл доказанно меньше кашляют.

Руководства и отдельные клинические состояния.

2004 Jul 20;141(2):102-12
При ОИМ лучше рами.
Survival benefits in the first year after acute myocardial infarction in patients 65 years of age or older seem to differ according to the specific ACE inhibitor prescribed. Enalapril, fosinopril, captopril, quinapril, and lisinopril were associated with higher mortality than was ramipril. Ramipril was associated with lower mortality than most other ACE inhibitors.

JACC Vol. 46, No. 6, 2005:1116–43
Американское руководство по ХСН одобряет применение при развернутой стадии ХСН (стадия С) лишь 7 иАПФ.
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]


По метаанализам обобщение еще не готово, постараюсь к концу выходных в виде таблицы, в которой будет клеточка для каждого индивидуального сравнения иАПФ между собой.

В России сейчас модно ненавидеть несогласных?

[LupusDoc]

Наверное, буду комментировать "по ходу дела"...

Сообщение от Korzun

Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):207-24
По Trough/peak отношению (должно быть более 50% для однократного приема).
> 50% у фозино, рами, трандола, лизино
Периндо в этом исследовании 35%.

Цитата:
Despite the fact that most ACE inhibitors are recommended for once-daily administration, only fosinopril, ramipril, and trandolapril have trough-to-peak effect ratios in excess of 50%.
Впрочем, можно согласиться с тем, что Т:Р лизиноприла выше 50%, но однако ж возникает вопрос, какова реальная клиническая значимость Т:Р , например, [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ].
Или
In 66 patients examined twice on 10 mg lisinopril at a median interval of 32 days, the trough-to-peak ratios were characterized by large intraindividual variability
...
Intraindividual and interindividual variability in the trough-to-peak ratio is a major problem facing decision makers, which in fact is not resolved by but is highlighted by the technique of ambulatory blood pressure monitoring.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Путь выведения.
European Heart Journal 2004 25, 1454-70
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]
У большинства почечный путь. Но многим также требуется трансформация в кишечнике и печени до прилата. Поэтому при заболеваниях печени лучше применять препараты не пролекарства с почечным путем выведения (лизино). При заболеваниях почек лучше применять трандола или приепараты с двойным путем выведения.

Вроде одно и то же читаем, но выводы получаются удивительно разнообразные.
Почему при заболеваниях печени Вы считаете предпочтительным лизиноприл, являющийся пролекарством требующем печеночной биотрансформации и имеющий 70% почечной элиминации, но не каптоприл, который не пролекарство и выводтся на 95% почками, или цилазаприл (не пролекарство, 80% почечной элиминации), ну или спираприл (не пролекарство, двойной путь выведения)?
И почему при заболеваниях почек Вам мил трандолаприл, который требует уменьшения дозы при снижении клиренса креатинина, в отличие от хорошо изученного фозиноприла (не заикаюсь уже о менее изученных зофено- и спираприле) который не требует коррекции дозы?

Кашель.
David D. et al. Am J Therapeutics 1995;2:806-13
На фозиноприл доказанно меньше кашляют.

Да. Но только правильная фраза "На фозиноприл доказанно меньше кашляют чем на эналаприл".
Ибо, увы, прямого сравнения с другими ИАПФ не выполнялось.

[Korzun]

Давайте внимательно читать литературу и источники, прежде чем комментировать «по ходу»
Давайте не писать откровенную неправду.
Ингибиторами АПФ я занимаюсь с 1997 года, посвятил этому несколько обзоров. Готов спорить по спорным моментам (извините за тавтологию), но не готов принимать ложь, как аргументы.

Лекарства и пролекарства.
Цилазаприл и спираприл – ПРОЛЕКАРСТВА!
«После приема внутрь цилазаприл хорошо всасывается и быстро превращается в активную форму - цилазаприлат.»
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
«Активным метаболитом спираприла является спираприлат.»
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
«Биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита – спираприлата.»
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Лизиноприл – не пролекарство!
«Лизиноприл не биотрансформируется в организме. Выводится почками в неизмененном виде.»
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Pharmacotherapy. 1998 May-Jun;18(3):588-99.
For patients with severe liver disease, lisinopril and captopril are not prodrugs (e.g., do not require hepatic activation), and lisinopril has almost solely renal elimination. Enalaprilat, the intravenous formulation of enalapril, is the only intravenously available ACE inhibitor and can be given to patients with severe liver dysfunction as it is also not a prodrug.
Но эналаприлат в/в часто плохо доступен, да и не будешь же все время вводить препарат в/в.
Т.е. при заболеваниях печени назначаем не пролекарство с почечным выведением – лизиноприл.
Мне лестно, что кто-то узнал какие иАПФ являются пролекарствами, а какие нет из рисунка в моем сообщении, но, к сожалению, звездочки на рисунке видны местами плохо. Не являются пролекарствами и не требуют биотрансформации в кишечнике и в печени только 2 иАПФ: капто и лизино. Мне это казалось прописной истиной. Капто из-за трехкратного приема и т.д. практически перестал назначаться амбулаторно.
Что касается заболеваний почек, то иАПФ оптимальные в этих условиях обозначены на том же рисунке двумя звездочками (видно лучше – «значимое печеночное выведение»: зофено, спира, трандола, фозино).

Трандола, заболевания почек и клиренс креатинина.
QJM. 2005 Mar;98(3):199-203. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors slow renal decline in IgA nephropathy, independent of tubulointerstitial fibrosis at presentation. Kanno Y, Okada H, Yamaji Y, Nakazato Y, Suzuki H.
ACEIs (temocapril or trandolapril) appear to slow the progression of renal failure in IgAN.
J Hypertens. 2002 Apr;20(4):729-37. Dissociation between blood pressure reduction and fall in proteinuria in primary renal disease: a randomized double-blind trial. PROCOPA Study Group.
Only angiotensin-converting enzyme inhibitor (trandolapril) treatment, alone or better combined with verapamil, reduces proteinuria and increases serum albumin.
Nippon Jinzo Gakkai Shi. 2000 May;42(4):333-7. [Clinical effects of trandolapril in chronic glomerulonephritis patients with renal insufficiency] [Article in Japanese] Yoshida A, Takeda A, Fukuda M, Toda S, Morozumi K.
We recommend the change from other ACEIs to trandolapril, when renal dysfunction might be due to ACEI accumulation.
Am J Hypertens. 1995 Oct;8(10 Pt 2):68S-70S. Trandolapril: a clinical profile. de Leeuw PW.
When renal function is severely impaired a dose reduction may be necessary because the clearance of trandolaprilat is significantly correlated to creatinine clearance.
Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Sep;12(4):395-403. Renal hemodynamic effects in patients with moderate to severe heart failure during chronic treatment with trandolapril. van der Ent M, Remme WJ, de Leeuw PW, Bartels GL.
long-term trandolapril results in sustained neurohormonal modulation, reduced preload, and improved organ perfusion, indicated by a persistent increase in renal blood flow and preservation of renal function in severe heart failure.
Т.е. да, клиренс трандолаприла коррелирует с клиренсом креатинина и поэтому требует снижения дозы при ХПН из-за своей фармакокинетики, но не из-за того, что он повреждает почки. Наоборот, считается доказанным, что трандолаприл лучший иАПФ при заболеваниях почек (Nippon Jinzo Gakkai Shi. 2000 May;42(4):333-7. We recommend the change from other ACEIs to trandolapril).
Т.е. необходимость изменения дозы при изменении клиренса креатинина – это не тот факт, который подтверждает опасность применения лекарства при заболеваниях почек.

Trough/peak.
Вы приводите ссылку Hypertension. 1995;26:942-949. Я привожу ссылку Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):207-24
Это разные исследования и упрекать меня в результатах одного результатами другого не корректно.

Кашель.
David D. et al. Am J Therapeutics 1995;2:806-13. Фозино и энала назначались в случае, если уже был кашель на прием других иАПФ (каптоприл и т.д.). Т.е. группы сравнения, действительно, фозино и энала, но Ваш вывод не верен. На капто и др. предыдущие иАПФ кашляли 100%, а на фозино из них закашляли только 12%. Т.е. фозино победил не только энала, но и предыдущие назначения. Т.е. фозино можно попытаться дать, когда уже был кашель на другие иАПФ.
Еще одна старая работа про кашель, но тоже сравнивающая только отдельные (не все) иАПФ.
Angiology. 1994 Sep;45(9):805-8. ACE inhibitors and cough. Yeşil S, Yeşil M, Bayata S, Postaci N.
In this retrospective study the incidence of cough was investigated in 1113 patients with arterial hypertension who were receiving ACE inhibitors. Patients were treated with one of the following ACE inhibitors: enalapril 10-20 mg/day (n:668), captopril 25-75 mg/day (n:234), perindopril 2-8 mg/day (n:90), or lisinopril 5-20 mg/day (n:121). Spontaneously declared cough incidence in enalapril, captopril, perindopril, and lisinopril groups were 7%, 5.1%, 2.2%, and 1.6%, respectively. Cough was not dose related. Т.е. кашель не зависел от дозы и реже других из сравниваемых иАПФ встречался у лизино.

Теперь о спорном.
«хорошо изученного фозиноприла» - это спорно.
Странное заявление о «двойном компенсаторном пути выведении» базируется на S.M.Singvi et al., 1988; Hui et al., 1991; S. Shahinfar &N.C.Shaw,1992; Ford et al.,1995 с весьма небольшим числом больных. При этом и без исследований понятно, что если отказывают почки, что выводиться все будет гораздо больше через печень и наоборот. При этом в исследованиях не показано как повышается нагрузка на пораженный орган и как он страдает от попытки выведения через него. Т.е. плохо оценен аспект безопасности.
РКИ база тоже не велика для фозино.
ESPIRAL Nefrologia 1995;15:464-75
FEST Eur Heart J 1995;16:1892-9
FOPS Am J Hypertens 1997;10:255S-61S
FACET Circulation 1993;88:492-501
FAMIS Am J Hypertens 1997;10:247S-54S
PHYLLIS Am J Hypertens 1997;10:223-9S
При этом число больных в исследованиях с доказанным влиянием на твердые конечные точки по фозино всего 815, а по забытому в РФ трандола в 2 раза больше - 1749.
При этом трандола практически единственный препарат для ленивых: фармакокинетика такова, что его можно принимать через сутки (1 раз в двое суток).
Российские же исследования фозиноприла (3Ф: ФАГОТ и т.д.) нельзя рассматривать всерьез, т.к. они в основном ограничивались измерением АД и «посадкой» пациентов на препарат.


Забыл ранее еще упомянуть про липо/гидрофильность.
На основании этого делается вывод о тканеспецифичности, но этот вывод пока плохо коррелирует с данными РКИ. Забавно, что самый липофильный препарат по разным данным отличается.
Am J Health Syst Pharm. 2000 Oct 1;57 Suppl 1:S3-7 – самый липофильный фозиноприл.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] – самый липофильный трандолаприл (похоже, что это мнение производителя).
Drugs. 1993;46 Suppl 2:172-81; discussion 182. – самый – трандолаприл, уже в журнале.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] – «Особенно высокой липофильностью характеризуется фозиноприл и квинаприл».
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ], [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] - один из наиболее липофильных – зофеноприл.
J Hypertens. 1994 Nov;12(11):1243-7. - Ramipril is among the more lipophilic angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
А вот какие странные советы по выбору иАПФ раздает людям некто Евгений Ф из Томской области (привожу для гротескного ощущения значимости липофильности): «При ХСН показаны иАПФ, если позволяют финансы, то лучше Зокардис, он самый липофильный и обладает наибольшим сродством к тканевой АПФ. Из миокардиальных цитопротекторов в\в или в\м можно назначить Мексикор, он обладает небольшим седативным действием и в пожилом возрасте хорошо идет.»
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Однозначно известно, что самый гидрофильный – лизиноприл. Т.е. типа полным больным можно не корректировать дозу в зависимости от веса и т.д. Но что от этого меняется в прогнозе не ясно.
Место гидро/липофильности на пути от приема препарата до его влияния на твердую конечную точку (прогноз) окончательно неизвестно, это всего лишь гипотезы и догадки, поэтому вокруг этого будут продолжаться споры и дискуссии.

Таблица по метаанализам из-за алпразолама и венлафаксина откладывается на неделю, простите.
Дискутировать хочется с теми, кому это действительно интересно, а не просто неприятен я