Клиническая эффективность препарата Арбидол (умифеновир) в терапии гриппа у взрослых

[Rebel_PZ]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Хотелось бы комментариев уважаемых специалистов по поводу данных результатов исследований эффективности арбидола.

Или ждём окончания исследований в 2017 году?

[Dr.Vad]

не хочется уже упоминать об азах проведения клин. исследований, но публикация промежуточных результатов ДО полного окончания исследования двойного слепого исследования - это просто нонсенс (как прыжки в ширину);

ну допустим, что каким-то образом удалось авторам вскрыть базу данных с результатами на полпути -

"в исследование планируется включить 850 пациентов, у 500 из них будет оцениваться эффективность терапии гриппа и других ОРВИ, у 350 — эффективность постконтактной профилактики гриппа и других ОРВИ" "проведен промежуточный статистический анализ после включения 50% от запланированного объема выборки субъектов исследования (не менее 420 пациентов/контактных лиц заболевшего)." "К сентябрю 2014 г. в общей сложности в исследование включены 448 пациентов из 15 исследовательских центров Российской Федерации"

и о-Пля:

"Для оценки эффективности умифеновира при лечении гриппа в анализ промежуточных данных, полученных в клиническом исследовании АРБИТР, включены 119 пациентов, у которых заболевание, вызванное вирусом гриппа доказанно (n=45) или предположено (на основании клинической картины) (n=74).

В переводе на простой русский это означает, что из 448 включенных пациентов клинические результаты имеются только у 119 (потери с поля зрения ~75%) или "умные" авторы статьи из ~450-ой пациентской базы выбрали ~60 самых хороших результатов в группе арбидола и ~60 самых плохих результатов на плацебе и показали как статистически убедительную победу первого над вторым. А так как все медицинские руководящие вертикали в РФ укомплектованы в лучшем случае троешниками, то никому из них в голову такие "мелочи" прийти и не могли...

Аналогия у этого "многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР" только одна - это как на "Ниву" налепить на все детали и кузов логотипы Мерседеса и хвастаться - посмотрите, мы создали современный внедорожник ничем не отличающийся от Мердесеса: и спереди, и сзади идентичные логотипы, даже на двигателе и на колпаках соответствующая маркировка!

[Samitin]

Сообщение от Dr.Vad

не хочется уже упоминать об азах проведения клин. исследований, но публикация промежуточных результатов ДО полного окончания исследования двойного слепого исследования - это просто нонсенс (как прыжки в ширину)...

Промежуточные анализы практикуются - хотя бы из соображений безопасности (как иначе остановить исследование, если оно окажется сопряженным с повышенным риском?).
Результаты неокончательных анализов рандомизированных исследований, как выясняется, довольно часто докладываются общественности - в т.ч. и для продолжающихся исследований.
Не могу сказать, что это правильно (дискордантность промежуточных и окончательных результатов высока), но такова реальность, данная нам в ощущениях. Например - Presentation of Nonfinal Results of Randomized Controlled Trials at Major Oncology Meetings - JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY - VOLUME 27
NUMBER 24
AUGUST 20 2009 ([Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]):

Results
We identified 303 related abstracts; 197 were eligible. In 86 abstracts (44%), results were stated or implied to be NFA; this was explicitly stated in 41 (21%). The NFAs included 12 where accrual was ongoing.

Сообщение от Dr.Vad

А так как все медицинские руководящие вертикали в РФ укомплектованы в лучшем случае троешниками...

Не знаю, содержит ли это утверждение ложную или лишь непроверенную информацию, но, как мне кажется, оно в любом случае является лишним при обсуждении методологии клинических исследований.

[Dr.Vad]

Уважаемый Василий,

Спасибо за Ваш комментарий, полагаю, что речь идет об Interim analysis, который весьма важен для решения вопроса о досрочном прекращении РКИ, если на активном лекарстве вдруг стала расти смертность, или при сравнении двух видов лечения одно из них показало существенную раннюю лучшую выживаемость, что делает неэтичным продолжать держать др. группу в худшей ситуации, угрожающей их жизням. Насколько понимаю лечение гриппа/ОРВИ к таковым не относится, тк. смертность от чего-либо вообще не фигурирует среди конечных точек Арбитра.

С другой стороны, если на 50 пациентах уже получена убедительная и статистическая (полный Пэ везде менее 0.05) победа отечественного здравохра над иносранной плацебой по количеству чихо-пуков, то зачем еще вовлекать экстра-пицот? чтобы даже разница в полпука/четвертьчиха между группами стала статистически тоже значимой?

[DmitryTro]

....эх, если хотя бы по 60 лучших/худших взяли - у них разница в количестве рандомизированных блоково (1:1) пациентов оказалась более 10% ...там даже не троечники

[Samitin]

Прошу прощения, на ночь вникать в арбидольные протоколы трудно и муторно, но из 119 пациентов, коих авторы включили в промежуточный анализ, плацебных оказалось 57, арбидольных - 62. Я что-то упустил или разница всё же менее 10% и у ребят со средним баллом диплома всё более-менее нормально?

Кстати, включение половины из планируемого числа пациентов - это лишь изначально определенный срок для выполнения промежуточного анализа, а вот данные каких конкретно пациентов анализировались - тайна протокола (имеют право), понятно лишь, что не всех включенных (не успевают по срокам). Так что паника насчет "выпали из поля зрения" - преждевременна.

[Dr.Vad]

ни в одном мало-мальски вменяемом РКИ с длительностью наблюдения за пациентами в течение 2-3 недель и собиранием данных в течение неск. лет промежуточные результаты интерим-анализа, когда якобы вовлечено уже более 400 пациентов НЕ представлялись в виде сравнения только 1/4 части: либо показываете результаты первой осьмушки, либо анализ всей первой половины - пусть хоть ее анализирование займет 10 лет и половина участников трайла уже состарилась или умерла по другим, не связанным с гриппом причинам.

Если кто запамятовал, как проводятся плацебо-трайлы при гриппе, то вот недавний пример: 75 центров за 4 месяца смогли вовлечь 624 из 650 кандидатов с подтвержденным гриппом и каждым ~200 подавать плацебу или одну или две таблетки с антивирусником - кто получал препарат дважды болел всего лишь 95.5 часов, а на плацебе болезнь длилась аж 116.5 ч (за цену 10 таблеток Вы сократите симптоматику гриппа на неполные но статистически значимые сутки, но за счет некоторого учащения частоты сёра) :

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Пы. Сы. на рисунке 2 Пэ значения для первых двух пропорций (интоксикация, гол. боль) не соответствуют действительности: если ли и другие ляпы в этой публикации нет никакого желания дальше проверять...

[DmitryTro]

...заявлена блоковая рандомизация, разница порядка 10% от размера группы. Именно блоковая рандомизация уже ставит под сомнение правомочность даже при незаконченном включении в исследование.

...В том то и проблема исследования (о чем мы все дружно предупреждали организаторов в 2013 году - где-то сохранилась ветка обсуждения), что данное КИ проводится без внешней CRO. Так что эмоциональная составляющая не превалирует .

[Samitin]

Сообщение от Dr.Vad

Пы. Сы. на рисунке 2 Пэ значения для первых двух пропорций (интоксикация, гол. боль) не соответствуют действительности...

Ну отчего же?

Если воспользоваться z-тестом разности двух независимых пропорций (например, на [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]), то для головной боли (15 из 21 пациента на арбидоле с легкими симптомами против 12 из 24 в группе плацебо) получим односторонний p=0,0716, что как раз соответсвует заявленному авторами

* — p<0,1

;
если аналогичный подсчет выполнить для головной боли (19 из 21 пациента на арбидоле с легкими симптомами против 17 из 24 на плацебо), получим односторонний р= 0,05, правда, если не ошибаюсь, в этом случае может быть нарушено условие применимости метода.

Так что о категорическом несоответсвии действительности, наверное, говорить несколько рано. Уместнее спросить о множественном сравнении и способах его коррекции...

[DmitryTro]

....мое любимое: подтвержден лабораторно грипп только у 38%
и частота "побочных эффектов" (новый термин в pharmacovigilance ) в два раза выше у плацебо (12,3% супротив 6,5%).

[Samitin]

Сообщение от DmitryTro

...заявлена блоковая рандомизация, разница порядка 10% от размера группы.

Т.е. я всё-таки не ошибся, говоря о том, что разница между 57 и 62 пациентами не превышает 10%. Это радует.

А CRO или медицинский отдел фармкомпании - руководствуются одними и теми же принципами.

Исследование это, несомненно, есть за что критиковать. Но критика, в моем понимании, должна быть конструктивной, а не поверхностной и носящей оценочный характер ("троечники", "даже не троечники" и проч.).

В частности, справедливое замечание

Сообщение от DmitryTro

.... "побочных эффектов" (новый термин в pharmacovigilance ) в два раза выше у плацебо (12,3% супротив 6,5%).

означает, что авторам было бы неплохо представить таблицу с перечнем зарегистрированных AE/SAE, но вряд ли служит поводом для веселящегося смайлика.

[DmitryTro]

...отлично: группа плацебо при блоковой рандомизации 1:1 получилась на 8,8% больше группы арбидола.
На мой взгляд, красноречиво свидетельствует о "даже не троечники".

[Samitin]

Сообщение от DmitryTro

....у них разница в количестве рандомизированных блоково (1:1) пациентов оказалась более 10%

Сообщение от DmitryTro

...отлично: группа плацебо при блоковой рандомизации 1:1 получилась на 8,8% больше группы арбидола.

Вот именно это я и имел в виду, призывая опасаться поверхностных суждений. Конкретность-то куда как лучше. Уточним еще, что речь идет лишь о части группы, взятой для анализа на основании неизвестных нам критериев (организаторы, напомню, не обязаны в этих критериях отчитываться - к сожалению).

[Dr.Vad]

Сообщение от Samitin

получим односторонний p=0,0716, что как раз соответсвует заявленному авторами ;
получим односторонний р= 0,05, ...

В том то и дело, что применение одностороннего Пэ (предположении, что "лекарство" к-гадалке-не-ходи даст бенефиты по сравнению с плацебой) в данной ситуации недопустимо, а то, что сделали аффторы скорее выглядит как "One sided tests should never be used simply as a device to make a conventionally non-significant difference significant." ибо "Two sided tests should be used unless there is a very good reason for doing otherwise. If one sided tests are to be used the direction of the test must be specified in advance."

цитируется по Statistics Notes: One and two sided tests of significance

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Samitin]

Сообщение от Dr.Vad

Пы. Сы. на рисунке 2 Пэ значения ... не соответствуют действительности...

Сообщение от Dr.Vad

...применение одностороннего Пэ ... в данной ситуации недопустимо...

Разумеется, уважаемый Вадим Валерьевич!
Поэтому слово "односторонний" дважды помянуто в моем посте #9.

Равно как глупостью является выделение критического уровня значимости, равного 0,1 (ну не нужно такое значение в медицине и биологии).
Однако односторонний критический уровень значимости - часть окружающей действительности и может быть вычислен. Поэтому мне кажется более корректной формулировка типа "... в статистическом анализе необоснованно использовано определение односторонних уровней значимости для статистических критериев, что может привести к искажению восприятия результатов".

Более того, позволю себе вновь напомнить о проблеме множественных сравнений, которая для исследований подобного рода (с оценкой множества шкал на ограниченном контингенте больных) особенно актуальна и должна решаться значительным ужесточением критического уровня значимости, но которой манкируют очень многие - и не только у нас.