In considering apparent differences between the outcomes of the positive observational studies that inspired the present RCTs and the 'negative' findings of the RCTs themselves, the Executive Committee has identified crucial differences between the experimental populations in the two different types of studies, which tend to be neglected during minute consideration of the outcomes. In the observational studies, the hormones were prescribed for women in the menopausal transition, most of whom were symptomatic, and who were generally 55 years of age or less at the time of starting treatment. On the contrary, in the three RCTs, the HT was started at 55 years or older in 89% of the subjects. Overall, the women in the observational trials were mainly patients in the menopausal transition who sought help for symptomatic hormone deficiency, while the women in the RCTs were, by design, recruited subjects who were largely past the point of being symptomatic, indicating an altered physiological status that could be related to differences in outcomes. All in all, the age and condition of its subjects do not support contentions that the WHI is a primary prevention trial against cardiovascular outcomes or that it is testing HT in the same manner as the observational studies. Rather, the WHI is a RCT on the effects of one particular regimen of combined estrogen + progestin on aging women, many of whom will have had sub-clinical vascular and cardiovascular disease at the time they entered the trial. This is a major difference between the observational studies that showed a cardioprotective effect of HT and the RCTs that failed to show cardioprotection.
Рассматривая очевидные различия между положительными результатами обсервационных исследований, которые предшествовали рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ) и, совершенно очевидно, вдохновили исследователей на их проведение, и 'отрицательными' данными, полученными непосредственно в ходе РКИ, Исполнительный Комитет отметил принципиальные различия между экспериментальными популяциями в двух различных типах исследований, которыми пренебрегали во время поверхностного предварительного рассмотрения результатов. В обсервационных исследованиях заместительная гормональная терапия была назначена женщинам в перименопаузе и ранней постменопаузе, большинство которых испытывало климактерический синдром, возраст участвующих женщин не превышал 55 лет на момент старта исследования. Напротив, во всех трех рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), ЗГТ была начата в 55 лет или старше у 89% женщин. В целом, женщины в обсервационных исследованиях главным образом находились в периоде перименопаузы и прибегали к ЗГТ в основном для нивелирования симптомов дефицита эстрогенов, в то время как участницы рандомизированных клинических исследований (РКИ) были, в соответствии с дизайном исследования, включены в исследование уже после прекращения вазомоторных нарушений, которые свидетельствуют о периоде изменения физиологического статуса. Данные различия являются принципиальными и могут быть причиной очевидного различия полученных результатов. Утверждение, что WHI является исследованием оценки эффективности ЗГТ в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, или что WHI оценивает эффективность ЗГТ в той же самой мере как и обсервационные исследования, противоречит дизайну самого исследования - возраст и условия включения женщин противоречат данному утверждению. Скорее WHI - РКИ эффективности одного специфического режима комбинированной терапии: эстрогены + прогестин (КЭ+МПА) у весьма пожилых женщин, многие из которых уже на момент включения в исследование имели субклиническое сосудистое или сердечно-сосудистое заболевание. В этом и есть главное различие между обсервационными исследованиями, демонстрирующими кардиопротективный эффект ЗГТ и рандомизированными клиническими исследованиями, которые были не в состоянии это сделать.
A power analisis of the WHI showed that it was ten-fold underpowered in detect an early - estrogen cardioprotective effect of magnitude reported in the observational Nurses Helth Study .
Анализ мощности WHI показал десятикратное превышение мощности для возможного обнаружения раннего кардиопротективного эффекта эстрогенов по сравнению с возможностями обсервационного исследования Nurses Health Study.
Результаты WHI не могут быть перенесены на популяцию в целом, как это принято, что соответствует обычной практике и для рандомизированных исследований, так как дизайн исследования не сопоставим с популяцией женщин в постменопаузе. Исключение - результаты применения заместительной терапии у женщин в перименопаузе, полученные в обсервационных исследованиях, испытывающих климактерические расстройства и нуждающихся в заместительной терапии. Поэтому сейчас единственно применимыми исследованиями по ЗГТ и кардиопротективному влиянию у женщин в перименопаузе остаются эпидемиологические и обсервационные исследования, которые оптимально соответствуют лабораторными исследованиям и экспериментальным данным, указывающим на наличие кардиопротективного влияния эстрогенов у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе.
As is standard practice for the application of the results of RCTs, the results of the WHI may not be generalized to populations that it was not designed to study. This exclusion of comparisons pertains to the results of HT in observational trials in women in the menopausal transition symptomatic at the initiation of HT. Therefore, at present, the only valid studies of HT for cardioprotection of women in the menopausal transition are the epidemiological and observational studies that generally agree with laboratory and animal studies, indicating cardioprotection by estrogen initiated in women during the menopausal transition.
The possibility that contemporary HT causes an increase in breast cancer is not clarified by either the WHI or the MWS and remains to be resolved.
Предположение о возможности современной заместительной терапии вызывать увеличение риска заболеваемости раком молочной железы, не дает объяснения ни WHI, ни MWS, и этот фрагмент должен быть изучен в дальнейших исследованиях.
In summary: The RCTs reported to date cannot indicate whether contemporary estrogen or estrogen + progestin treatment started during the menopausal transition (the great majority of its use) is effective for primary prevention of cardiovascular disease or other long-term consequences of sex steroid withdrawal
РЕЗЮМЕ: рандомизированные клинические исследования до настоящего времени не позволяют ответить на вопрос об эффективности терапии современными эстрогенами или эстроген-прогестинами в перименопаузе (абсолютное большинство случаев применения подобной терапии) для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или для профилактики иных отдаленных последствий дефицита эстрогенов.
I. Available RCTs do not have the statistical power to test the outcomes of HT starting during the menopausal transition. In the absence of new, relevant information on hormonally treated women undergoing menopause, the Executive Committee recommends the continuation of presently accepted global practice, including the use of estrogen + progestin, or estrogen alone in the case of women who have undergone hysterectomy, for the relief of menopausal and urogenital symptoms, avoidance of bone-wasting and fractures, and atrophy of connective tissue and epithelia. Possible clinical benefits in the prevention of cardiovascular disease and nervous system protection seem likely but have yet to be confirmed.
I. Имеющиеся в нашем распоряжении данные рандомизированных иследований не позволяют уверенно прогнозировать результаты заместительной терапии, начатой в перименопаузальном периоде. В отсутствии новой валидной информации относительно женщин в перименопаузе, применяющих ЗГТ, Исполнительный комитет рекомендует продолжение общепринятой практики, включающей применение комбинированных препаратов (эстрогены + прогестин), или чистых эстрогенов у женщин после гистерэктомии, для купирования вазомоторных и урогенитальных нарушений, предупреждения остеопенических процессов и профилактики переломов, а также атрофических поцессов соединительной ткани и эпителия. Возможная клиническая эффективность для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний ЦНС считаются вполне вероятными, но все же еще требуют подтверждения.
II. There are not new reasons to place mandatory limitations on the length of treatment, including arbitrary cessation of HT in women who started replacement during the menopausal transition and remain symptom-free while on hormones. Judging from the accelerated rate of cardiovascular events after premature menopause and the loss of cardioprotection after stopping HT11, such cessation may even be harmful. Each patient must be counseled on the current data on the risks and perceived benefits of HT so that she can make appropriate, informed, individual decisions about continuing or stopping treatment. Such discussions could be part of the annual risk–benefit analysis undertaken with each patient and in the context of timely mammographic and genital cancer studies.
II. Отсутствуют явные / очевидные причины, вынуждающие вводить жесткие временные ограничения продолжительности терапии, включая временные рамки для женщин, начавших применение ЗГТ в перименопаузе и не испытывающих климактерических проявлений во время применения ЗГТ. Учитывая быстрый и значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с преждевременной менопаузой, косвенно подтверждающий потерю кардиопротективного влияния после прекращения ЗГТ, такое прекращение может быть даже неблагоприятным. Каждая пациентка должна быть информирована относительно рисков и благоприятных эффектов ЗГТ таким образом, чтобы она могла самостоятельно принять информированное и соответствующее ситуации самостоятельное решение о продолжении или прекращении лечения. Такие обсуждения должны стать частью ежегодного диалога врача и пациентки анализа выгод и риска, после маммографического исследования и РАР-теста.
Although the risk of complication of HT remains an important clinical issue , there are no general guidelines that apply except to indicate that HT ,especially the use of estrogen+ progestin , has been associated with a small absolute increase in deep venous thrombosis & pulmonary embolism ,an apparent smaller absolute increase in breastand reduction in the risk of colorectal cancer & bone fractures .
These issues remain subjects for discussion between individual patients and their care-givers .
None of these generalities should preclude regular testing of the involved systems, regardless of the decision whether or not to begin or continue HT.
However, cancer ,metabolic desease ,vascular desease & brain dystrophy are not only the concerns of women on HT , but are of universal concern of women past age of reproductive.
III. Несмотря на то, что риск осложнений ЗГТ остается клинически важной проблемой, отсутствуют общие принципы профилактики осложнений, за исключением, особенно при комбинированной терапии (эстрогены + прогестин), незначительного увеличения риска тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, и, возможно, незначительного увеличения абсолютного риска развития рака молочной железы, снижения риска колоректального рака и переломов костей. Эти вопросы остаются предметом для обсуждения врача и пациентки. Ни одно из возможных предположений не должно быть причиной для отказа в регулярном обследовании заинтересованных систем, независимо от принятого решения: начать, продолжить или прекратить ЗГТ. Онкологические заболевания, метаболические нарушения, сосудистые заболевания болезнь и мозговые нарушения – проблемы, характерные не только для женщин, применяющих заместительную терапию, но также представляющие интерес для женщина с любым стажем постменопаузы.
IV. The use of hormones/hormone substitutes as part of the care of the aging population will be a subject of increasing importance in both sexes. Governing principles for enhancing the length and quality of life are emerging:
IV. Использование заместительной гормональной терапии как проявление заботы о стареющем населении становится предметом исключительной важности для обоих полов – как женщин, так и мужчин. Основные принципы достижения увеличения продолжительности и качества жизни:
(a) Prevention, not treatment, is the most feasible goal. Use of hormone/substitutes should be part of an overall strategy including life-style modification and other preventive measures, especially cessation of smoking and alcohol abuse.
a. Профилактика, не лечение, является наиболее выполнимой целью. Использование заместительной терапии должно быть частью полноценной стратегии, включающей изменение образа жизни и иные профилактические меры, в первую очередь – прекращение злоупотребления алкоголем.
(b) There is not evidence that HT is beneficial for existing heart disease or dementia, but the initiation of hormones during the menopausal transition appears to provide protection against complications of the climacteric such as fractures and heart disease. This conclusion remains based on observational studies and pre-clinical research, since no RCTs have adequately addressed women starting treatment during the menopausal transition.
b. Нет свидетельств, достаточно обоснованно подтверждающих предпочтительность назначения ЗГТ при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или старческого слабоумия, но начало приема заместительной терапии во время перименопаузы может обеспечивать профилактику переломов и сердечно-сосудистых заболеваний. Это заключение обосновано согласно данным обсервационных и преклинических исследований, так как рандомизированные клинические исследования с участием женщин в перименопаузальном периоде до настоящего времени не проводились.
(c) Appropriate and effective doses should be established for each of the systems to be treated/protected. The dose and regimen of HT need to be individualized. Older menopausal and postmenopausal women generally require lower doses than younger women.
c. Соответствующие эффективные дозировки препаратов ЗГТ должны быть определены для каждой из систем, благоприятно отвечающей на терапию. Дозировки и режимы ЗГТ должны быть индивидуализированы. Женщины в постменопаузе и имеющие больший стаж менопаузы априори требуют более низких дозировок, чем женщины более молодые.
18.04.2004, 13:33
Линейный вид
