Метаанализ исследований по различным видам лечения варикозной болезни

[Iluhin]

Сравнительно недавно был опубликован метаанализ исследований по 4 различным видам лечения варикозной болезни (ЭХО-склерооблитерация — UGFS, флебэктомия — surgery, радиочастотная абляция - RFA, VNUS, эндовазальная лазерная абляция - EVLA):

J Vasc Surg. 2009 Jan;49(1):230-9. Epub 2008 Aug 9.
Endovenous therapies of lower extremity varicosities: a meta-analysis.
van den Bos R, Arends L, Kockaert M, Neumann M, Nijsten T.

Абстракт:

BACKGROUND: Minimally invasive techniques such as endovenous laser therapy, radiofrequency ablation, and ultrasound-guided foam sclerotherapy are widely used in the treatment of lower extremity varicosities. These therapies have not yet been compared with surgical ligation and stripping in large randomized clinical trials. METHODS: A systematic review of Medline, Cochrane Library, and Cinahl was performed to identify studies on the effectiveness of the four therapies up to February 2007. All clinical studies (open, noncomparative, and randomized clinical trials) that used ultrasound examination as an outcome measure were included. Because observational and randomized clinical trial data were included, both the Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) and Quality Of Reporting Of Meta-analyses (QUORUM) guidelines were consulted. A random effects meta-analysis was performed, and subgroup analysis and meta-regression were done to explore sources of between-study variation. RESULTS: Of the 119 retrieved studies, 64 (53.8%) were eligible and assessed 12,320 limbs. Average follow-up was 32.2 months. After 3 years, the estimated pooled success rates (with 95% confidence intervals [CI]) for stripping, foam sclerotherapy, radiofrequency ablation, and laser therapy were about 78% (70%-84%), 77% (69%-84%), 84% (75%-90%), and 94% (87%-98%), respectively. After adjusting for follow-up, foam therapy and radiofrequency ablation were as effective as surgical stripping (adjusted odds ratio [AOR], 0.12 [95% CI, -0.61 to 0.85] and 0.43 [95% CI, -0.19 to 1.04], respectively). Endovenous laser therapy was significantly more effective compared with stripping (AOR, 1.13; 95% CI, 0.40-1.87), foam therapy (AOR, 1.02; 95% CI, 0.28-1.75), and radiofrequency ablation (AOR, 0.71; 95% CI, 0.15-1.27). CONCLUSION: In the absence of large, comparative randomized clinical trials, the minimally invasive techniques appear to be at least as effective as surgery in the treatment of lower extremity varicose veins.

Фраза, которую я выделил, уже используется в различных выступлениях на флебологических конференциях как обоснование "температурных" методов лечения варикозной болезни (радиочастотная абляция и эндовазальная лазерная коагуляция) как более эффективных, нежели классический хирургический способ.
Этот вывод настолько не согласуется с моей личной практикой и практикой знакомых мне флебологов, что появилась насущная необходимость оценить собственно проведенный метаанализ и понять, можно ли верить сделанным в нем выводам.
Так как я сталкиваюсь с подобной необходимостью впервые, то обращаюсь за помощью и прошу не судить строго.

[Iluhin]

Полный текст метаанализа доступен в закрытой части форума и может быть выслан желающим по личному запросу.

На что я обратил внимание при знакомстве с полным текстом этой работы.
Цель сформулирована следующим образом:

The objective of this analysis is to systematically review and summarize the available studies on the surgical and new therapies and compare the effectiveness of these different options in order to assist physicians and patients in selecting the most appropriate intervention for lower extremity varicose veins in the current absence of well-designed RCTs.

То есть цель — сравнение результатов 4 различных методов лечения варикозной болезни у любых пациентов с варикозной болезнью.
Конечной точкой выбрана оценка состояния «пролеченной» магистральной подкожной вены (большая или малая подкожные вены) при контрольном ультразвуковом сканировании. Конечная точка выглядит разумно, так как отсутствие или облитерация этой вены, по современным представлениям, устраняет основу варикозной болезни и венозной недостаточности, эту цель и преследуют все 4 методики.

Вместе с тем:
1.Отбор исследований для анализа.
В обзор включены крайне разнородные исследования, как контролируемые, так и проспективные и ретроспективные серии случаев. 89% включенных исследований были описанием серии случаев.
В группе хирургических методов оказалось 5 РКИ, которые охватили 115 «ног» (в среднем в исследование входило всего лишь по 23 пациента) со следующими сроками наблюдения (в месяцах): 3; 1; 1.5; 24; 36. Что можно после операции оценивать через один месяц — даже трудно представить. В графе «Definition of failure» нередко стоит «Recurrent/newvarices», как то это не вяжется с выбранной конечной точкой. Нужно смотреть оригиналы исследований и проверять, в каком состоянии была «пролеченная» подкожная вена на УЗИ? Общий результат успеха хирургического лечения менее 80% в столь ранние сроки наблюдения наводит на размышления — не поучается нормально удалить каждую пятую вену? Примерно такие же вопросы возникают и по другим группам.
Как оценивалось качество тех немногих РКИ, которые включены в обзор, я не понял.

2.Пациенты.
На первый взгляд, разнородность пациентов в разных исследованиях — путь к систематической ошибке. Дело в том, что и ЭХО-склерооблитерация, и «температурные методы» ориентированы на варикоз с умеренным диаметром магистральной вены, во многих гайдах прописываются рекомендации не применять эти методики при диаметре основного ствола более 1.0 — 1.2 см. Флебэктомия, напротив, не знает такого ограничения. И совершенно логично предполагать разные результаты у разных больных уже из-за разности исходных диаметров вен и тяжести варикоза. С другой стороны, если конченая точка — отсутствие или облитерация вены, то при удалении хирургическим путем нам совершенно нет разницы, каков был ее исходный диаметр. Вот для всех склеивающих методов это может быть значимо, но авторы ведь показывают для хирургии меньшую эффективность.
Вопрос: возможно ли, что при выбранной конечной точке разнородность групп больных, к которым применялось вмешательство, не привела к ошибке в выводах?

3.Оценка результата.
Авторы описывают отбор терминов, примененных в описании результатов исследований, который, на их взгляд, снижает вероятность ошибки на этом этапе.
То есть, они исключили исследования, где звучат фразы типа «частичная реканализация», «улучшение» и т.*п., а отобрали те, где к «пролеченным» венам применены термины: «отсутствие», «облитерация» и т.*п. Типа — или есть, или нет. Вроде бы нормально, но сразу возникает вопрос. Предположим, есть РКИ по флебэктомии в сравнении с чем-то. Получили 80% успеха при операции. А оставшиеся 20% - если не полное отсутствие вены, то это ее полное присутствие? Опять возникает желание посмотреть первоисточник, или я неправильно рассуждаю?

4.Что было бы, если бы авторы оставили только РКИ?
Честно говоря, так и не понял, что было бы

[o_udovichenko]

Сообщение от Iluhin

2.Пациенты.
На первый взгляд, разнородность пациентов в разных исследованиях — путь к систематической ошибке. Дело в том, что и ЭХО-склерооблитерация, и «температурные методы» ориентированы на варикоз с умеренным диаметром магистральной вены, во многих гайдах прописываются рекомендации не применять эти методики при диаметре основного ствола более 1.0 — 1.2 см. Флебэктомия, напротив, не знает такого ограничения. И совершенно логично предполагать разные результаты у разных больных уже из-за разности исходных диаметров вен и тяжести варикоза. С другой стороны, если конченая точка — отсутствие или облитерация вены, то при удалении хирургическим путем нам совершенно нет разницы, каков был ее исходный диаметр. Вот для всех склеивающих методов это может быть значимо, но авторы ведь показывают для хирургии меньшую эффективность.
Вопрос: возможно ли, что при выбранной конечной точке разнородность групп больных, к которым применялось вмешательство, не привела к ошибке в выводах?

Да, вот эта мысль сразу возникает при чтении: для малоинвазивных методик лечения отбираются пациенты с менее тяжелой варикозной болезнью.
Поэтому сравнивать эффективность хирургического и альтернативных методов "лоб в лоб" можно было бы лишь по результатам РКИ (и то, в такое исследование должны включаться пациенты с нетяжелыым варикозом - которым можно применять оба метода лечения. Поэтому экстраполировать его данные на общую популяцию больных надо с осторожностью).
С другой стороны, авторы мета-анализа ведь честно пишут, что цель - провести хоть какое-то сравнение в отсутствие достаточного количества РКИ по данной проблеме. И выводы, насколько я понимаю, делают осторожно.

Мне кажется, что главный вывод, который не вызовет особой критики - что в правильно отобранной подгруппе больных можно проводить малоинвазивное лечение, и его результативность достаточно высока и не уступает результативности хирургического лечения (по крайней мере, рассчитанной для общей массы больных, подвергаемых "классической" хирургии при ВРВ).

[Iluhin]

главный вывод, который не вызовет особой критики - что в правильно отобранной подгруппе больных можно проводить малоинвазивное лечение, и его результативность достаточно высока и не уступает результативности хирургического лечения (по крайней мере, рассчитанной для общей массы больных, подвергаемых "классической" хирургии при ВРВ)

С такой формулировкой я не спорю. Вопрос немного в другом – обjснованием для этого, достаточно корректного, вывода, служат цифры, которые иногда преподносятся совсем в другом свете. И я хочу понять, корректны ли эти цифры (выделены в абстракте статьи в первом посте). Авторы конкретно заявляют: In the absence of comparative RCTs, it appears that EVLA is more effective than surgery, UGFS, and RFA.

Дальнейшие замечания и рассуждения по метаанализу.
• Как я понял, метаанализ может проводиться по исследованиям разного дизайна, но тогда они должны иметь разный «вес» при расчетах. Где это должно быть указано?
• Весьма вероятно, что некоторые исследования с применением радиочастотной или лазерной облитерации финансированы производителем аппаратуры. Про конфликт интересов вижу только: Case series and the arms of interest of RCTs were entered separately in the analysis.
• РКИ – РКИ рознь. Бросились в глаза очень маленькая мощность и короткий срок наблюдения в некоторых указанных в обзоре РКИ. Посему я нашел абстракты на все РКИ из метаанализа и познакомился с ними поближе:

1.

Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006 Jan;31(1):93-100. Epub 2005 Oct 17. Ultrasound-guided foam sclerotherapy combined with sapheno-femoral ligation compared to surgical treatment of varicose veins: early results of a randomised controlled trial. Bountouroglou DG, Azzam M, Kakkos SK, Pathmarajah M, Young P, Geroulakos G.

Контроль УЗИ и какая бы то ни было оценка состояния «обработанной » вены после лечения НЕ ПРОВОДИЛИСЬ! Не говоря о некоторых других существенных замечаниях. Конечные точки этого РКИ: Primary end points were patient recovery period and quality of life and secondary end points frequency of complications on the two arms of the trial and the cost of the treatment.
2.

Dermatol Surg. 2005 Dec;31(12):1685-94; discussion 1694. Comparison of endovenous treatment with an 810 nm laser versus conventional stripping of the great saphenous vein in patients with primary varicose veins. de Medeiros CA, Luccas GC.

Максимальный срок наблюдения – всего 60 дней! Исследование интересное – одну ногу жгли лазером, на другой вены удаляли. В абстракте ничего не сказано, насколько была сопоставима тяжесть варикоза, параметры вен. И достаточно ли случайно распределить вмешательство, чтобы нивелировать этот фактор – тут нужно ясно понимать, как рандомизация проводилась. А то вдруг лазер и операции равномерно распределили по правым и левым ногам, а окажется что варикоз на правой обычно был тяжелее, чем на левой. Но самое любопытное, что указывается одна реканализация вены после лазера – и ни слова о неудачах хирургического метода.
3.

Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006 Feb;31(2):212-8. Epub 2005 Aug 31. A prospective randomised controlled trial of VNUS closure versus surgery for the treatment of recurrent long saphenous varicose veins. Hinchliffe RJ, Ubhi J, Beech A, Ellison J, Braithwaite BD.

Странно, но исследование касается лечения РЕЦИДИВНОГО варикоза на обеих конечностях. А это отдельная тема, оно вообще должно быть исклбчено из метаанализа. К сожалению из абстракта неясно, на каком сроке проводилось контрольное ультразуковое исследование.
4.

Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005 Jan;29(1):67-73. Prospective randomised study of endovenous radiofrequency obliteration (closure) versus ligation and vein stripping (EVOLVeS): two-year follow-up. Lurie F, Creton D, Eklof B, Kabnick LS, Kistner RL, Pichot O, Sessa C, Schuller-Petrovic S.

Похоже, приличное исследование. Сравнение радиочастотной облитрации и хирургии. Общее колическтво пациентов, сколько пациентов выбыло из исследования - по абстракту неясно, срок наблюдения – два года. Судя по фразе из абстракта мощность маленькая и авторы осторожничают в оценке полученных данных.
5.

Ann Vasc Surg. 2005 Sep;19(5):669-72. Radiofrequency endovenous obliteration versus stripping of the long saphenous vein in the management of primary varicose veins: 3-year outcome of a randomized study. Perala J, Rautio T, Biancari F, Ohtonen P, Wiik H, Heikkinen T, Juvonen T.

Симпатичное исследование из Финляндии. Срок наблюдения -3 года. Конечные точки не соответствуют целям метаанализа, но УЗИ контроль проводился и состояние магистральной подкожной вены оценивалось. Как я понял, неудача только одна – обнаружен добавочный ствол большой подкожной вены в хирургической группе. Правда, сразу возникает вопрос – почему это состояние не было диагностировано до лечения, пациент включен в исследование, а вена в конечном итоге не удалена? Кстати, вывод по конечной точке в виде появления рецидивных вен в бассейне вмешательства: According to the present results, radiofrequency endovenous obliteration of the LSV is associated with somewhat poorer short-term results compared with the stripping operation.
6.

Angiology. 2000 Jul;51(7):529-34. Endovascular sclerotherapy, surgery, and surgery plus sclerotherapy in superficial venous incompetence: a randomized, 10-year follow-up trial--final results. Belcaro G, Nicolaides AN, Ricci A, Dugall M, Errichi BM, Vasdekis S, Christopoulos D.

Потрясающе! В группе хирургических операций СТВОЛ НЕ УДАЛЯЛСЯ! Делали перевязку в области сафено-феморального соустья и удаление притоков. С какой стати это исследование включено в метаанализ? В таблице включенных исследований оно идет в группе исследований по ЭХОсклеротерапии, то есть учитывали только данные пациентов, получающих склеротерапию? (Тогда при чем тут РКИ?) Каковы эти данные не очень ясно, так как в абстракте ничего не говорится об оценке состояния магистральной вены.
То же самое касается второго исследования этих авторов:

Angiology. 2003 May-Jun;54(3):307-15. Foam-sclerotherapy, surgery, sclerotherapy, and combined treatment for varicose veins: a 10-year, prospective, randomized, controlled, trial (VEDICO trial). Belcaro G, Cesarone MR, Di Renzo A, Brandolini R, Coen L, Acerbi G, Marelli C, Errichi BM, Malouf M, Myers K, Christopoulos D, Nicolaides A, Geroulakos G, Vasdekis S, Simeone E, Ricci A, Ruffini I, Stuard S, Ippolito E, Bavera P, Georgiev M, Corsi M, Scoccianti M, Cornelli U, Caizzi N, Dugall M, Christopoulos D, Veller M, Venniker R, Cazaubon M, Griffin M.

Хирургическим лечением здесь, почему-то, называют лигирование сафенофеморального соустья с последующей склеротерапией. Что есть некорректно, то есть об РКИ, которое подходит для включения в метаанализ опять речи нет. В метаанализе:

Inclusion criteria. Our meta-analysis included RCTs, clinical trials, and prospective and retrospective case series on the treatment of human lower extremity varicosities by surgical stripping (SFJ ligation and GSV stripping … Exclusion criteria. Studies that performed SFJ ligation without stripping were excluded because this approach is considered suboptimal.

Может быть в полном тексте есть статистика по состоянию магистральных вен после склеро и авторы использовали ее?

Вот и все, больше РКИ нет. Как-то все страннее и страннее.
Могу ли я сказать таким образом: в анализ не включены сравнительные исследования, позволяющие сравнить эффективность хирургической операции и малоинвазивных методик по любым признакам. Представленная в выводах авторов статистика не отражает истинного соотношения эффективности различных способов лечения варикозной болезни. Вывод о том, что лазерная коагуляция в отсутствии РКИ представляется более эффективной, чем три другие сравниваемые методики лечения некорректен.

[LupusDoc]

«Эндоваскулярные методы лечения варикозных вен нижних конечностей: мета-анализ» - так называется статья. И такое название вполне отражает содержание, но ничего не говорит о качестве работы.
Первый вопрос, который требует ответа – является ли данная работа систематическим обзором? Систематические обзоры отличаются от традиционных «описательных» (“narrative”) обзоров тем, что выполняется поиск всех, а не только полюбившихся авторам, источников доказательств и все они рассматриваются в контексте клинического вопроса. Систематические обзоры могут (но не должны) сопровождаться мета-анализом результатов, но и без мета-анализа систематический обзор имеет большую ценность.

Исследование раздела «методы» позволяет утверждать, что данная работа является систематическим обзором, поскольку имеются четкие критерии поиска публикаций, их включения и исключения. Нельзя назвать данный систематический обзор всеобъемлющим и по охвату библиографических баз данных он уступает Кокрановским обзорам, но тем не менее можно считать, что все основные публикации по проблеме были обнаружены. Авторы отмечают, что 89% включенных в обзор исследований были описаниями серий случаев, а на РКИ приходится только малая доля. Поэтому говорить о том, что на основании анализа серий случаев можно сделать достоверные выводы об эффективности вмешательств не приходится. Тем не менее, в отсутствие доказательств более высокого уровня врач должен опираться на наилучшие из имеющихся к настоящему времени и изучение серий случаев в отсутствие РКИ важно.

Однако авторы приняли решение выполнить не только качественный, но и количественный анализ результатов. Для того, чтобы имелась техническая возможность выполнить такой анализ им пришлось прибегнуть к «произвольному исходу», т.е. он сами определяли успешность или неуспешность лечения по УЗИ-параметрам, причем совершенно необязательно эти УЗИ-параметры являлись первичными конечными точками в РКИ или основной мерой эффекта в описаниях серий случаев. Произвольность трактовки авторов приводит к формированию систематической ошибки отбора исследований, которую они сами усугубляют далее: Studies that reported “clinical improvement,” “patient satisfaction,” “reflux at any site,” “varicose veins present anywhere,” and others were excluded – произвольно исключая ряд исследований.

Следующим шагом являлось создание модели для проведения мета-анализа обсервационных исследований и авторы расчленяют для этого РКИ на отдельные страты, низводя тем самым РКИ до уровня описаний серий случаев. Без такого «маневра» обойтись было нельзя, если авторы хотели таки любой ценой выполнить количественный анализ – ибо невозможно сравнивать яблоки с апельсинами. Результатом неимоверного статистического изощрения стала модель, понятная только авторам. Хотя я сомневаюсь, что она понятна всем авторам, а не только статистику Лидии Арендс. Для статистика сложная модель представляется интересной задачей, а тот факт, что она лишена клинического наполнения его сильно не беспокоит. Результатом стал «сферический конь в вакууме» - некая многомерная модель с одной для всех исследований общей случайной величиной – но, скажите на милость, что же такого генерально общего во всех включенных исследованиях - кроме вен нижних конечностей – что может объяснить наличие этой общей переменной?
И даже это полбеды, но следующим шагом стало проведение мета-регрессии – этот статистический изыск в настоящее время активно обсуждается и пока общим знаменателем является то, что мета-регрессию не следует использовать для окончательного заключения об эффективности вмешательств, но она может быть полезным гипотеза-генерирующем методом. Как это ни печально, но именно мета-регрессия в данном анализе стала определяющим методом анализа эффективности…

Как и во всех других областях, от качества исходных продуктов (данных) зависит качество готового блюда (анализа). Мета-анализ не может дать лучшие данные чем послужившие основой для него исходные результаты исследований и из «плохих» исходных данных невозможно «испечь» хороший мета-анализ, ведь он не генерирует новые данные, а только редуцирует уже имеющиеся. Поэтому вопрос качества мета-анализа упирается в анализ качества первичных исследований и отбор и исключение некачественных. В данном случае авторы честно пишут, что анализ качества не проводился и включалось все подряд, а более качественные данные РКИ редуцировались до уровня наблюдений серий случаев. Описание серий случаев имеют целый ворох «встроенных» недостатков, которые хорошо известны – это систематические ошибки отбора, анализа и интерпретации данных приводящие к значительному преувеличению эффективности. Но еще есть и смешивание эффектов, когда на реальные исходы оказывают влияние неучтенные (или потенциально неучтенные) факторы. Возвращаясь к данному анализу, например, возможен тот факт, что лечение эндоваскулярным лазером выполнялось в специализированных высокотехнологических центрах, а хирургическое лечение – в аналогах наших ЦРБ, где уровень ухода после вмешательства оказывает больше влияния, чем само вмешательство (это только потенциальный пример, а не утверждение).

Поэтому основной целью систематических обзоров обсервационных исследований является не генерация числового показателя эффективности, а анализ различий в наблюдаемых эффектах (гетерогенности) и генерация гипотез об эффективности, нуждающихся в экспериментальной проверке.
В мета-анализах РКИ одним из полезных методов проверки гетерогенности результатов первичных РКИ является построение «воронкообразного графика», который должен продемонстрировать более-менее равномерное распределение величины эффекта индивидуальных исследований в виде перевернутой воронки, на вершине которой находятся результаты наиболее крупных РКИ, а результаты более малочисленных могут, и должны, отклоняться как в ту, так и в другую сторону. Но при анализе наблюдений такой график помогает мало, так как имеется масса причин для отклонений. Например, систематическая ошибка публикации только положительных результатов. Каждый автор и каждый редактор стремится опубликовать какое-то достижение, а отрицательные результаты всегда публикуются (если публикуются) позже положительных. Наглядно видно из рисунка 2, что для процедуры EVLA вообще нет отрицательных результатов, а если попытаться построить «воронкообразный график» для EVLA, то окажется, что он будет выражено ассиметричный, причем наибольшая эффективность окажется у наиболее крупных наблюдений – что говорит о выраженном преувеличении эффективности этого вмешательства.

[LupusDoc]

Отдельно следует разобрать вопрос о мета-регрессионном анализе зависимости эффекта процедур от времени (рисунок 3). Я не являюсь специалистом в области лечения варикозных вен, однако данные графики говорят о том, что для хирургии, склеротерапии, RFA наблюдается одинаковая тенденция – падение эффективности с течением времени после процедуры, что вполне логично с точки зрения клинициста – возможна реканализация склерозированных вен, неполное удаление ветвей при хирургическом вмешательстве, и ранее нормальные вены становятся варикозными – и др. вероятные объяснения. Но для EVLA тенденция обратная – чем больше времени после вмешательства – тем лучше эффект – какое этому может быть клиническое объяснение? Разве что лазер заселяет вены «ангелами», которые в течение 3 лет добросовестно и тщательно «подчищают» все варикозные вены… Но может я настолько далек от этих методик, что не знаю реального клинического объяснения этому феномену. С точки же зрения статистика объяснение очень тривиальное – большинство исследований EVLA краткосрочные и только одно имело продолжительность наблюдения 36 месяцев, два – 24 месяца и 7 – 12 месяцев. То есть такой тренд – просто статистическая флуктуация, связанная с преувеличением эффективности в неконтролируемых исследованиях.
Но особенно огорчает то, что авторы решили экстраполировать тренд и приводят в таблице 2 сведения о 5-ти летней эффективности EVLA, которая по их мнению оказалась выше других методик… Правда нет объяснений тому, что при разнонаправленных трендах значимо более эффективное по мнению авторов через 3 месяца и через 1 год вмешательство EVLA теряет значимо большую эффективность через 3 и 5 лет… Но даже это не останавливает смелых исследователей и они утверждают в таблице 3, что даже при корректировке по времени наблюдения EVLA значимо эффективнее других методов. И это несмотря на то, что 4 из 13 (30%) исследований хирургического вмешательства превышали максимальный срок наблюдения в 30 исследованиях EVLA.

Осторожное заключение авторов понятно – без такового редактор не пропустил бы статью к публикации. Но даже и такое заключение излишне оптимистично. Можно согласиться лишь с тем, что требуется проведение крупных РКИ по изучению эффективности эндоваскулярных вмешательств, но сведения о более высокой эффективности EVLA очевидно преувеличены – ни одного РКИ не было (!!!), в лучшем случае можно говорить о сопоставимой с другими методами эффективности.

В целом, работа вызывает грустные чувства – она имеет адекватную цель и очевидную актуальность, но авторы не смогли избежать соблазна – далеко не всегда требуется проведение количественного мета-анализа при выполнении систематического обзора обсервационных исследований, но желание получить количественную оценку в данном случае перевесило. Валидность такой количественной оценки ничтожна по следующим причинам:
- серии случаев обладают множеством систематических ошибок, приводящих к преувеличению эффективности и есть масса примеров, в которых эффективные в сериях случаев вмешательства оказывались неэффективными в РКИ;
- имеется очевидная систематическая ошибка публикации положительных данных, по крайней мере в отношении EVLA;
- в анализ были включены исследования с разным дизайном, что совершенно недопустимо. Манипуляция с переводом данных РКИ в формат серий случаев лишь дополнительно подрывает валидность мета-анализа;
- применение мета-регрессии в качестве основного метода оценки эффективности вмешательств считается недопустимой;
- имеются проблемы с отбором исследований для включения в мета-анализ, сомнительная валидность выбранной авторами произвольной конечной точки, которая сама по себе является вторичной (т.к. авторы обзора определяли «успешность» и «неуспешность» процедуры);
- существенные проблемы с разными периодами наблюдения, которые привели к экстраполяции, а не анализу данных.

[LupusDoc]

Сложилось впечатление, что по большей части работа представляет собой статистический экзерцис, оторванный от клинических реалий – а мы вот что можем наанализировать! Авторы осознают ограничения их мета-анализа, о чем сообщают в разделе обсуждение: “This rather unusual but methodologically and clinically sound approach was chosen because of the lack of comparative RCTs in phlebology, as was illustrated by the systematic review.” И если с первой частью утверждения нельзя не согласиться – что выбран очень необычный подход, то вторая часть – о методологической и клинической обоснованности вызывает большие сомнения.
Авторы указывают, что они выполнили несколько анализов чувствительности, которые подтвердили основное заключение, но не приводят результаты этих анализов.

И эта работа действительно соответствует своему названию – изощренный и вряд ли валидный мета-анализ настолько превалирует над систематическим обзором, что не оставляет возможности подумать о реальных преимуществах выполнения такого систематического обзора. Именно из-за таких анализов есть мнение, что мета-анализы обсервационных исследований бесполезны [Shapiro S. Meta-analysis/Shmeta-analysis. Am J Epidemiol 1994;140:771-8]. Но ведь авторы могли ответить на вопросы, которые трудно исследовать в РКИ – в первую очередь, о безопасности эндоваскулярных методик в сравнении с хирургией, чего, увы, сделано не было.

Некоторые технические моменты публикации настораживают (хотя это может быть и излишним предубеждением):
- отсутствуют ссылки на первичные исследования, что делает невозможным самостоятельную перепроверку первичных данных. Это можно объяснить ограничениями печатной версии, но в таком случае принято выносить список исследований в электронное приложение, о чем делается сноска в тексте публикации.
- в обсуждении упоминается РКИ, которое напрямую сравнивало EVLA и хирургическое вмешательство [24], но в мета-анализ оно не вошло, по каким причинам – неизвестно… Но это РКИ не продемонстрировало превосходства EVLA над хирургией, обнаруженное авторами.
- на forrest plots не везде есть подписи к данным (вероятно – это техническая ошибка, но, ИМХО, редактор и авторы не должны были пропустить это к публикации при proofreading)
- более 20% неуспеха хирургического вмешательства в течение 1 года наблюдения заставляют меня сомневаться в качестве оперативного лечения – но я не специалист и могу неверно понимать критерии эффективности. Но с точки зрения пациента, если перед операцией скажут – «у Вас шанс один к пяти, что операция будет неуспешной» я бы сильно задумался, соглашаться ли на такое вмешательство…
- в таблице 2 есть расчеты пропорции пациентов, у которых EVLA эффективна в периоде наблюдения 5 лет, но из таблицы 1 следует, что максимальный срок наблюдения в этой подгруппе составил всего 3 года.

Таким образом, несмотря на несомненную ценность систематического обзора, выполнение мета-анализа было не оправданным и в том виде, как есть, он не может считаться валидным. К заключениям авторов о более высокой эффективности EVLA следует отнестись как к недостаточно обоснованным.

Некоторые ссылки о мета-анализах вообще и мета-анализах обсервационных исследований в частности:

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

1. Egger M, Davey Smith G. Meta-analysis: potentials and promise. BMJ 1997;315:1371-4.
2. Egger M, Davey Smith G, Phillips AN. Meta-analysis: principles and procedures. BMJ 1997;315:1533-7.
3. Davey Smith G, Egger M, Phillips AN. Meta-analysis: beyond the grand mean? BMJ 1997;315:1610-4.
4. Egger M, Davey Smith G. Meta-analysis: bias in location and selection of studies. BMJ 1997;315:61-66.
5. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder CE. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629-34.
6. Ioannidis, J. P A, Patsopoulos, N. A, Rothstein, H. R. Reasons or excuses for avoiding meta-analysis in forest plots. BMJ 2008; 336: 1413-1415
7. Elm, E. v., Altman, D. G, Egger, M., Pocock, S. J, Gotzsche, P. C, Vandenbroucke, J. P, STROBE Initiative. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. BMJ 2007; 335: 806-808
8. Hartling, L., McAlister, F. A., Rowe, B. H., Ezekowitz, J., Friesen, C., Klassen, T. P. Challenges in Systematic Reviews of Therapeutic Devices and Procedures. Ann Intern Med 2005; 142: 1100-1111

[Iluhin]

Уважаемый LupusDoc! Я не надеялся на столь подробный анализ. Очень признателен. Читал не только с интересом, но и с большим удовольствием. Пожалуй, теперь мне надо все это переварить и пару раз пройтись по тексту с учетом комментариев. Если в деталях кое-что непонятно, то суть рассуждений и критики, кажется, совершенно ясны.