Clopidogrel + PPI

[Nastydoc]

Читала все с начала и думала, к концу дискуссии узнать "правду", ан нет, еще ничего не понятно....

[cerebellum]

Сообщение от Dr.Vad

Не совсем так: в свое время были проведены трайлы пр вторичной профилактике ССЗ, где правда аспирин, а не клопидогрел, сравнивался с плацебой и на нем риск ЖКК увеличивался, напр. "Alternately, patients who took aspirin were 2.5 times more likely than those in the placebo group to have gastrointestinal tract bleeding. The number needed to treat for aspirin to prevent 1 death from any cause of mortality was 67, while 100 needed to be treated to detect 1 nonfatal gastrointestinal tract bleeding." [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Уважаемый Вадим Валерьевич, спасибо за Ваш труд и ссылки!
Конечно же, аспирин виновен в кровотечениях, - изначально осознавая свою неправоту, не думал, что к моему ироничному флуду Вы отнесетесь серьезно... Право, теперь мне очень совестно, что неосторожно обрек Вас на поиск доказательств...

Сообщение от Dr.Vad

Поэтому сравнение больных с ЖКТ плюс празол против здоровых минус празол корректно только тогда, когда само заболевание ЖКТ доподлинно не является фактором риска агравации течения ССЗ.

Если не нарушать этические нормы (а именно такие дизайны лезут в сознание вне очереди), то я представляю вариант ретроспективного анализа течения ССЗ у здоровых по ЖКТ пациентов, которым празол назначался для профилактики.
Припоминая некоторые дискуссии даже этого форума, есть основания полагать, что подобный богатый опыт имеется не у одной крупной клиники.
Увеличение частоты повторных коронарных событий в группе профилактики кровотечения, по логике, должно доказывать вину празола.

Впрочем, это лишь косвенно может помочь отвести подозрения именно от заболевания ЖКТ как самостоятельно причины. Н-да. Сложно все

[Dr.Vad]

Не уловил иронии, каюсь...

Здесь кроется один подводный камень: профилактическое назначение празола чаще всего рекомендуется людям с высоким риском ЖКК (пожилые, с язвенной болезнью в анамнезе или ЖКК в анамнезе), поэтому их сравнение с низкорисковой группой тоже видится не совсем корректным. Идеальным был бы трайл напр. у пожилых (как бы с более высоким риском ЖКК) с целью первичной рандомизированной профилактики ЖКК и посмотреть как эксцесс ССЗ (если будет, на фоне празола) соотносится с эксцессом ЖКК без оного.

[Dr.Vad]

Еще момент в этих ретроспективах исходит от того, как считали: месяц до вышецитированной публикации в анналах опубликовали такой подсчет:

Pantoprazole and omeprazole accounted for 62% and 9% of concurrent PPI use, respectively. Adjusted incidence of hospitalization for gastroduodenal bleeding in concurrent PPI users was 50% lower than that in nonusers (hazard ratio, 0.50 [95% CI, 0.39 to 0.65]). For patients at highest risk for bleeding, PPI use was associated with an absolute reduction of 28.5 (CI, 11.7 to 36.9) hospitalizations for gastroduodenal bleeding per 1000 person-years. The hazard ratio associated with concurrent PPI use for risk for serious cardiovascular disease was 0.99 (CI, 0.82 to 1.19) for the entire cohort and 1.01 (CI, 0.76 to 1.34) for the subgroup of patients who had percutaneous coronary interventions with stenting during the qualifying hospitalization. (Ann Intern Med. 2010 Mar 16;152(6):337-45. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study.)

Просто всем принимающим клопидогрель обязательно празол: никакого вреда и тока голая польза.

[Dr.Vad]

И напоследок наткнулся на такое: COGENT trial, который пал жертвой финансового кризиса: спонсер обьявил банкротство когда набралось 3600 пациентов вместо запланированных 5000 тыс., причем клопи давался одновременно с омепразолом (т.е. если было бы прямое фармаковзаимодействие, то оно б проявилось) - никакого эксцесса ССЗ, только двукратное снижение ЖК проявлений... подробнее [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Yariko]

исправлю очепятку: Если не считать post-hoc анализов TRITON-TIMI, PLATO, OASIS-7, CREDO, исследование COGENT - это единственное проспективное РКИ по этой проблеме. Исследование с пантопразол, которое упоминает уважаемый cerebellum, не было рандомизированным

The two study cohorts were based on PPI prescription records. The clopidogrel-alone cohort consisted of patients who did not fill a prescription for a PPI during the 90 days before or the 90 days after the index date. The clopidogrel-PPI group was made up of those who filled a prescription for a PPI supply that overlapped the index date and had at least one refill of the PPI during the 90 days after the index date.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Но исследование интересное (я его в копилочку свою положила), спасибо

[Nastydoc]

Все-таки доводов ЗА больше, чем доводов ПРОТИВ. В одном стационаре в выписках я читала, что всем без исключения назначали "омеразол в течение всего времени приема плавикса", то есть даже пациентам без риска ЖКК.
Я так и не могу понять, хотя ознакомилась со всеми приведенными ссылками - отсутствие риска ЖКК является показанием для назначентия БПП для профилактики при двойной антитромбоцтарной терапии после стентирования (или я просто невнимательно читала, тогда поправьте меня).
Ведь через эту систему цитохрома помимо клопидогреля, празолов метаболизируется и большое количество статинов (даже одно время на отделении всем, кто принимал плавикс прописывали только розувастатин по этой причине), однако впоследствии я читала, что такой подход себя не оправдал.

[Gilarov]

Согласно консенсусу, который никто не отменял, сама по себе двойная антиагрегантная терапия - фактор риска кровотечений и требует назначения празола.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]

[cerebellum]

Сообщение от Dr.Vad

Здесь возникает следующие ассоциативные инсинуации: действительно ли именно прием празолов виноват в повышении СС заболеваемости на фоне лечения клопидогрелом?

Похоже, что прием празолов в чем-то определенно виноват...

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]


=============
By the way, м.б. найдется в копилочке уважаемой Юноны Владиславовны
место этому метаанализу, где провернули почти 100К пациентов: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Он мало проливает свет на проблематику, и выводы авторов скорее гармонизированы с консенсусом, на который выше ссылается Михаил Юрьевич.
Но меня порадовал раздел Discussion, где авторы, загруженные объемом низкокачественных исследований, популярно расписываются в полнейшей импотенции вообще делать какие-то определенные выводы на сегодняшний день

We believe that the ideal trial would randomize patients on clopidogrel to different PPI, placebo or H2RA and evaluate the risk of MI, death and other prespecified adverse events such as gastrointestinal bleeding.

Absolutely!

[angio]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
________________________________________________
"Adjunctive use of PPIs for the duration of dual antiplatelet therapy does not increase the rates of all-cause death, rehospitalization for ACS, stent thrombosis, or the combination of all three in patients after stent implantation," Tentzeris concluded.

But in response to Angiolillo's rebuff, Tentzeris clarified to his audience that 75% of the patients in the study had received pantoprazole (Protonix, Wyeth), which "doesn't inhibit cytochrome p450, and it may be that in patients who need a PPI, pantoprazole can be administered," he said. Previous research has suggested that patients treated with pantoprazole had a significantly better platelet response to clopidogrel than those treated with omeprazole. Moreover, Tentzeris noted, while stent-thrombosis numbers were higher in PPI-treated patients, mortality rates were not increased in this group.

...As to the argument that some patients taking clopidogrel do need gastroprotection, Angiolillo conceded that it might be okay to "go with pantoprazole, which does not interfere with 2C19 or has minimal interference, or use an H2 receptor blocker."
______________________________________________

CONSENSUS!?!

[Dr.Vad]

Сообщение от angio

Angiolillo conceded that it might be okay to ...use an H2 receptor blocker."
______________________________________________

CONSENSUS!?!

Прежде, чем рекомендовать менять празол на H2 receptor blocker, нужно:

1) показать, что они безопасны при массовом применении у пациентов с ССЗ (см. пост 95)
2) показать, что они не хуже празолов предотвращают ЖКК у пациентов с двойной антиагрегантной терапией (см. пост 92)

А так рекомендации заменять на препарат с худшей эффективностью и неизвестной сердечной безопасностью, только потому, что он не угнетает cytochrome p450, выглядят мягко скажем непрофессионально...

[Yariko]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Researchers at Prescription Solutions and the University of Washington reviewed data from patients enrolled in a multistate private and Medicare insurance plan who were taking clopidogrel and a PPI and compared them with matched patients (using propensity scoring) with patients taking clopidogrel alone. In their report in Archives of Internal Medicine, Karen Stockl and colleagues found that when compared to patients on clopidogrel alone, patients also taking a PPI had a 93% higher risk of rehospitalization for MI (adjusted HR = 1.93, CI 1.05–3.54, p=0.03) and a 64% higher risk of rehospitalization for MI or stent implantation (adjusted HR = 1.64, CI 1.16–2.32, p=0.05).

Previous interaction studies included few subjects who were taking pantoprazole. Nearly two-thirds (63.8%) of patients in this study were taking pantoprazole. The authors note that their finding raises questions about the potential mechanism of the proposed interaction between PPIs and clopidogrel, because laboratory studies have so far found little evidence for an inhibitory effect of pantoprazole on clopidogrel’s antiplatelet effect.

According to the researchers, the study is more representative of the general population than previous studies because it included more women and elderly patients than previous studies.

The authors conclude that their study “provides additional information supporting a potentially higher risk of adverse clinical outcomes in patients receiving clopidogrel with a PPI. These findings highlight the need for additional prospective randomized clinical studies to further evaluate clinical outcomes associated with a potential drug-drug interaction between clopidogrel and PPIs.”

[Igor73]

К вопросу о рутинном назначении ингибиторов протонной помпы у кардиологических пациентов.
Возможно, клопидогрел(ь) здесь и не причем. Выписываем пациента лечить язву амбулаторно и больше его никто и не видит..
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Proton-Pump Inhibitors Are Associated With Increased Cardiovascular Risk Independent of Clopidogrel Use. A Nationwide Cohort Study.

[Igor73]

COGENT "добрался" до NEJM.
Омепразод снижал риск желудочно-кишечных осложнений, не увеличивая ССО. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Background
Gastrointestinal complications are an important problem of antithrombotic therapy. Proton-pump inhibitors (PPIs) are believed to decrease the risk of such complications, though no randomized trial has proved this in patients receiving dual antiplatelet therapy. Recently, concerns have been raised about the potential for PPIs to blunt the efficacy of clopidogrel.
Methods
We randomly assigned patients with an indication for dual antiplatelet therapy to receive clopidogrel in combination with either omeprazole or placebo, in addition to aspirin. The primary gastrointestinal end point was a composite of overt or occult bleeding, symptomatic gastroduodenal ulcers or erosions, obstruction, or perforation. The primary cardiovascular end point was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, revascularization, or stroke. The trial was terminated prematurely when the sponsor lost financing.
Results
We planned to enroll about 5000 patients; a total of 3873 were randomly assigned and 3761 were included in analyses. In all, 51 patients had a gastrointestinal event; the event rate was 1.1% with omeprazole and 2.9% with placebo at 180 days (hazard ratio with omeprazole, 0.34, 95% confidence interval [CI], 0.18 to 0.63; P<0.001). The rate of overt upper gastrointestinal bleeding was also reduced with omeprazole as compared with placebo (hazard ratio, 0.13; 95% CI, 0.03 to 0.56; P = 0.001). A total of 109 patients had a cardiovascular event, with event rates of 4.9% with omeprazole and 5.7% with placebo (hazard ratio with omeprazole, 0.99; 95% CI, 0.68 to 1.44; P = 0.96); high-risk subgroups did not show significant heterogeneity. The two groups did not differ significantly in the rate of serious adverse events, though the risk of diarrhea was increased with omeprazole.
Conclusions
Among patients receiving aspirin and clopidogrel, prophylactic use of a PPI reduced the rate of upper gastrointestinal bleeding. There was no apparent cardiovascular interaction between clopidogrel and omeprazole, but our results do not rule out a clinically meaningful difference in cardiovascular events due to use of a PPI. (Funded by Cogentus Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT00557921.)

[Yariko]

Meta-analysis: the effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel
C. S. KWOK & Y. K. LOKE
Background
Recent studies have suggested an adverse interaction between proton pump inhibitors (PPI) and clopidogrel.
Aim
To perform a meta-analysis of cardiovascular outcomes and mortality in patients taking clopidogrel, with and without concomitant PPI.
Methods
We searched MEDLINE, EMBASE, Cochrane Controlled Trials Register in October 2009, and checked conference abstracts for randomized and nonrandomized studies that reported the risk of cardiovascular events and mortality with PPI exposure in patients taking clopidogrel. We performed random effects meta-analysis, stratified by study design and assessed heterogeneity using the I2 statistic.
Results
Our review included 23 studies covering 93 278 patients. There was substantial heterogeneity in the meta-analyses of major cardiovascular events (19 studies, I2 = 79%) or myocardial infarction (12 studies, I2 = 77%). Analysis of propensity-matched or randomized trial participants showed no associated cardiovascular risk with PPIs, whereas other observational studies generally showed a significant association. Metaanalysis of 13 studies showed no significant association between PPI use and overall mortality (RR 1.09, 95% CI: 0.94–1.26, P = 0.23, I2 = 60%).
Conclusion
As there are conflicting and inconsistent data regarding the adverse clopidogrel–PPI interaction, clinicians should focus on potential harm from ulcers ⁄ haemorrhage before deciding to omit PPIs in patients taking clopidogrel.
Aliment Pharmacol Ther 31, 810–823
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]