Тимомегалия. Тень прошлого на клинической практике настоящего? Ч.2.

[SergMak]

Макаров С.Ю.,Катилов А.В., Макарова О.И.
Журнал "Дитячий лікар" 2016, N1

В последние годы в лечебно-профилактических учреждениях Украины все чаще озвучиваются рекомендации, согласно которым перед вакцинацией детей первого года жизни необходимо проводить УЗИ вилочковой железы. При этом, отсутствуют какие-либо официальные документы, предписывающие такую необходимость, так же, как и хоть сколь-нибудь внятные объяснения, в чем целесообразность такого исследования. Насколько можно понять, в представлении большого числа педиатров размеры вилочковой железы, определенные с помощью УЗИ, могут иметь какую-то предсказательную ценность в отношении рисков тяжелых поствакцинальных реакций. А именно – что увеличение размеров тимуса, именуемое «тимомегалией» является опасным фоновым состоянием, при котором якобы возрастают риски нежелательных поствакцинальных событий (иногда – вплоть до летального исхода). Сторонники такой концепции даже считают, что тимомегалия может объяснять, как минимум, некоторые, если не все случаи синдрома внезапной младенческой смерти, в особенности там, где трагедии предшествовала вакцинация ребенка. Исходя из этого, кажется, выглядит вполне логичным и уместным огромное количество медотводов от вакцинации, которые в нашей стране получают младенцы с диагностированной «тимомегалией». Вместе с тем, в актуальном приказе по вакцинации МОЗ Украины в разделе противопоказаний к вакцинации нет никаких указаний на то, что какие-либо колебания в размерах тимуса могут послужить поводом для запрета на проведение вакцинации.
С учетом очевидной важности и актуальности поднимаемой темы (хотя бы потому, что речь идет о факторе, сильно влияющем на формирование достаточной иммунной прослойки населения) следует тщательно разобраться в данном вопросе, обратившись к современным авторитетным мировым источникам. Что, собственно говоря, авторы данной публикации и сделали.
В первую очередь возникает необходимость выяснить общепризнанное определение термина «тимомегалия», а также изучить критерии диагностики данного состояния и его клиническое значение. Для этого мы обратились к нескольким источникам, чьи надежность и достоверность в мире не вызывают сомнений. Но результаты поиска стали, мягко говоря, несколько неожиданными. Итак, база данных научных медико-биологических публикаций Национальной медицинской библиотеки США PubMed на запрос «thymus» выдает 77 036 (!) статей, содержащих в тексте упоминание о вилочковой железе. Если же проводить поиск по ключевому слову «thymomegaly», то обнаруживаем всего лишь 58 (!!!) публикаций, в которых встречается данное слово. При чем 40 из них – это статьи русскоязычных авторов с 1972 по 2009 годы, и лишь 18 – иностранные статьи, большая часть которых приходится на 1960-1970 годы. Возникает резонный вопрос – почему мировая медицинская литература практически игнорирует столь важную, казалось бы, проблему? Дальше – больше. Информационно-новостной сайт MedScape, пользующийся заслуженным авторитетом среди профессионалов здравоохранения во всем мире, вовсе не знаком с этим термином и поиск по ключевому слову «thymomegaly» дал нулевой результат. Таков же итог сквозного поиска по электронной версии всемирно известного учебника по педиатрии «Nelson Textbook of Pediatrics, 19-th edition» - хотя на его страницах 23 раза встречается слово «thymus», упоминаний о тимомегалии в нем нет. Также нет такого диагноза в Международной классификации болезней Х пересмотра, единственный термин, вызывающий хоть отдаленные ассоциации с тимомегалией – это «Е32.0 –стойкая гиперплазия вилочковой железы». Но в том же MedScape информация, посвященная гиперплазии тимуса относится явно не к бессимптомным грудным детям, а к достаточно серьезным, но редким патологическим состояниям старших детей и взрослых, которые сопровождаются увеличением массы и размеров вилочковой железы. Из этого можем сделать вывод, что тимомегалия – это загадочное заболевание, неизвестное западной медицине, и которое, похоже, диагностируется исключительно на территории стран постсоветского пространства.
Что же касается влияния размеров вилочковой железы в целом на состояние здоровья ребенка, то при анализе современной научной литературы вырисовывается, как для воспитанников отечественной школы педиатрии, совсем неожиданная картина. Прежде всего, обращает на себя внимание тот факт, что, по данным мировой литературы, истинная гиперплазия тимуса регистрируется у детей грудного возраста экстремально редко. Настолько редко, что это служит поводом для написания case report [1]. И, кстати, лечение подобных состояний – как правило, хирургическое. Это еще один довод в пользу того, что наблюдаемая нами «тимомегалия» к гиперплазии тимуса (как самостоятельной нозологической единице) отношения не имеет. Более того, существует целый ряд работ, в которых сравнительно большой тимус не только признается нормальным, но и считается важным преимуществом. Так, согласно результатам исследований датских ученых больший размер тимуса ассоциирован с более низкой смертностью от инфекционных заболеваний в первый год жизни [2], а относительно меньший размер тимуса в 6 месяцев – фактор, предрасполагающий к более высокому уровню смертности [3]. Отмечено, что размер тимуса имеет зависимость от пола (у мальчиков больше), антропометрических показателей (коррелирует с весом и длиной тела младенца) и способом вскармливания (меньше у детей на искусственном вскармливании и, соответственно, больше – у детей на грудном вскармливании) [4]. Другие работы также подтверждают наблюдение, что у детей на грудном вскармливании тимус больше, чем у искусственников, что, очевидно, обусловлено воздействием иммуномодулирующих факторов, находящихся в грудном молоке [5, 6]. Несомненно, в этом аспекте представляет научный интерес исследование, проведенной группой британских ученых в Гамбии [7,9], где отмечается связь между сезоном, в который родился ребенок, размером тимуса и его длительностью жизни – рожденные в голодный сезон имеют меньший тимус и более высокую смертность от инфекционных заболеваний. Выявленная взаимосвязь может объясняться тем, что в голодный сезон наблюдается снижение уровня интерлейкина-7 в грудном молоке матери, что и подтверждается результатами последующего исследования [8]. Также интересными являются данные турецких ученых, которые обнаружили, что курение во время беременности приводит к существенному уменьшению размеров тимуса у младенца [10]. Таким образом, современные данные мировой медицинской науки позволяют заключить, что относительно более крупный тимус является вовсе на патологией, а признаком оптимального состояния иммунной системы и организма в целом.
Обнаружив явное несоответствие между устоявшейся в кругах отечественных специалистов точкой зрения и мнением мирового медицинского сообщества мы сочли необходимым изучить исторический аспект данного вопроса, что позволило нам определить истоки теории о том, что «тимомегалия» является анормальным явлением. Результаты наших изысканий отсылают нас к такому понятию, как status thymicolymphaticus, то есть некогда выделяемой особой конституции, которая характеризуется наличием «увеличенного» тимуса, а также к убеждению, что данное состояние причастно к внезапной младенческой смерти.
Впервые указал на возможную патологическую природу «большого» тимуса швейцарский врач Felix Plater, который в 1614(!) году описал случай внезапной смерти у прежде абсолютно здорового 5-месячного младенца, при этом единственной находкой во время аутопсии был «увеличенный» тимус. Платер предположил, что возможной причиной смерти является асфиксия из-за сдавления трахеи тимусом (mors thymica). Некоторые эксперты утверждают, что Платер мог описать не тимус, а зоб щитовидной железы, который в то время встречался в Альпах очень часто.
В 1889 году австрийский врач Арнольд Пальтауф в своем труде «Plötzlichen Thümustod» выразил мнение, что причиной смерти прежде здоровых младенцев может быть не непосредственная компрессия трахеи увеличенным тимусом, а особая конституция, одним из признаков которой является «увеличенный» тимус. Позже был предложен термин status thymicolymphaticus как обозначение данной конституции. И хотя, еще до высказываний Пальтауфа, в 1845 году Friedleben опровергал причастность «увеличенного» тимуса к внезапной смерти младенцев, концепция о status thymicolymphaticus получила развитие и широкую поддержку и активно обсуждалась в научных кругах позапрошлого века.
И только в 1927 году Edith Boyd в статье «Growth of the Thymus. Its Relation To Status Thymicolymphaticus And Thymic Symptoms» опровергает на тот момент уже устоявшуюся точку зрения, указывая на то, что анатомическая картина, описанная Арнольдом Пальтауфом, соответствует нормальной анатомии тимуса у здоровых, хорошо питающихся детей [11]. То есть, почти триста лет, начиная с XVII-го века и вплоть до начала ХХ-го века, в медицинской среде бытовало мнение, что нормальный тимус должен иметь небольшие размеры, а обнаружение крупной вилочковой железы у ребенка неизменно трактовалось как признак патологии.
Историки медицины дают этому следующее объяснение. Знания анатомии детей раннего возраста двести-триста лет назад были достаточно скудными, визуализационных методов исследования не было, поэтому вся информация черпалась во время проведения аутопсии. Естественно, чаще всего приходилось вскрывать тела детей, погибших от тяжелых и истощающих болезней (инфекционные болезни, пневмонии, диареи и т.д.). При этом врач, проводящий вскрытие, чаще всего наблюдал существенно уменьшенный тимус, находящийся в состоянии акцидентальной инволюции, что является закономерным явлением на фоне тяжело протекающего заболевания. Вполне ожидаемо, что именно такой, уменьшенный орган, встречался врачам чаще всего, потому такие его размеры и сочли нормальными.

См. продолжение в следующем посте

[SergMak]

(Продолжение. Начало в предыдущем посте)
Когда же приходилось изучать тело внезапно погибшего прежде здорового младенца, найденного утром бездыханным в своей колыбели, то сталкивались с тимусом, который имеет нормальные, свойственные для него размеры, но который, на контрасте, выглядел слишком большим. Вот тогда-то и зародилось заблуждение, будто «большой» тимус может быть причиной болезни и внезапной, необъяснимой смерти ребенка.
Но, начиная с 20-30хх годов ХХ столетия, появляется все большее количество работ, в которых не только доказывается необоснованность концепции о существовании некоего status thymicolymphaticus и его причастности к внезапной младенческой смерти, но и в довольно резкой и ироничной форме осуждаются адепты данной теории, число которых, к тому времени, стремительно сокращалось.
Например, в 1930-х годах в Англии был создан «Status Lymphaticus Investigation Committee», который после рассмотрения более 600 результатов вскрытий пришел к заключению, что нет никаких доказательств, «что существует так называемый status thymicolymphaticus как патологическая единица» [12].
Поэтому ко второй половине ХХ века научный интерес к вопросам status thymicolymphaticus, «тимомегалии» и их связи с синдромом внезапной младенческой смерти был практически утрачен и крупный тимус стал считаться нормальной особенностью здоровых малышей.
И, хотя причины синдрома внезапной младенческой смерти (СВМС) окончательно не определены, современными исследователями высказывается ряд предположений, возможно, объясняющих природу этого явления. Так, в числе одной из широко обсуждаемых теорий – высказывание о том, что причиной смерти может являться нарушение реакции пробуждения в ответ на обтурацию дыхательных путей.
Также доказано, что определенную роль может играть синдром удлиненного интервала QT, поскольку у детей с данной аномалией, определяемой при регистрации ЭКГ, определяется 40-кратное повышение риска СВМС по сравнению с общей популяцией [13]. Кроме того, рассматривается возможная роль нарушения синтеза некоторых нейротрансмиттеров (в частности, серотонина и субстанции Р), патоморфологические изменения аркуатного ядра гипоталамуса, нарушение перфузии ствола мозга из-за компрессии a.vertebralis и так далее.
Отмечено, что такие обстоятельства, как сон на животе, слишком мягкий матрас и наличие подушки, пассивное курение, перегрев, недоношенность и отягощенный акушерский анамнез, низкий социально-экономический статус семьи, совместный сон с родителями, не являясь непосредственной причиной СВМС, все же могут быть серьезными способствующими факторами, существенно повышающими риск этого явления.
В любом случае, хотим заметить, что среди современных гипотез больше не упоминаются версии о зависимости риска возникновения СВМС от каких-либо размеров вилочковой железы.
Что касается возможной связи размеров тимуса и риска поствакцинальных осложнений, мы решили изучить этот вопрос, прибегнув к помощи самой мощной и авторитетной организации в мире, которая занимается вопросами эпидемиологии и иммунопрофилактики – Centers for Disease Control and Prevention (CDC – Центры по контролю и профилактике заболеваний США). На сайте данной организации содержится раздел, который содержит исчерпывающую информацию, касающуюся вакцинации и всех сопутствующих вопросов. Поиск по ключевому слову «thymus» в этом разделе вывел лишь на упоминание о том, что пациентам, у которых удален тимус или имеются заболевания с вовлечением вилочковой железы (миастения, синдром Ди Джорджи или тимома), с осторожностью следует проводить вакцинацию против желтой лихорадки. И никаких указаний на то, что перед вакцинацией младенцам следует проводить УЗИ тимуса или что размеры этого органа как-либо влияют на принятие решения о проведении вакцинации. Повторимся, что это точка зрения крупнейших мировых экспертов по вопросам иммунопрофилактики, работающих в CDC.
Еще один важный аргумент. Законодательная база Российской Федерации содержит документ под названием «Методические указания МУ 3.3.1.1095-02. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок». Глава 13 этого документа всецело посвящена ложным противопоказаниям к вакцинации и содержит предостережение, что «использование педиатром перечисленных […] ложных противопоказаний должно рассматриваться как свидетельство его некомпетентности в вопросах иммунопрофилактики со всеми вытекающими отсюда мерами». Так вот, пункт 13.6 гласит: «Увеличение тени тимуса на рентгенограмме выявляется обычно случайно при обследовании по поводу ОРЗ, оно является анатомическим вариантом либо результатом его послестрессовой гиперплазии. Такие дети хорошо переносят прививки, дают нормальный иммунный ответ, а частота поствакцинальных реакций у них не больше, чем у детей без видимой тени вилочковой железы.»
Итак, подытожим.
 Термин «тимомегалия» практически не встречается в современной мировой литературе;
 Версия о причастности тимуса к внезапной смерти младенцев была высказана еще в 17 веке, широко обсуждалась на рубеже 19 и 20 столетий, но была опровергнута еще с двадцатых-тридцатых годов прошлого века и в современных публикациях, посвященных проблеме СВМС, упоминается лишь в историческом аспекте.
 В современной мировой научной медицинской литературе отмечается общая тенденция, согласно которой сравнительно больший тимус является показателем лучшего здоровья младенцев, а различные факторы, априори отрицательно сказывающиеся на благополучии ребенка (голод, истощение вследствие болезни, курение матери) приводят к уменьшению размеров вилочковой железы.
 Ни одна организация с мировым авторитетом, занимающаяся вопросами иммунопрофилактики, не упоминает о возможной связи размеров тимуса с риском поствакцинальных реакций;
 В актуальном приказе МЗУ по вакцинации (№ 595 от 16.09.2011 в редакции от 11.08.2014 года № 551) в перечне противопоказаний не фигурирует «тимомегалия», а также нет ни слова о необходимости рутинного проведения УЗИ тимуса перед планируемой вакцинацией;
 В аналогичном приказе Российской Федерации в главе «Ложные противопоказания» существует пункт 13.6, в котором специально обозначено, что увеличение тимуса не является противопоказанием к вакцинации.
Мы обращаемся ко всем специалистам, так или иначе причастным к процессу вакцинации детей, с просьбой тщательно изучить данный вопрос, чтобы окончательно решить, является ли такое архаичное понятие, как «тимомегалия» достаточным основанием для того, чтобы еще больше усложнять и без того плачевную ситуацию с иммунизацией населения.

Список литературы:
1. True thymic hyperplasia in an infant. Tan Z, Ying LY, Zhang ZW, Li JH, Gao Z, Qi JC. J Pediatr Surg. 2010 Aug;45(8):1711-3. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
2. Thymus size at birth is associated with infant mortality: a community study from Guinea-Bissau. Aaby P, Marx C, Trautner S, Rudaa D, Hasselbalch H, Jensen H, Lisse I. Acta Paediatr. 2002;91(6):698-703. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
3. Thymus size at 6 months of age and subsequent child mortality. Garly ML, Trautner SL, Marx C, Danebod K, Nielsen J, Ravn H, Martins CL, Balé C, Aaby P, Lisse IM. J Pediatr. 2008 Nov;153(5):683-8, 688.e1-3 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
4. Thymus size evaluated by sonography. A longitudinal study on infants during the first year of life. Hasselbalch H, Jeppesen DL, Ersbøll AK, Engelmann MD, Nielsen MB. Acta Radiol. 1997 Mar;38(2):222-7. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
5. Breast-feeding influences thymic size in late infancy. Hasselbalch H, Engelmann MD, Ersboll AK, Jeppesen DL, Fleischer-Michaelsen K. Eur J Pediatr. 1999 Dec;158(12):964-7. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
6. Decreased thymus size in formula-fed infants compared with breastfed infants. Hasselbalch H, Jeppesen DL, Engelmann MD, Michaelsen KF, Nielsen MB. Acta Paediatr. 1996 Sep;85(9):1029-32. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
7. Birth season and environmental influences on patterns of thymic growth in rural Gambian infants. Collinson AC, Moore SE, Cole TJ, Prentice AM. Acta Paediatr. 2003 Sep;92(9):1014-20. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
8. Improved thymic function in exclusively breastfed infants is associated with higher interleukin 7 concentrations in their mothers' breast milk. Ngom PT, Collinson AC, Pido-Lopez J, Henson SM, Prentice AM, Aspinall R. Am J Clin Nutr. 2004 Sep;80(3):722-8. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
9. Early immunological development and mortality from infectious disease in later life. Moore SE, Collinson AC, Tamba N'Gom P, Aspinall R, Prentice AM. Proc Nutr Soc. 2006 Aug;65(3):311-8. Review. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
10. ZEYREK, Dost, et al. Decreased thymus size in full-term newborn infants of smoking mothers. Medical Science Monitor Basic Research, 2008, 14.8: CR423-CR426. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
11. Growth of the Thymus. Its Relation To Status Thymicolymphaticus And Thymic Symptoms. Edith Boyd, M.D. Am J Dis Child. 1927; 33(6):867-879
12. Status lymphaticus. Investigation Committee’s Report. British Medical Journal;3/14/1931, Vol. 1 Issue 3662, p468
13. Prolongation of the QT Interval and the Sudden Infant Death Syndrome. Peter John Schwartz, M.D., Marco Stramba-Badiale, M.D., Ph.D., et al. N Engl J Med 1998; 338:1709-1714

Макаров С.Ю.,Катилов А.В., Макарова О.И.
Журнал "Дитячий лікар" 2016, N1