Эстрогены для профилактики заболеваний в менопаузе

(d) The effect of the route of administration remains an issue. Avoidance of the first-pass effects of oral therapy may be advantageous, especially for those with increased risk factors for venous thrombosis. More long-term data are required on the clinical outcomes of non-oral routes of administration.


d. Оценка влияния пути введения препарата для ЗГТ остается изучаемой проблемой до настоящего времени. Предупреждение эффекта первого прохождения оральных препаратов ЗГТ может быть благоприятна при увеличении риска венозного тромбоза. В настоящее время необходимо оценить отдаленные результаты подобной терапии.

(e) The different types and regimens of HT do not have the same tissue and metabolic effects and should not be grouped together as having a class effect.

e. Различные типы и режимы заместительной гормональной терапии имеют различные метаболические эффекты и не могут быть сгруппированы по принципу общих эффектов для всего класса препаратов.

(f) Progesterone/progestins are only required for protection of the endometrium. This benefit has to be balanced against effects on other tissues and metabolic effects. Intrauterine delivery systems may have some advantages. The role of progesterone and progestins and the different routes of administration remain issues for study.

f. Прогестерон/прогестины необходимы исключительно для профилактики гиперпластических процессов эндометрия. Данный благоприятный эффект должен быть взвешен с позиции иных метаболических эффектов прогестинов. Установка внутриматочных систем может иметь некоторые преимущества. Метаболическое влияние прогестинов при различных путях введения остается вопросом будущих исследований.

(g) Combinations of hormones with other treatment regimens may be of benefit.

g. Комбинации гормональных препаратов в иных терапевтических режимах может быть предпочтительна при наличии более благоприятных эффектов.

(h) Evidence from population studies cannot be directly generalized to individual patients. However, such evidence can be used as general guidance in clinical decision-making, in which case the emphasis should be on absolute rather than relative risk.

h. Данные популяционных исследований не могут быть непосредственно применимы ко всем пациенткам. Однако такие результаты могут использоваться в качестве общее руководство в клинической практике при принятии решения, когда акцент должен быть сделан на абсолютном риске, а не на относительном.

There is a great body of important pre-clinical experimental evidence that bears on these matters. Clinical research, both observational and RCTs, should be encouraged to improve clinical practice. The quality of experimental design is still a key factor in the evaluation and applicability of even the largest RCT9. In this regard, the Executive Committee of the IMS supports the immediate release of the full database from the estrogen + progestin arm of the WHI and the MWS database for independent review.

The IMS particularly supports the expansion of research into the effects of hormones on the vascular, musculoskeletal and nervous systems, as well as the role of hormones and hormone-like compounds in carcinogenesis and prevention. We are facing a tide of post-reproductive women and men. In addition to prevention by changes in life-style and dietary management, HT remains a principal tool in preventing illness and maintaining quality of life in this population; therefore, it must be the subject of continuing scientific investigation.

Существует огромное количество важнейших преклинических и экспериментальных данных, на которых основаны эти выводы. Обсервационные, клинические и рандомизированные исследования должно способствовать улучшению клинической практики. Качество дизайна исследования – все еще остается ключевым фактором в оценке и валидности результатов даже мощнейшего рандомизированного исследования. Поэтому Исполнительный комитет IMS поддерживает публикацию полной базы данных – отчета фрагмента эстрогены + прогестин исследования WHI и базы данных МWS для дополнительного независимого анализа и проверки.
Международное Общество по Менопаузе - IMS весьма поддерживает расширение исследований по изучению эффектов заместительной терапии на сосудистую, костно - мышечную и нервную системы, так же, как и возможность использования гормонов и их аналогов в качестве средств профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Время ставит нас перед фактом наличия значительного числа женщин и мужчин старшего возраста среди наших пациентов. В добавление к профилактике изменения образа жизни и диетических пристрастий, ЗГТ остается основным инструментом профилактики заболеваний и средством поддержания достойного качества жизни пожилых женщин и мужчин; поэтому именно эти вопросы должны стать предметом новых научных изысканий.
13 февраля 2004 г.

[Melnichenko]

H. Schneider ,President,A.Pines ,S.O"Neil,F.Naftolin,D.Sturdee,M.Birkhauser,M.Brin cat,M.Gambacciani,K.Limpaphayon,S.Palacios,N.Sisel s,D.Tan/

[Melnichenko]

Я очень хочу верить , что Татьянин труд не останется незаметным , и мы сможем серьезно поговрить на действительно важную тему ЗГТ , не только применительно к женщина , но и - aging together - у мужчин .
Хотелось бы начать разговор с обсуждения именно сегодняшней актуальности - мы часто говорим о нарастании числе пожилых лиц в популяции , но стоит сказать яснее - в старшую возрастную категорию переходит одновременно большая масса людей - послевоенные Европейские ( в меньшей мере . по - моему - могу ошибаться , американские ) дети ( 1945- 1950 гг , годы резкого всплекса рождаемости ) , дети бэби- бума . Это поколение переходит в свой третий возраст в обществе с резко снизившейся рождаемостью и достаточно высоким уровнем потребления , в сравнительно богатом и высокотехнологичном обществе .
Это поколение внесло существенный вклад в современную цивилизацию , построенную на высоком уровне образования , выраженном удлинении процесса обучения и современных технологиях планирования семьи.
Это поколение требовательно к своему благополучию и здоровью , общество заинтересовано в макимальном использовнаии их полезного потенциала при минимуме расходов .
ЗГТ как метод решения ассоциированных с возрастом проблем появилась в начале хх века , пережила серьезный кризиз в 70-е , концепция профилактической направленности ЗГТ доминировала в конце 80-х , и была очевидной актуальность решения , в первую очередь , организационных вопросов - может ли ЗГТ стать единственным способом профилактики ассоциированных со старением проблем , и должно ли здравоохранение идти на расходы , связанные с обеспечением ЗГТ колоссального количества женщин из поколения . гормонов не боящегося - вспомним , что это поколение привыкло к оральным контрацептивам как методу планирования семьи.
Вторая проблема , возникшая в конце 80-х , была связана с наличием мощных альтернатив ЗГТ - SEPMs , бисфосфонаты , миакальцик , статины могли решать как лечебные . так и профилактические проблемы по показаниям . ( Продолжение следует )

Надо сказать, что этот документ выглядит заметно оптимистичнее первых публикаций после завершения фрагмента WHI в 2002 году . Стряхнув пепел, выяснили, что есть еще горизонты , а сама идея заместительной терапии более чем рацианальна. Возможно, только американский экстремизм не на высоте.

[Dr.Vad]

Уважаемая Татьяна!

Огромное спасибо за Ваш труд, отдельная благодарность и Галине Афанасьевне. К сожалению, англоязычная версия более оказалась понятной нежели перевод (или привычка или some lost in translation), напр. в фразе "Комбинации гормональных препаратов в иных терапевтических режимах может быть предпочтительна при наличии более благоприятных эффектов." сразу уловил смысл, что рекомендуется назначать ЗГТ в более благоприятных дозировках/комбинациях (те использовать меньшие дозы вместо больших или более "новые" компоненты эстрогенов, ПГ), тогда как в английской версии Combinations of hormones with other treatment regimens may be of benefit предполагаются преимущества комбинации ЗГТ с другими видами лек. терапии, как понимаю, с те ми же статинами или антитромботиками.

[Melnichenko]

Да , есть в другом месте и прямая ошибка в переводе ( я не знала . как лучше справится с терминологией , мы обсудим с Татьяной ) , соберемся с силами с комментарием . продолжим .
Ну , продолжаю комментарий .
Итак , основная задача была доказать , что ЗГТ , назначенная практически ЛЮБОЙ женщине ( критерии включения WHI очень размыты , в том числе и в поздней постменопаузе , может стать основным профилактическим средством , и тогда здравоохранение ДОЛЖНО вложить деньги в первоочередное обеспечение все новых и новых когорт стареющих дам ЗГТ ,экономя тем самым ( гипотеза )на аорто- коронарных шунтах , уходу за дементными , лечению переломов и пр.
Фирма , производящая основные препараты для ЗГТ в Штатах ( в скобках заметим - и начавшая производство SERM' ов ) включена в исследвоание и вторым источником финансирования является государство ( здесь не уверена в пропорциях - но источники финансирования ИЗВЕСТНЫ ) Известны критерии включения \ исключения , дизайн , статистические подходы - словом , есть субстрат для обуждения ( а не наше любимое - да Вы им позвоните , узнайте ) .
И что получилось - в подобранных группах АБСОЛЮТНО ПОДТВЕРЖДЕННЫЙ профилактический эффект по влиянию на переломы и колоректальный рак НЕ перевешивает сосудистых проблем ,
А вот теперь неудачный перевод - А power .... и тд
Как я понимаю , смысл следующий - статистическая мощность исследовнаия WHI дЕСЯТИКРАТНО меньше по отношению к группе женщин в период ранней менопаузы , чем мощность исследования "здоровье сестер" , где кардиопротективный эффект был однозначно показан .
Мы много раз обсуждали алгоритм принятия решения при противоречии в исследованиях , и на этом примере , с помощью Татьяны . мы показываем - даже серьезнейшее исследование НЕ остается ВНЕ критики и вне дискуссии , и именно грамотная дискуссия . затрагивающая все стороны ( не промолчу - в цели HERS не ставился вопрос овлиянии на сахарный диабет , но post hoc выяснилось , что ЗГТ в HERS - группе ДИАБЕТОПРОТЕКТОРНА ( уж простите за неологизм ) - но этот эффект на чашу весов не клали .
Очень серьезно требование публикации ВСЕГО фактологического пула для независимой экспертизы - это и есть evidence based .

[Dr.Vad]

Уважаемая Галина Афанасьевна!

Некоторые противоречия: несмотря на то, что стат. сила исследования Nurses' Health Study и повыше, чем последних WHI, несмотря на то, что оно было проспективным неконтролируемым - медсестры в опросниках сообщали что принимали контрацептивы "долго - не долго" "в прошлом - и сейчас" (дозировка и вид препарата естественно никак не учитывались - годы-то были 1976-88), но согласно ранним мета-анализам это исследование достоверно никак не влияло на ССЗ:

N Engl J Med. 1988 Nov 17;319(20):1313-7.

A prospective study of past use of oral contraceptive agents and risk of cardiovascular diseases.

Stampfer MJ, Willett WC, Colditz GA, Speizer FE, Hennekens CH.

Department of Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.

We evaluated the effects of past use of oral contraceptive agents on the risk of various cardiovascular diseases among women in the Nurses' Health Study cohort. We studied 119,061 women who were 30 to 55 years of age in 1976, who provided information on their use of oral contraceptives, and who at entry had had no previous coronary disease or stroke. End points were documented by medical records. During eight years of follow-up (484,096 person-years among those who had never used oral contraceptives, 415,488 among past users, and 22,376 among current users), there were 485 new cases of major coronary disease (380 nonfatal myocardial infarctions and 105 deaths from coronary disease), 282 strokes (205 nonfatal and 77 fatal), and 48 other deaths from cardiovascular causes. We found no evidence to suggest an increase in the risk of cardiovascular diseases among past users of oral contraceptives, even with prolonged previous use. After adjustment for a variety of risk factors, the relative risk of major coronary disease for women who had used oral contraceptives in the past, as compared with those who had never used such agents, was 0.8 (95 percent confidence interval, 0.6 to 1.0); of stroke, 1.0 (95 percent confidence interval, 0.7 to 1.3); and of death from all cardiovascular causes, 0.9 (95 percent confidence interval, 0.7 to 1.2). We found neither evidence of increased risk with longer use nor any trend with the amount of time since the last use. According to these prospective data, the use of oral contraceptive agents in the past does not materially raise a woman's risk of subsequent cardiovascular disease.

И от диабета оно так себе предохраняло:

Diabetologia. 1992 Oct;35(10):967-72.
Oral contraceptive use and the risk of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in a large prospective study of women.

Rimm EB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Rosner B, Hennekens CH, Speizer FE.

Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts.

We examined the association between oral contraceptive use and incidence of Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus among 115117 female nurses free of diabetes, cardiovascular disease and cancer in 1976 and followed-up for 12 years. During 1237440 person years of follow-up, 2276 women who provided information on oral contraceptive use were clinically diagnosed with Type 2 diabetes. Women who used oral contraceptives in the past had only a slight and marginally increased relative risk of 1.10 (95% confidence interval 1.01, 1.21) compared to those women who had never used oral contraceptives after controlling for known risk factors of disease. We found no evidence of increased risk with longer duration of use or with shorter interval since last use. Current users did not have an increased risk of Type 2 diabetes (relative risk = 0.86, 95% confidence interval 0.46, 1.61) when compared to women who had never used the drug. There was no effect modification by obesity, family history of diabetes, or physical activity. These data suggest that past or current oral contraceptive use does not substantially influence subsequent risk of Type 2 diabetes.

[Dr.Vad]

Правда, более поздний анализ показал значимость временных рамок:

Annals Of Internal Medicine
Volume 135, Issue 1, July 3, 2001, Pages 1-8
Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the nurses' health study. a prospective, observational study
Grodstein, F; Manson, J E; Stampfer, M J

Channing Laboratory, 181 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA

BACKGROUND: The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) was the first randomized clinical trial of combined hormone therapy and secondary prevention of coronary events. The trial had overall null results but reported an unexpected increased risk for recurrent events in the initial year, followed by a decrease during the final years. OBJECTIVE: To provide additional data on a time trend in risk for recurrent heart disease. DESIGN: A prospective, observational cohort study of secondary prevention of coronary heart disease. SETTING: Nurses' Health Study. PATIENTS: 2489 postmenopausal women with previous myocardial infarction or documented atherosclerosis; 213 cases of recurrent nonfatal myocardial infarction or coronary death were identified from 1976 through 1996. MEASUREMENTS: Information on hormone status and on recurrent disease was collected by using biennial questionnaires. Multivariable-adjusted relative risks and 95% CIs were calculated from logistic regression models. RESULTS: A trend of decreasing risk for recurrent major coronary heart disease events with increasing duration of hormone use was observed (P for trend = 0.002). For short-term current users, the multivariate-adjusted relative risk for major coronary heart disease was 1.25 (95% CI, 0.78 to 2.00) compared with never-users. However, after longer-term hormone use, the rate of second events was lower in current users than in never-users (relative risk, 0.38 [CI, 0.22 to 0.66]). No clear differences emerged between users of estrogen alone and users of estrogen combined with progestin. Overall, with up to 20 years of follow-up, the relative risk for a second event among current users of hormone therapy was 0.65 (CI, 0.45 to 0.95) compared with never-users. CONCLUSIONS: The risk for recurrent major coronary events seems to increase among short-term hormone users with previous coronary disease but to decrease with longer-term use.

Какую же из публикаций принять во внимание врачу? Поздние, ранние, как относиться к обсервационным исследованиям vs рандомизированным?

Observational studies, reliable or not?
It is well established that non-randomized observational studies are subject to some biases. One of them is a selection bias which means that healthier women are more likely to start the use of HRT ("healthy woman effect"). Another one is compliance or adherence bias which refers a puzzling phenomenon that any "regimen" or "safe study procedure" improves the prognosis of any patients. Therefore, we can claim that all evidence obtained in non-randomized clinical studies is not scientifically sound. This criticism has been argued by saying that non-randomized observation studies well reflect the real clinical stituation and that their data are represenative and reliable if only treated professionally for all confounding variables. Moreover, it has been questioned if it is really possible to perform a randomized placebo-controlled trial (RCT) with HRT on symptomatic postmenopausal women. There are many who regard it unethical to randomize sweating women to placebo arm when it is any way well established that HRT can abolish hot flushes. HRT also undoubtedly improves the bone and urogenital conditions.. It is also clear that the code of a treatment (HRT or placebo) will be revealed to both patients and investigators during the trial, and then, in fact, the biggest advantage of RCT bomes lost.

Из Maturitas. 2004 Apr 15;47(4):315-8.
HRT as secondary prevention of cardiovascular disease.
Ylikorkala O.
Department of Obstetrics and Gynecology, Helsinki University Central Hospital

Пока будут ломаться копья и планироваться новые окончательные РКИ (в которых уже к окончанию через 4-6 лет опять обнаружатся изьяны), современному доктору самому придется решать, что из лечения советовать, да еще предупредив об потенциальных бенефитах/опасностях пациентку, дабы она поучаствовала в выборе, что же ей лучше...

[Melnichenko]

Стоп ! Договоримся , что КОК - это не ЗГТ , и не будем смешивать ...

[Dr.Vad]

Все же, учитывая ... we previously reported a twofold increase in the risk for pulmonary embolism among current hormone users and a similar increase in the risk for cholecystectomy... и повышение риска на 25% (а то и все 50%, принимая данные HERS) в первый год приема ЗГТ авторы (Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ.) статьи делают заключение: ...In conclusion, results from HERS and the Nurses’ Health Study, a large prospective, observational study, suggest that hormone therapy increases risk for a recurrent coronary event in the short term and that hormone therapy should not be initiated solely for prevention of recurrent heart disease.
Какие реальные советы можно дать докторам, что бы в благих целях предупреждения атеросклероза, не "потерять" пациентку в течении первого года или от эмболии? Рекомендовать всем статины и варфарин пожизненно на фоне ЗГТ?