|
#1
10.01.2005, 04:01
|
|||
|
|||
|
д-ру Александру Берзой.
Уважаемый Александр!
Не могли бы Вы высказать свое мнение по трем взаимосвязанным работам. Естественно, только в отношении перспективности. Вторая из них уже обсуждалась на форуме, но первая, полагаю, позволяет лучше понять механизмы. 1. Hypoxic tumors are more metastatic, more resistant to radiotherapy and chemotherapy and poor tumor oxygenation is an independent predictor of lower patient survival. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] ) 2. Ozone Therapy for Tumor Oxygenation: a Pilot Study [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] 3. OZONE PLUS COBALT THERAPY IN PATIENTS SUFFERING FROM PROSTATIC CANCER. L. Borrego, L.L. Borrero, E.C. Díaz1, S. Menéndez2, L.R. Borrego3, R.A. Borrego3. Provincial Center of Retinitis Pigmentosa, Holguín, Cuba. 1V.I. Provincial Center of Retinitis Pigmentosa, Holguín, Cuba. 2Ozone Research Center, Cuba. 3Faculty of Medicin, Holguín, Cuba. Prostatic adenocarcinoma is the most frequent tumor in men older than 50 years old, representing the 16.7 % of all the death cases of cancer in male sex. With an early diagnose and an appropriate treatment the survival increase in 5 years, in 91 % of cases. Cancer metabolism is fundamentally anaerobic, for that reason, increasing oxygenation in damaged tissues, may diminished the side effects produced by radiation treatments, as well as increase radio-sensibility. The aim of this study is to evaluate the efficacy of ozone therapy in conjunction with cobalt-60 therapy, in the treatment of patients suffering from prostatic cancer, taking into account the influence that ozone exerts in tissue oxygenation. 70 patients with malignant neoplasia in prostate, stage A and B of the disease (intracapsular) were treated by an oncourology muldisciplinary group of the "Lenin" Hospital (Holguin Province). 35 patients were treated with rectal ozone plus cobalt therapy (ozone group) and 35 with cobalt therapy only (control group). The appearance of side effects (dermatitis radiation, cystitis, proctitis) and the behavior of some humoral and clinical parameters were evaluated up to 6 months after finishing the treatment. 84 % and 52 % of side effects were presented in control group and ozone group, respectively. Prostatic specific antigen (PSA) decrease, less than 10 ng/mL, in 92 % of patients treated with ozone and in 52 % in control group, one month after finishing the treatment. 88 % and 80 % of clinical and humoral control of the disease were obtained in ozone group and control group, respectively, 6 months later. It is concluded that, combining cobalt therapy with ozone, a decrease in side effects and an increase in radio-sensibility were achieved. 
|
|
#2
10.01.2005, 16:47
|
||||
|
||||
|
Уважаемый Владимир Яковлевич!
Если Вам будет интересным по теме из недавнего: Tumor Hypoxia: Causative Factors, Compensatory Mechanisms, and Cellular Response Peter Vaupel, Louis Harrison Oncologist 2004; 9(Suppl 5): 4-9 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] The Role of Hypoxia-Induced Factors in Tumor Progression Peter Vaupel Oncologist 2004; 9(Suppl 5): 10-17 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] Hypoxia and Anemia: Factors in Decreased Sensitivity to Radiation Therapy and Chemotherapy? Louis Harrison, Kimberly Blackwell Oncologist 2004; 9(Suppl 5): 31-40 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
|
|
#3
10.01.2005, 18:05
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Dr. Vad
Большое спасибо за дополнительный материал. Единственно, что я хочу напомнить, что антигипоксический эффект ОТ связан не с прямым действием озона (в очень небольшом количестве, десятые доли мг за процедуру), а опосредственном действии его метаболитов в организме. К примеру. Undersea Hyperb Med 1995 Mar;22(1):17-22 Hyperbaric oxygen, oxygen-ozone therapy, and rheologic parameters of blood in patients with peripheral occlusive arterial disease. Verrazzo G, Coppola L, Luongo C, Sammartino A, Giunta R, Grassia A, Ragone R, Tirelli A. Department of Gerontology, Geriatry and Metabolic Diseases, Second University of Naples, Italy. For many years, clinical practice has consolidated the use of both hyperbaric oxygen and oxygen-ozone therapy in the treatment of peripheral occlusive arterial disease (POAD). We investigated the influence of these treatments on hemorrheologic parameters that play an important role in the pathogenesis and the clinical course of arteriosclerosis. Two groups of 15 patients suffering from POAD, assigned at random either to a cycle of HBO therapy or O2-O3 therapy, were evaluated for blood viscosity, erythrocyte filterability, hematocrit value, fibrinogen concentration, and thrombin time. The O2-O3 therapy caused a significant increase of erythrocyte filterability and a significant decrease of blood viscosity. By contrast, HBO therapy did not produce any significant change. The increase of lipid peri-oxidation, proved by raised malonyldialdehyde plasma levels, seems a likely mechanism involved in the hemorrheologic effects of O2-O3 therapy. Publication Types: Clinical Trial Randomized Controlled Trial
|
|
#4
10.01.2005, 18:47
|
||||
|
||||
|
Уважаемый Владимир Яковлевич!
В другом обзоре из того же журнала хипербарическая оксигенация не рассматривается как фактор, способствующий прогрессии опухолевого роста: Undersea Hyperb Med. 2003 Spring;30(1):1-18. Hyperbaric oxygen: does it promote growth or recurrence of malignancy? Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Radiation Oncology Department, Medical College of Ohio, Toledo, OH, USA. It has been a concern that a therapeutic modality recommended as an adjunct to healing and administered to promote proliferation of fibroblasts, epithelial cells and blood vessels in a wound could also lead to proliferation of malignant cells and angiogenesis in a malignant tumor. The first reported concern that hyperbaric oxygen (HBO2) might have cancer growth enhancing effects appeared in a paper by Johnson and Lauchlan in 1966. In a series of patients treated with HBO2 radiosensitization, they reported a more frequent than expected incidence of metastases and an unusual pattern of metastases. The published literature from clinical reports, animal studies and cell culture studies are reviewed. Putative mechanisms whereby HBO2 could have carcinogenic effects are discussed. The processes of angiogenesis in wound healing and in cancer growth are compared and contrasted. In vitro, in vivo and clinical studies strongly suggest no more than a neutral effect of HBO2 on tumor growth. In fact some studies suggest a negative impact of HBO2 on malignant progression or formation. For angiogenesis, similarities in wound healing and cancer are striking but significant differences are found including the relative importance of angiogenic factors and the process of cessation of angiogenesis. Tumors that grow in hypoxic environments are more prone to metastases and more lethal to the patient. They are also more likely to mutate toward resistant genotypes. Discussion of postulated mechanisms of carcinogenesis including free radical and immunosuppressive effects points out why they are not likely to enhance or cause cancer growth or initiation. In conclusion, the published literature on tumor angiogenesis mechanisms and other possible mechanisms of cancer causation or accelerated growth provides little basis for HBO2 to enhance malignant growth or metastases. A history of malignancy should not be considered a contraindication for HBO2 therapy. Однако ни ГБО ни озон не рассматриваются как факторы, способные повысить оксигенацию опухолей: ...other strategies aimed at improving treatment sensitivity in hypoxic tumors will also have to be explored (e.g., brachytherapy, alternative radiation and chemotherapy schedules, and therapies specifically targeted at the hypoxic microenvironment) in an effort to assure optimal treatment of cancer patients. (фраза из последнего мной указанного обзора). На мой взгляд, пока отсутствует четкая база, что озон способен повысить оксигенацию опухолей за исключением статьи из Испании, но существуют некоторые в ней ограничения в виде "Initial tumor oxygenation was 23 ± 5.1 mmHg, and was not related to sex, age, hemoglobin levels, clinical status or tumor size. After session #1 tumor oxygenation was 31.9 ± 5.1 mmHg, and this difference was significant, P = 0.009. However, no statistically significant differences were found in the other two measurement time-point: 48 h after session #2 (27.3 ± 4.3 mmHg) and after session 3 (25.1 ± 3.9 mmHg)." Несмотря на прекрасные данные после первой сессии, в последующем стойкой экстра-оксигенации добиться не удалось. "Additionally, the effect of ozone therapy was found to be lower in patients with higher hemoglobin concentrations " Те эффективность озона может лимитироваться уровнем гемоглобина, и тогда более рациональным следует считать коррекцию анемии у этих больных, нежели попытку доставки экстра-кислорода растворенного в плазме. Cancer Res. 2003 Nov 15;63(22):7634-7. Oxygenation gain factor: a novel parameter characterizing the association between hemoglobin level and the oxygenation status of breast cancers. Vaupel P, Mayer A, Briest S, Hockel M. Institute of Physiology and Pathophysiology, University of Mainz, Duesbergweg 6, 55099 Mainz, Germany. Tumor hypoxia has been linked to acquired treatment resistance, tumor progression, and poor prognosis. Because anemia is a major causative factor for the development of hypoxia, the association between blood hemoglobin concentration (cHb) and breast cancer oxygenation was examined in this study. In addition, a novel parameter characterizing the relationship between oxygenation status and rising cHb is introduced: the oxygenation gain factor (OGF). In breast cancer patients, median cHb over the range 8.5-14.7 g/dl correlated positively with the median pO(2) (3-15 mm Hg), yielding an average OGF of 2 mm Hg.dl/g. In contrast, in normal tissues (normal breast, subcutis, and skeletal muscle) the median pO(2) values were substantially higher (52 mm Hg, 51 mm Hg, and 37 mm Hg, respectively) and remained constant irrespective of the hemoglobin level over the range from 10 to 16 g/dl (OGF = 0 in grade I anemia and nonanemic patients). Moderately lower median pO(2) values in subcutis and skeletal muscle were only observed in grade II anemia (8 g/dl < cHb < or =10 g/dl), although this would appear to be of no biological relevance. Conversely, in breast cancers, even mild anemia (grade I anemia) is a major causative factor for the development of hypoxia or anoxia. Несмотря на всю казалось бы рациональность такого подхода, необходимо для каждой опухоли показать, что назначение эритропоэтина для коррекции анемии у больных будет сопровождаться увеличением продолжительности жизни, а не ее сокращением: 148 (82%) patients given epoetin beta achieved haemoglobin concentrations higher than 140 g/L (women) or 150 g/L (men) compared with 26 (15%) given placebo. However, locoregional progression-free survival was poorer with epoetin beta than with placebo (adjusted relative risk 1.62 [95% CI 1.22-2.14]; p=0.0008). For locoregional progression the relative risk was 1.69 (1.16-2.47, p=0.007) and for survival was 1.39 (1.05-1.84, p=0.02). INTERPRETATION: Epoetin beta corrects anaemia but does not improve cancer control or survival. Disease control might even be impaired. Patients receiving curative cancer treatment and given erythropoietin should be studied in carefully controlled trials. Lancet. 2003 Oct 18;362(9392):1255-60. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Henke M, Laszig R, Rube C, Schafer U, Haase KD, Schilcher B, Mose S, Beer KT, Burger U, Dougherty C, Frommhold H.
|
|
#5
10.01.2005, 20:19
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Dr. Vad
Ещё раз спасибо за дополнительный материал, только мне не очень понятно зачем проводить параллели ОТ вместе с ГБО? Как уже неоднократно отмечалось, при этих терапиях имеет место принципиально разные эффекты, механизмы. Что подтверждается, в частности, в сравнительном испытании, которое привел в предыдущем моем сообщении. Антигипоксический эффект ОТ связан с усиление метаболизма ряда процессов, через соответствующие ферментативные реакции. К примеру, улучшение фильтруемости эритроцитов связанно, по-видимому, с ускоренной утилизацией старых неработающих эритроцитов, активацией эритропоэза. По крайней мере, увеличение процентного содержания молодых форм подтверждено в эксперименте. Точно также отмечено ускорение некоторых ферментативных процессов тканевого дыхания. Да и хирурги порой отмечают, что если перед плановыми операциями проводилась ОТ кровоточивость может не хуже, чем от гепарина. Ничего подобного при ГБО не отмечается, несмотря на то, что концентрация реактивных форм кислорода при ГБО возрастает пропорционально повышению PO2 (правда, коэффициент пропорциональности, в норме, меньше единицы).
|
|
#6
11.01.2005, 17:45
|
||||
|
||||
|
уважаемый Владимир Яковлевич!
В таком случае, нужно заострять внимание на потенциал озон-терапии не как способ прямого повышения оксигенации опухолей (что пытались сделать испанские исследователи), а улучшения реологических свойств крови (The O2-O3 therapy caused a significant increase of erythrocyte filterability and a significant decrease of blood viscosity), и приводить напр. следующие данные: Semin Thromb Hemost. 2003 Oct;29(5):499-513. Impact of rheological variables in cancer. von Tempelhoff GF, Heilmann L, Hommel G, Pollow K. Specialist for Gynecology and Obstetrics, City Hospital of Ruesselsheim, Ruesselsheim, Germany. Rheological alterations are commonly found in malignant disease and are most pronounced in advanced-stage cancer. Although most of these changes are caused by cancer-unspecific mechanisms, it has been shown that the extent of these changes in some cancer types is related with the stage of cancer, prognosis of disease, and the patient's risk for thrombosis. Monitoring of rheological variables during follow-up of patients has been useful in gynecologic cancer; a significant increase in the main determinants of blood viscosity was found when metastasis became clinically apparent. The most frequent constellation in newly diagnosed cancer is an increase in plasma viscosity (PV) and red blood cell (RBC) aggregation that produces hyperviscosity and is compensated for by anemia. Unconditional elevation of the hematocrit in cancer can deteriorate microcirculatory flow properties and may plunge the patient into an undesirable hemorheological condition that limits effectiveness of cytoreductive treatment and favors dissemination of cancer cells and the development of thrombosis. ***Modification of hyperviscosity, most likely at the plasma level, may represent a concept for cancer treatment and prevention of thrombosis.*** Anticoagulants and anti-inflammatory substances seem most suitable at this point, because high fibrinogen turnover is an important determinant of hyperviscosity in malignancy. По воле случая, в полном тексте данного обзора опять-таки ОТ не фигурирует как потенциальное ср-во борьбы с гипоксией опухоли: Reduction of plasma viscosity by treatment may improve responsiveness to radiotherapy and chemotherapy, and thus survival of patients. Alternative targeting for a reduction of tumor tissue hypoxia, such as O2 carrier emulsions, for example, perfluorochemical, has been introduced. However, results from clinical trials in patients with head and neck cancer have not been overly encouraging. Other possible procedures for improvement of tissue oxygenation include hyperbaric and normobaric hyperoxia, low-dose hyperthermia, or a combination of pentoxifyline, nicotinamide, and carbogen breathing while patients undergo cancer therapy. С другой стороны, существует давнишний фармакопрепарат, который обладает подобным действием - пентоксифиллин (трентал): ...Pentoxifylline increases tissue oxygen delivery in patients with atherosclerotic arterial disease by several mechanisms, including lowering blood viscosity and increasing erythrocyte flexibility... Однако, никто пока не разгоняется применять его для улучшения оксигенации опухолей у людей, хотя казалось бы научная база существует: Collingridge DR, Rockwell S. Pentoxifylline improves the oxygenation and radiation response of BA1112 rat rhabdomyosarcomas and EMT6 mouse mammary carcinomas. Int J Cancer. 2000 Oct 20;90(5):256-64. Lee I, Biaglow JE, Lee J, Cho MJ. Physiological mechanisms of radiation sensitization by pentoxifylline. Anticancer Res. 2000 Nov-Dec;20(6B):4605-9 Bennewith KL, Durand RE. Drug-induced alterations in tumour perfusion yield increases in tumour cell radiosensitivity. Br J Cancer. 2001 Nov 16;85(10):1577-84. Zywietz F, Bohm L, Sagowski C, Kehrl W. Pentoxifylline enhances tumor oxygenation and radiosensitivity in rat rhabdomyosarcomas during continuous hyperfractionated irradiation. Strahlenther Onkol. 2004 May;180(5):306-14.
|
|
#7
11.01.2005, 21:14
|
|||
|
|||
|
Цитата:
Полагаю, надо несколько уточнить понятия. Повышение PO2 артериальной крови, например, при ГБО – это оксигенация крови. А оксигенация опухоли - количество кислорода, перешедшего в ткань - зависит, в том числе, и от реологических свойств крови, и окислительного фосфорилирования, и др.
|
|
|
|
#8
12.01.2005, 11:30
|
||||
|
||||
|
Уважаемый Владимир Яковлевич!
Вот-вот, и я о том же, что не только р02 или дельта р02 нужно в опухолевой ткани измерять при применении озона, а и др. параметры. Но измерение р02 пока является общепризнанным стандартом оценки гипоксии/оксигенации опухоли: Advances in the area of tumor hypoxia and malignant progression were made possible primarily by the introduction of a computerized polarographic needle electrode system (oxygen tension [pO2] histography) in the late 1980s. This system allowed rapid and reliable collection of pO2 values, enabling the identification and characterization of tumor hypoxia and assessment of its clinical relevance. И те же эксперты в этой области уже показывали несостоятельность озона для улучшения этого показателя в эксперименте: Kelleher DK, Hummel M, Vaupel P. Lack of tumor oxygenation improvement upon ozone therapy in experimental tumors. Strahlenther Onkol 2000; 176: 115(abst.). Наверное, также сложно будет ожидать разительных результатов и в человеческом организме.
|
|
#9
12.01.2005, 13:21
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Dr. Vad!
Не очень понял Ваши возражения. Я лишь отметил, что: «Several studies that included control subjects have indicated that when ozone-free oxygen is used, the beneficial biochemical (7,10) and rheological (1) responses are not observed». [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
|
|
#10
12.01.2005, 13:43
|
||||
|
||||
|
Уважаемый Владимир Яковлевич!
Складывается впечатление, что ни оксигенация крови/плазмы, ни озонирование крови/плазмы не дает необходимого стойкого повышения парциального давления кислорода в опухолевой ткани, по сравнению с той же коррекцией анемии трансфузиями или эритропоэтином. На мой взгляд, если озон был замечен в улучшении реологии крови, то следует продвигать исследования именно в этом русле в том числе и в потенциальном применении в онкологии.
|
|
#11
12.01.2005, 22:06
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Dr. Vad!
Если первопричиной гипоксии является выраженная анемия, то, вполне возможно, более эффективным являются трансфузия, эритропоэтин. Но анемия лишь один из возможных факторов гипоксии и, к примеру, ишемия вносит, по крайней мере, не меньшой вклад в гипоксические состояния. Хотя бы потому, что к ишемии у организма существенно меньше адаптационных возможностей. P.S. У Вас нашлось время ознакомиться с последним источником, на который я сослался?
|
|
#12
13.01.2005, 12:28
|
||||
|
||||
|
Уважаемый Владимир Яковлевич!
Да, ознакомился (если Вы имеете в виду испанскую работу): опираясь на негативные результаты предыдущих экспер. данных, на нестойкость эффекта и его "заметность" только при наличии выраженной анемии, можно ожидать какие-либо пол. эффекты (если будут вообще) у весьма ограниченного круга онкобольных, которым невозможно провести трансфузии и существует резистентность к эритропоэтину (хотя в последнем случае мне все же симпатичнее пентоксифиллин). ОТ как средство в комплексной профилактике онкозависимого тромбоза, наверное, потребует проведения дальнейших испытаний.
|
|
#13
14.01.2005, 01:14
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Dr. Vad!
Если мы подразумеваем одну и ту же испанскую работу, то результаты полученные в ней, полагаю, целесообразнее рассматривать в плане патологий типа ишемического инсульта, чем для онкобольных. Однако был бы признателен, если Вы пояснили (конкретизировали ) свою фразу. Цитата:
Кроме того, если после опосредованного системного воздействия (а не трансфузии) контролировать именно pO2, хотя этот параметр далеко не всегда является определяющем, то уж не через полчаса же. В частности, повышение уровня ретикулоцитов наблюдается только через несколько суток.
|
|
#14
14.01.2005, 12:10
|
||||
|
||||
|
Уважаемый Владимир Яковлевич!
прошу прощения: в связи с тем, что и по опухолям и по церебральному кровотоку работы были написаны испанцами, то все мои комментарии были адресованы оксигенации опухолей. По церебральному кровотоку: еще более далек от этого, но похоже, что ГБО здесь вообще не подходит, но не из-за отсутствия "biochemical (7,10) and rheological (1) responses", а скорее Techniques such as carbogen breathing or hyperbaric chambers are used to increase the amount of O2 dissolved in arterial blood. However, when prolonged for >15–30 min, these therapies can lead to an increase in peripheral vascular resistance along with a generalized vasoconstriction in most organs (15). Decreased cerebral blood flow secondary to hyperoxia has indeed been documented in humans by transcranial Doppler (16) and magnetic resonance (17) studies. Все же, на мой взгляд, более интересным взглянуть на клинические результаты Ozonoterapia en la enfermedad cerebrovascular isquémica Revista Cenic Ciencias Biológicas 1998; 29: 145-148 (к сожалению, даже тезисов найти не удалось). В целом, по ишемич. инсульту, конечно нужны работы, указывающие непосредственный клинический бенефит: снижение смертности, инвалидности и тп. Опять же, несмотря на казалось бы очевидные преимущества суррогатные: Bowton DL, Stump DA, Prough DS, Toole JF, Lefkowitz DS, Coker L. Pentoxifylline increases cerebral blood flow in patients with cerebrovascular disease. Stroke. 1989 Dec;20(12):1662-6. и суммарные клинические: Four trials tested pentoxifylline in 763 people: non-significant trend to less deaths was due mainly to one pentoxifylline trial that found a highly significant reduction in early deaths. Two trials reported early death or disability and found a non-significant reduction (OR 0.49, 95% CI 0.20 to 1.20). (те по сути снижение смертности и инвалидности в абсолютных цифрах наполовину, но не дотягивает статистически). Заключение следующее: There is not enough evidence to assess adequately the effectiveness and safety of methylxanthines after acute ischaemic stroke и конечно отсутствие во всех клин. гайдлайнах. Вообще, в эффективности лечения инсульта необходимы тысячные РКИ, многие копеечные субстанции не вписались: сульфат магния оказался не эффективным, диазепам не набрал запланир. числа пациентов и вышел срок годности лекарства, с пирацетамом дважды не угадали. Казалось бы, чего сложного набрать по тысяче человек в оценку трентала - да нет, наверное, ждут спонсорства от Авентиса, а ему вкладываться в старые лекарства, когда только ленивый не делает генерики, смысла нет.
|
|
#15
14.01.2005, 16:28
|
|||
|
|||
|
Уважаемый Dr. Vad!
Мне не очень хочется здесь опять об «тысячных РКИ». Тем более у нас с Вами к ним несколько разное отношение. Хуже, по-моему, когда такие исследования проводят без детальной предварительной проработки того, что уже известно: «что от чего может зависеть и почему». Без этого, толку от таких усредненных статистических испытаний по конечному результату (типа летальности) при многофакторных патофизиологических процессах, хоть на десятках тысячах человек может оказаться не много. Может, помните наш давний разговор по аспирину при том же ишемическом инсульте, аж на 40 тыс. больных. И что удалось доказать? http://forums.rusmedserv.com/showpos...&postcount=268 Статистика не является, в этих случаях, самодостаточной. Она лишь может подтверждать (или не подтверждать) предположения, сделанные на основании патогенетических предпосылок. Как суррогатные показатели нельзя рассматривать в отрыве от клинических результатов, так и клинические испытания более понятны если их интерпретируют с совокупностью изменений ряда суррогатных показателей, которые у разных больных могут быть неодинаковы. P.S. Цитата:
|
Линейный вид
