Первородный антигенный грех (original antigenic sin)

[skeptic]

В основе вакцинологии лежит закон Дженнера-Пастера: первый контакт с антигенами патогена создаёт иммунологическую память, которая обеспечивает приобретённый иммунитет, проявляющийся при повторных контактах с этим же патогенном. Сегодня имеются три десятка коммерческих вакцин, эффективность которых более или менее подчиняется этому основному закону.
Однако, существуют инфекции человека, попытки создания вакцин против которых пока остаются безуспешными (ВИЧ, гепатит С, лихорадка денге, малярия, хламидиоз, менингококковый менингит В и др.). Разумеется, ускользание от закона – это, отнюдь, не его опровержение, а актуальный недостаток знаний и технологии получения и применения кандидатных вакцин. Время от времени огорчённые создатели неэффективных вакцин впадают в пессимизм и вспоминают о феномене (доктрине или догме) «Первородного антигенного греха», как бы, объясняющих неудачи изначальным мистическим пороком человечества, вернее, его иммунной системы. Гриппозные вакцины занимают промежуточное положение между безусловно подчиняющимися закону Дженнера-Пастера и пока ускользающими от него. Тем не менее, именно с противогриппозной вакцинацией связано бурное обсуждение феномена «Первородного антигенного греха» (начиная с 1953) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] не только в англоязычной, но и русскоязычной профессиональной литературе [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] (с утрированно апокалиптическими предсказаниями его реализации), [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Не малая роль принадлежит эмоциональному названию феномена, автор которого Томас Францис (старший, в 1960) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] использовал полную ветхозаветной эротики аллюзию к первому соитию Адама и Евы. Разумеется, богословское (теологическое) понятие первородного греха абсолютно иное.
Францис обратил внимание читателей на следующее явление – иммунный ответ на первую гриппозная инфекция (или вакцинацию) в детстве создаёт иммунологическую память к доминантным антигенам. Повторная гриппозная инфекция (или вакциация) вызывает образование антител, специфичных к первым доминантным антигенам, общим у первого и второго вируса гриппа, но не к новым антигенам, которые приобретает второй вирус в результате дрейф-шифтовой изменчивости или смены штамма-продуцента в вакцине.
Фазекас де Сент-Грот [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] экспериментально выяснил молекулярную природу феномена, в которой не обнаружилось ничего загадочного и, тем более, таинственного порока человеческой природы. Всё заключается в закономерностях ответа иммунной системы на перекрёстно-реагирующие (общие) детеминанты (эпитопы) первого и второго антигенов. Это – хорошо известный ревакцинаторный (вторичный) ответ на общие эпитопы (даже в малой дозе) с более выраженной пролиферацией и экспансией В-клеток и синтезом более авидных антител, чем при первичном ответе на новые эпитопы второго антигена [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Позже аналогичная закономерность прекрёстной реактивности обнаружилась в формировании клеточного иммунитета (цитотоксические Т-лимфоциты, Т-лимфоциты, продуцирующие интерферон-гамма) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
В физиологии иммунной системы вторичный ответ, достигнув пика выходит на плато и подавляется механизмами иммунорегуляции, иначе клональная экспансия В- и Т-клеток приобрела бы характер злокачественного роста. В её сдерживании участвуют Т-супрессоры, интерлейкин 10 и росттрансформирующий фактор-бета, которые из-за близкого соседства пролиферирующих клонов подавляют и без того слабый первичный ответ на новые эпитопы перекрёстно-реагирующего антигена, введённого после первого. Если нейтрализовать интерлейкин 10, то это подавление отменяется, и происходит устранение «первородного антигенного греха» [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] Нейтральное название феномену – «Парадокс Хоскинса» дали Hoskins TW и сотр. (1976) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] .
В вакцинологии специфичность и интенсивность образования антител и антиген-реактивных Т-лимфоцитов – всего лишь суррогатные характеристики протективного иммунитета, реальную же эффективность вакцинации прямо характеризует только инфекционная заболеваемость и смертность привитых в сравнении с непривитыми.
Hoskins TW и сотр. доказывали, ссылаясь на феномен Франциса и собственные материалы, что череда ежегодных повторных вакцинаций неэффективна и приводит к падению противогриппозного иммунитета у подростков. В 2009 феномен Франциса–Хоскинса был воспроизведён на мышах, у которых даже генная иммунизация ДНК-вакцинами (вызывающая исходно вторичный ответ) или живой гриппозной вакциной создавала перекрёстную защиту только к вакцине, которая была введена первой, [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] ,
а вакцинация перекрёсно-реактивным штаммом вируса гриппа потенцировала текущую инфекцию («слепое пятно иммунной системы», «парадокс Бернета» ещё два терминологических преувеличения) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Но, к счастью, у людей всё оказалось не так, как в руках экспериментаторов. Вакцинология встретилась с феноменом Франциса–Хоскинса ещё в 20 – 30- х годах при разработке бактериальных вакцин. Г. Рамон, А. Гленни и П.Ф.Здродовский подробнейшим образом исследовали перекрёстную антигенную реактивность анатоксинов и нашли те варианты позологии, которые позволяют обойти негативные проявления этого универсального явления и реализовать его положительные стороны на пользу вакцинопрофилактики (необходимость ревакцинаций, правило интервалов, оптимизация компонентного состава комбинированных вакцин, грунд-иммунитет). Правда, без каких-либо ветхозаветных аллюзий и звучных открытий негативные эффекты перекрёстной антигенной реактивности были названы «феномен угнетения первичного иммунного ответа», «частичная толерантность», «асимметричный анамнестический ответ» или «потенцирующая инфекцию неполноценная вакцинация». Вообще, перекрёстная иммунореактивность лежит в основе профилактической вакцинации и, особенно, вакцинотерапии и чаще способствует созданию антиинфекционного специфического иммунитета, чем подавляет его [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Вот, недавний пример из гриппологии – феномен Франциса–Хоскинса позитивно реализовался в виде защиты от пандемической инфекции H1N1 2009 пациентов, иммунизированных сезонной вакциной в 2008 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
А грешна ли первая инфекция или вакцинация, если она, на самом деле, вовсе не первая встреча, а вторая, поскольку самая первая происходит внутриутробно? При гриппозной вакцинации (или инфекции) матери в третьем триместре беременности плод активно отвечает на гриппозные антигены образованием специфических антител [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] , и в крови пупочного канатика содержаться специфические антитела и HNK–лимфоциты, которые необходимы для антителозависимого клеточного цитолиза клеток, инфицированных вирусом гриппа [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Словом, речь идёт о давно известном аспекте нормального функционирования иммунной системы, и даже известны возможные подходы, чтобы его обойти, например, создание универсальной гриппозной вакцины на основе общих антигенов, создание вакцинных конструкций на основе исключительно штамм-специфичных эпитопов, применение иммуноадъюватов, обеспечивающих вторичный ответ на штамм-специфичные эпитопы при первом введении, разработка оптимальной позологии (добавление ревакцинаций, минимальные или, наоборот, повышенные дозировки очищенных антигенов, вводимых при последней вакцинации, короткие интервалы и т.п.).
(см.продолжение)

[skeptic]

А как же реально обстоит дело на практике? Приведу ссылки на дюжину публикаций.
(1) Независимый анализ данных Хоскинса выяснил, что они не поддверждают существования самого феномена, и что повторные ежегодные вакцинации негативно не влияют на частоту сероконверсии и защиту против сезонного гриппа [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(2) Повторные ежегодные вакцинации, вопреки Хоскинсу, более эффективны, чем первичная [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(3) Применение идентичных гриппозных вакцин для повторных вакцинаций (во избежание феномена Франциса – Хоскинса) не требуется. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(4) Ежегодные вакцинации против гриппа, вопреки феномену Франциса – Хоскинса, обеспечивают снижение смертности от всех причин среди лиц преклонного возраста [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(5) Защита старших возрастных групп в отношении пандемической инфекции H1N1 2009 основана на иммунологической памяти к штаммам H1N1, циркулировавшим 20 лет назад, но не определяется ни отсутствием, ни присутствием штамм-специфичных антител к вакцине, введённой при актуальной иммунизации [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(6) Феномен Франциса–Хоскинса не имеет эпидемиологического значения и не должен быть поводом для перемены стратегии противогриппозной вакцинопрофилактики [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(7) Повышенные дозы модифицированной вакцины, которой иммунизируют после первой, нивелируют феномен Франциса – Хоскинса [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(8) При условии многократных инъекций ни минимальные, ни максимальные изменения антигенов в ежегодно применяемых вакцинах (вопреки феномену Франциса – Хоскинса) не препятствуют формированию противогриппозного иммунитета [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(9) Ежегодная иммунизация трёхвалентной живой вакциной в течение четырёх последующих лет обеспечивала высокие неснижающиеся титры антител, особенно к антигенам H3N2 и B штаммам вирусов гриппа, хотя ответ на первую иммунизацию был выше [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(10) Не выявлено значимых различий серологического ответа при одкратной или многократной ежегодной противогриппозной вакцинации. Ежегодные иммунизации не приводят к какому-либо снижению поствакцинальной противогриппозной защиты у большинства вакцинированных . [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
(11) И наконец, самое существенное – к отрицанию значения феномена Франциса–Хоскинса пришли отечественные исследователи [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Все эти факты и суждения свидетельствуют об отсутствии негативного эффекта ежегодных вакцинаций на реальную защиту от эпидемических вспышек гриппа и о несущественном значении феномена Франциса – Хоскинса в его эпидемиологии и вакцинопрофилактике. Первородный антигенный грех – гиперакцентированная лексическая фигура, мало пригодная при обсуждении проблем гриппозной вакцинации
Интересно, что думаете Вы по этому поводу, уважаемые читатели?

[LupusDoc]

Мне попадалась работа в журнале Nature (находится в свободном доступе), в которой изящно продемонстрировано, что обсуждаемый феномен не наблюдается при вакцинации человека против гриппа: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Что особенно любопытно, эта публикация из того же центра (но других авторов), где был воспроизведён на мышах феномен Франциса–Хоскинса - Emory Vaccine Center в Атланте.
Еще раз приходится убедиться, что несмотря на всю полезность мышиных моделей, отличия в иммунном ответе имеют место быть .

[Carolain]

Спасибо огромное!