Новые перспективы в лечении диабета 2-го типа

[Light]

Вчера в Сан-Диего:

By Kristina Fiore, Staff Writer, MedPage Today
Published: July 01, 2011

SAN DIEGO -- An investigational compound with a novel mechanism of action appears to improve glycemic control in type 2 diabetes, early studies showed.

Patients on several different doses of TAK-875 lowered their HbA1c at rates comparable to those on glimepiride, Prabhakar Viswanathan, MD, PhD, of Takeda Global Research and Development, reported at the American Diabetes Association meeting here.

All of the authors on the phase II study were company employees.

The dose effect appears to plateau at around 50 mcg, Viswanathan said.

The drug is a selective G-protein-coupled receptor 40 (GPR40) agonist, and is the first in its class to reach clinical development.

G-protein-coupled receptors are expressed in pancreatic islet cells, and the goal of this drug is to modulate them to selectively improve glucose-dependent insulin secretion, Viswanathan explained.

He and his colleagues conducted a randomized, double-blind, placebo and active control, parallel-group, multicenter study to evaluate the GPR40 agonist's safety and efficacy at five doses (6.25 mcg, 25 mcg, 50 mcg, 100 mcg, and 200 mcg) over 12 weeks.

About 75% of the 426 patients were also on background metformin.

The primary endpoint was change in baseline HbA1c at week 12, and other endpoints including changes in A1c over time, fasting plasma glucose, oral glucose tolerance, and incidence of hypoglycemia.

Viswanathan and colleagues found that patients on all doses of the drug had greater reductions in HbA1c than did those on placebo – and those on 50 mcg or more had declines comparable to that of glimepiride.

Twice as many patients treated with more than 25 mcg had an HbA1c below 7% by the end of the study, Viswanathan added. He also noted that changes from baseline in fasting plasma glucose and an oral glucose tolerance test were consistent with changes in HbA1c.

Viswanathan said beta cell function also appeared to improve, as HOMA-beta scores were significantly higher for those on 50 mcg of the drug or more compared with placebo (P<0.05).

The incidence of hypoglycemia was significantly lower in all of the TAK-875 groups than in the glimepiride group and was similar to the incidence seen in the placebo group (2.3% versus 16.1% versus 3.3%).

Discontinuations because of adverse events were low and similar among all active treatment groups, Viswanathan said.

The results, he concluded, "support further evaluation of this novel compound in the treatment of type 2 diabetes."

Clifford Bailey, PhD, of Aston University in Birmingham, England, said more efforts are being concentrated on improving beta-cell function in type 2 diabetes, and G-protein-coupled receptors are one of those targets.

He noted that these receptors are normally activated by fatty acids and stimulate insulin secretion as well as raise levels of glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

By increasing insulin secretion and suppressing glucagon, he said, the drug class "may help address several issues that occur in type 2 diabetes that are yet unaddressed."

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Sorokin]

Ольга Юрьевна, спасибо большое за новую информацию!
Выскажу мнение. Наверное, секретагоги с минимальным риском гипогликемий (правда, риск гипо меньше, чем в группе плацебо даже настораживает) и не уступающие по эффективности производным сульфонилмочевины должны явиться для последних достойной альтернативой и даже сместить их с рынка. Но, как мне кажется, будет несколько "но":
1) придётся преодолеть всё возрастающие высочайшие требования по безопасности, предъявляемые сегодня к сахароснижающим препаратам
2) должно пройти немало времени для получения доказательств по первичным конечным точкам
3) для завоевания широкого рынка GPR40 придётся как минимум заочно схлестнуться с инкретинами, победа над которыми кажется (субъективно) сегодня малореальной
4) Takeda известна высокими ценами (даже не смотря на оригинальность препаратов) на свои продукты, ограничивающими возможность широкого их назначения

[disdas]

Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study
Aims The impact of insulin secretagogues (ISs) on long-term major clinical outcomes in type 2 diabetes remains unclear. We examined mortality and cardiovascular risk associated with all available ISs compared with metformin in a nationwide study.
Methods and results All Danish residents >20 years, initiating single-agent ISs or metformin between 1997 and 2006 were followed for up to 9 years (median 3.3 years) by individual-level linkage of nationwide registers. All-cause mortality, cardiovascular mortality, and the composite of myocardial infarction (MI), stroke, and cardiovascular mortality associated with individual ISs were investigated in patients with or without previous MI by multivariable Cox proportional-hazard analyses including propensity analyses. A total of 107 806 subjects were included, of whom 9607 had previous MI. Compared with metformin, glimepiride (hazard ratios and 95% confidence intervals): 1.32 (1.24–1.40), glibenclamide: 1.19 (1.11–1.28), glipizide: 1.27 (1.17–1.38), and tolbutamide: 1.28 (1.17–1.39) were associated with increased all-cause mortality in patients without previous MI. The corresponding results for patients with previous MI were as follows: glimepiride: 1.30 (1.11–1.44), glibenclamide: 1.47 (1.22–1.76), glipizide: 1.53 (1.23–1.89), and tolbutamide: 1.47 (1.17–1.84). Results for gliclazide [1.05 (0.94–1.16) and 0.90 (0.68–1.20)] and repaglinide and [0.97 (0.81–1.15) and 1.29 (0.86–1.94)] were not statistically different from metformin in both patients without and with previous MI, respectively. Results were similar for cardiovascular mortality and for the composite endpoint.
Conclusion Monotherapy with the most used ISs, including glimepiride, glibenclamide, glipizide, and tolbutamide, seems to be associated with increased mortality and cardiovascular risk compared with metformin. Gliclazide and repaglinide appear to be associated with a lower risk than other ISs
Источник:[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[o_udovichenko]

Сообщение от Sorokin

3) для завоевания широкого рынка GPR40 придётся как минимум заочно схлестнуться с инкретинами, победа над которыми кажется (субъективно) сегодня малореальной

У инкретинов, согласитесь, есть серьезная проблема: слабо HbA1c снижают. По крайней мере, по опубликованным данным исследований - на 0.5-1%.
В практике - я не видел сильного сахароснижающего эффекта от них.

[Sorokin]

Сообщение от o_udovichenko

У инкретинов, согласитесь, есть серьезная проблема: слабо HbA1c снижают. По крайней мере, по опубликованным данным исследований - на 0.5-1%.
В практике - я не видел сильного сахароснижающего эффекта от них.

А мне, напротив, казалось 0.5-1% - заниженный показатель, на практике часто вижу гораздо больший эффект , который по выраженности положительно коррелирует с исходным уровнем HbA1c.

А что касается "метформина форева", то макрососудистая протекция метформина и кардиальные риски, ассоциированные с приёмом комбинации сульфонилмочевины, были доказаны ещё в UKPDS и подтверждены в ряде крупных последующих исследований. У гликлазида и ранее имелись козыри в рукаве по кардиопротекции, самыми крупными из которых были результаты STENO II и ADVANCE.

[Samitin]

Насчет довольно умеренного сахароснижающего эффекта инкретиномиметиков и DPP-IV-ингибиторов - согласен; видимо, в большинстве случаев эти группы препаратов подходят для СД-2 с небольшим стажем.
Самое главное на сегоднышний день, наверное, вот это:

Сообщение от Sorokin

1) придётся преодолеть всё возрастающие высочайшие требования по безопасности, предъявляемые сегодня к сахароснижающим препаратам

Только за последнее время добавлены ограничения к глитазонам, лираглутиду, недавно FDA отложило регистрацию дапаглифлозина, запросив дополнительные сведения по безопасности (препарат с очень интересным механизмом действия, независимым от эндогенного инсулина - активация почечной эксреции глюкозы). Всё же инкретины еще не так давно используются в клинической практике, думаю, понадобится еще какое-то время для их детального "освоения".
_____________________________
Василий Самитин,
эндокринолог

[o_udovichenko]

Вот, встретилась интересная дискуссия экспертов на Medscape (

(эта страница общедоступна, но нужно зарегистрироваться).

Dr. Blonde: Although once-weekly exenatide, which Dr. Fonseca actually already mentioned, is not presently approved in this country and is undergoing regulatory trials, it has very recently received market authorization in Europe [April 2011]. At the ADA meeting, Malone and colleagues looked at a compilation of trials evaluating the once-weekly form of exenatide. What you see is that in these [DURATION (Diabetes therapy Utilization: Researching changes in A1c, weight, and other factors Through Intervention with exenatide ONce Weekly)] studies, the baseline A1c ranged from 8.1% to 8.5% and there was approximately a 1.5 percentage point improvement in A1c. More than 50% of the people in the trials got to goal [A1c < 7.0%], and there was a significant < > amount of weight loss [average -2.04 kg]. In some of the trials, they compared the once-weekly [formulation] to the twice-a-day exenatide, and the once-weekly was actually somewhat more efficacious.
...
Dr. Blonde: There also was a study that addressed what Dr. Horton was talking about earlier where they evaluated the efficacy of once-weekly exenatide compared with a long-acting insulin, insulin glargine. This was an 84-week study in people with type 2 diabetes and they found a modestly greater reduction in A1c with the once-weekly [exenatide] than with insulin glargine [-1.2% (standard error 0.1) vs -1.0% (0.1), P = .029].

При этом в том же документе эксперты говорят о том, что "экзенатид и лираглютид несколько более эффективны, чем пероральные ингибиторы ДПП-4".

Похоже, что в клинической практике у пациентов с впервые выявленным СД2 мы видим сочетание эффекта препарата и наших рекомендаций по диете, снижению веса и т.п. При благоприятных обстоятельствах и серьезном отношении пациента эффект может быть очень сильный

[Samitin]

Сообщение от o_udovichenko

Похоже, что в клинической практике у пациентов с впервые выявленным СД2 мы видим сочетание эффекта препарата и наших рекомендаций по диете, снижению веса и т.п. При благоприятных обстоятельствах и серьезном отношении пациента эффект может быть очень сильный

Конечно, думаю, это особенность всех трайлов при участии "drug-naive" пациентов. Если удается создать хорошую мотивацию - гликемия может снижаться очень значимо при довольно умеренной эффективности собствено сахароснижающей медикаментозной терапии.
______________________
Василий Самитин,
эндокринолог