Нейропротекторы при инсульте. Досье.

[thorn]

Актовегин
- депротеинизированный гемодериват из телячьей крови
- риск заражения губчатым энцефалитом?
- РКИ по инсульту отсутствуют

P.S. 1 РКИ по деменции (organic brain syndrome). n= 40 (У 20 пациентов в/в 250 ml 20% актовегина х 4 нед vs. 20 плацебо.
Улучшение по Syndrome Short Test (SKT) и Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG) score в группе актовегина. [1]
Три РКИ по деменции с оценкой суррогатных конечных точек

1. Kanowski S, Kinzler E, Lehmann E, Confirmed clinical efficacy of Actovegin in elderly patients with organic brain syndrome. Pharmacopsychiatry. 1995; 28(4):125-33

Инстенон (hexobendine-etamivan-etofylline)
РКИ по инсульту и деменции отсутствуют
- информации по препарату на сайте фирмы-производителя [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] нет
…только на специальном русскоязычном сайте [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[thorn]

- полусинтетический дериват винкамина, алкалоида Vinca minor (борвинка малого)
- в США доступен только как пищевая добавка

При инсульте 2 РКИ:
1-е РКИ: n=40, данные о 33 пациентах. Нет разницы в исходах [1]
2-е РКИ: n=30, 15 в группе винпоцетина, 15 – плацебо. Нет статистически значимых различий в неблагоприятный исходе через 3 месяца по Barthel Index (ОР 0.7; 95% ДИ 0.1 - 3.4, по Rankin score ОР 0.4, 95% ДИ 0.1 - 1.7) [2]

1. Bereczki D, Fekete I. Vinpocetine for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2):CD000480[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

2. Feigin VL, Doronin BM, Popova TF, Gribatcheva EV, Tchervov DV. Vinpocetine treatment in acute ischaemic stroke: a pilot single-blind randomized clinical trial. Eur J Neurol. 2001;8(1):81-5 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[thorn]

- коагонист с глутаматом NMDA-рецепторов
- патофизиологическое обоснование использования глицина при инсульте непонятно (см. таблицу ниже) [1]
- исследовался антагонист глицина – гавестинел (GAIN trials, см. выше)

Отечественное РКИ n=200, 50 пациентов получали плацебо, 49 - глицин 0.5 г/сут, 51 – глицин 1.0 г/сут и 50 - глицин 2.0 г/сут в течение 5 дней (начало лечения < 6 ч)
Статистически незначимая тенденция к снижению смертности в течение 30 суток (5.9% - 1. 0 г/сут, 10% - 2.0 г/сут vs. 14% - плацебо и 14.3% в 0.5 г/сут)
Улучшение функционального исхода по Orgogozo Stroke Scale (p < 0.01) и Scandinavian Stroke Scale (p < 0.01), Barthel index (p < 0.01 в группе 1.0 г/сут vs. плацебо)

Сообщение от Gusev EI, Skvortsova VI et al

«Эти результаты должны быть подтверждены в будущих исследованиях с большим числом пациентов»

1. Castillo J, Davalos A, Naveiro J, Noya M. Neuroexcitatory amino acids and their relation to infarct size and neurological deficit in ischemic stroke. Stroke. 1996; 27(6):1060-5 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

2. Gusev EI, Skvortsova VI, Dambinova SA, Raevskiy KS, Alekseev AA, Bashkatova VG, Kovalenko AV, Kudrin VS, Yakovleva EV. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2000;10(1):49-60

[thorn]

- синтетический аналог фрагмента АКТГ4-10

1 РКИ при деменции (n=20) - нет эффекта [1]

АКТГ4-9: 1 РКИ при деменции (n=77) - нет эффекта [2]

При ишемическом инсульте 1 РКИ (отечественное, неопубликованное)
N=160, 4 группы: семакс 6 мг, 12 мг, 18 мг, плацебо
Смертность в течение 30 дней при использовании семакса 12 мг, 18 мг, 6 мг и плацебо - 5, 2.5, 7.5 и 12.5 % соответственно (р<0.05) !!!?
"Ускорение регресса неврологических нарушений на фоне лечения семаксом в дозе 12−18 мг/сут" [3] Без комментариев.

1. Schneider E, Jacobi P, van Riezen H, Voerman JW, Fischer PA. [Effects of synthetic neuropeptides in psycho-organic brain syndrome. Results with ACTH4-10 and ACTH4-9-analog (author's transl)] Pharmacopsychiatria. 1981;14(5):155-9

2. Soininen H, Koskinen T, Helkala EL, Pigache R, Riekkinen PJ. Treatment of Alzheimer's disease with a synthetic ACTH 4-9 analog. Neurology. 1985;35(9):1348-51.

3. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Ефремова Н.М., Платонова И.А., Шамалов Н.А. Применение препарата нейропептидной природы семакса в первые часы и дни острого церебрального инсульта. Методические рекомендации. Москва. 2003

[thorn]

Мексидол

- оксиметилэтилпиридина сукцинат
- РКИ при инсульте и деменции не было

Милдронат
- является структурным аналогом гамма-бутиробетаина
- РКИ при инсульте и деменции не было

[thorn]

цитофлавин

– состав: янтарная кислота 1 г, инозин (рибоксин) 200 мг, никотинамид 100 мг, рибофлавина мононуклеотид 20 мг

1 РКИ при ишемическом инсульте:
n=600 (300 цитофлавин vs. 300 – плацебо)
Смертность в течение 3 недель была почти в 2 раза !!? меньше в группе цитофлавина [1].
Статья заслуживает отдельного критического разбора.

Реамберин – янтарная кислота 6 г в 400 мл

- РКИ при инсульте не было.

Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М. А., Скоромец А. А., Парфенов В.А., Клочева Е.Г., Шоломов И.И., Кухцевич И.И., Золкорняев И.Г., Белоногов М.А. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Вестник Санкт – Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. № 1 (6), 2005

[thorn]

Рекомендации American Heart Association/American Stroke Association 2005

Сообщение от 1

«В настоящее время нет агентов с предполагаемым нейропротективным эффектом, которые могут быть рекомендованы для лечения пациентов с ишемическим инсультом. (grade A)»

Рекомендации European Stroke Initiative (EUSI) 2004

Сообщение от 2

«В настоящее время лечить пациентов с инсультом нейропротективными препаратами не рекомендуется. (level I)»

1. Adams H, Adams R, Del Zoppo G, Goldstein LB; Stroke Council of the American Heart Association; American Stroke Association. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2005; 36(4):916-23

2. Hacke W, Kaste M, Skyhoj Olsen T, Bogousslavsky J, Orgogozo JM. Acute treatment of ischemic stroke. European Stroke Initiative (EUSI). Cerebrovasc Dis. 2004;10 Suppl 3:22-33

[thorn]

Эуфиллин

- при инсульте 2 РКИ (n=119)
- смертность через 4 недели между группами эуфиллина и плацебо не отличалась (ОШ 1.12, 95% ДИ 0.49 – 2.56)
- смертность + ухудшение ОШ 0.87, 95% ДИ 0.41 – 1.88
- смертность + тяжелая инвалидность в 1 РКИ (n=73) не отличалась (ОШ 0.64, 95% ДИ 0.24 – 1.68)

Сообщение от Bath PM.

Нет достаточных доказательств, являются ли теофиллин и его аналоги, например эуфиллин, безопасными и эффективными при остром инсульте.

Bath PM. Theophylline, aminophylline, caffeine and analogues for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3):CD000211 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Пентоксифиллин

- 4 РКИ (n=763) + 1 РКИ по пропентофиллину (n=30)
- cмертность через 4 недели при использовании метилксантинов снижалась статистически незначимо (ОШ 0.64, 95% ДИ 0.41 – 1.02)
- 2 РКИ сообщили смертность + инвалидность: ОШ 0.49, 95% ДИ 0.20 – 1.20

Сообщение от Bath PM, Bath-Hextall FJ.

Нет достаточных доказательств для оценки эффективности и безопасности метилксантинов при ишемическом инсульте.

Bath PM, Bath-Hextall FJ. Pentoxifylline, propentofylline and pentifylline for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3):CD000162 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Гемодилюция

- мета-анализ 18 РКИ (12 РКИ с декстраном 40; 5 – гидроксиэтилкрахмал; 1 – альбумин)
- смертность в течение 4 недель не снижалась (ОШ 1.09, 95% ДИ 0.86 - 1.38)
- смертность + тяжелая инвалидность через 3 - 6 месяцев не отличалась (ОШ 0.98, 95% ДИ 0.84 - 1.15)
- тенденция к снижению риска ТГВ/ТЭЛА через 3 – 6 месяцев (ОШ 0.59, 95% ДИ 0.33 -1.06)

Сообщение от Asplund K.

Суммарные результаты этого обзора совместимы и с ограниченной пользой и с умеренным вредом гемодилюции при остром инсульте. Не было доказано, что эта терапия улучшает выживаемость или функциональный исход.

Asplund K. Haemodilution for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4):CD000103 [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[vzaytsev]

Сообщение от thorn

Рекомендации European Stroke Initiative (EUSI) 2004

2. Hacke W, Kaste M, Skyhoj Olsen T, Bogousslavsky J, Orgogozo JM. Acute treatment of ischemic stroke. European Stroke Initiative (EUSI). Cerebrovasc Dis. 2004;10 Suppl 3:22-33

Позвольте скорректировать ссылку уважаемого коллеги. Приводимая им ссылка содержит рекомендации 2000 года:

Acute Treatment of Ischemic Stroke / Hacke, W. ; Kaste, M. ; Skyhoj Olsen, T. ; Bogousslavsky, J. ; Orgogozo, J.-M. ; Cerebrovasc Dis 2000;10(Suppl.3):22-33 (DOI:10.1159/000047578) ([Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ])

У рекомендаций, опубликованных в 2004 году, библиография другая:

Acute Treatment of Ischaemic Stroke / Danilo Toni, Angel Chamorro, Markku Kaste, Kennedy Lees, Nils Gunnar Wahlgren, Werner Hacke, for the EUSI Executive Committee and the EUSI Writing Committee
Cerebrovascular Diseases 2004;17 (Suppl. 2):30-46 (DOI: 10.1159/000074818)
([Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] )

А за подборку огромное спасибо, а то у нас в городе любимое сочетание актовегин + инстенон

[rizhova]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Спасибо Александру за ссылочку!

[BBC]

**********

[thorn]

См. пост N9.
26 октября 2006 г [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] сообщила, что не планирует дальнейшую разработку препарата NXY-059 (Cerovive), в связи с тем, что исследование III фазы (SAINT II) не показало значимого снижения связанной с инсультом инвалидности при использовании препарата по сравнению с плацебо.

Сообщение от Medscape Medical News

SAINT II Results Show No Benefit of New Drug in Ischemic Stroke
Susan Jeffrey

October 27, 2006 — AstraZeneca has announced that it will not pursue further development of an investigational drug, NXY-059, known as Cerovive, after results of a phase 3 trial showed no significant reduction in stroke-related disability with treatment vs placebo.

In a statement, the company notes that full results from the Stroke Acute Ischemic NXY-059 Trial (SAINT II) will be reported at the upcoming International Stroke Conference in February 2007 in San Francisco.

SAINT II was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the drug in 3200 patients with ischemic stroke, enrolled from 350 participating centers in 31 countries. Principal investigator was Ashfaq Shuaib, MBBS, from the University of Alberta, Edmonton. The primary outcome was reduction in stroke-related disability assessed by the modified Rankin scale.

However, the trial ultimately fell short of achieving statistical significance with NXY-059 compared with placebo on this primary end point, with an odds ratio of 0.94 (P = .33), the company release said.

Trapping Free Radicals

NXY-059 is a free-radical trapping agent that had been shown to be neuroprotective in animal models of stroke. The results of SAINT II are disappointing in light of positive results seen with the agent in SAINT I, published earlier this year in the New England Journal of Medicine (2006;354:588-600), showing that treatment with NXY-059 within 6 hours of ischemic stroke significantly improved the primary outcome of reduced disability at 90 days, although treatment did not have a significant effect on other outcomes, including neurologic function on the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).

An intriguing finding from a post hoc analysis of SAINT I was that, in patients who received tPA, treatment with NXY-059 was associated with a lower incidence of hemorrhagic transformation (P = .001) and of symptomatic intracranial hemorrhage (P = .036).

The SAINT I trial marked the first time that a neuroprotective strategy had shown benefit in a large clinical trial, despite excellent results with many such agents in animal models of stroke. After SAINT I, the enrollment in SAINT II was increased to 3200 from 1700 to increase its statistical power.

"AstraZeneca plans no further development of NXY-059 in acute ischemic stroke," Tomas Odergren, vice president and global product director for the agent, said in the company statement. However, it does plan a pooled analysis of SAINT I and SAINT II data to see what further information might be gleaned, the release notes.

Underlines Need for Confirmation

The result from SAINT II "is obviously disappointing but not entirely unexpected," Larry B. Goldstein, MD, director of the Duke Center for Cerebrovascular Disease at Duke University Medical Center, in Durham, North Carolina, and current chair of the American Heart Association Stroke Council, told Medscape. "It also points out that post hoc subgroup analyses — ie, reduction of tPA-related hemorrhages in the prior study — can be misleading, and findings from a single trial of a putative new therapy need to be confirmed in a second trial."

Ralph L. Sacco, MD, from Columbia University, in New York, also characterized the news as disappointing, both for the field of acute stroke therapy and in particular the concept of neuroprotection. "We were cautiously optimistic after SAINT I but knew that a larger trial was required to substantiate the findings," he told Medscape. "I still remain optimistic that the right drug, in the right stroke patient, using a sensitive outcome, will show benefits in a neuroprotection trial, but the stakes remain high."

Dow Jones Newswires reported yesterday that AstraZeneca's share price dipped on the news. "AstraZeneca is now left with a very thin pipeline after the recent expensive failures in late-stage testing of drugs such as blood-thinner Exanta (ximelagatran), lung cancer drug Iressa, and Galida for diabetes," the newswire report notes.

It adds that analysts at Deutsche Bank AG had previously forecast sales of around $750 million for NXY-059 and quotes Deutsche Bank analysts as saying in a note to investors that "the setback is likely to prompt investors to question the breadth and risk profile of the late-stage pipeline" at the company.

Third-quarter results, though, also released yesterday by AstraZeneca, showed sales up 11% and earnings per share up 34%.

[Nevrolog]

Давненько я не высказывался на этом ресурсе, ноэта тема заставила меня сказать пару слов.
Всем кто интересуется этой проблемой настоятельно советую прочитать стаью А.Н. Кузнецова "Следует ли использовать нейропротективные препараты в клинической практике?" Неврологический журнал, 2005; 5: 50-52. Очень интересен взгляд на корректность проведения РКИ нейропротекторов при инсульте.

[Dr. W.N.]

Сообщение от Nevrolog

советую прочитать стаью А.Н. Кузнецова "Следует ли использовать нейропротективные препараты в клинической практике?" Неврологический журнал, 2005; 5: 50-52.

Что же там написано?

[DocDen]

Сегодня состоялась телеконференция. Профессор Путилина М.В. из РГМУ читала терапию инсульта; снова звучали актовегин, мексидол, инстенон, кортексин, глиатилин, цитофлавин, пирацетам. Вопросов задавать не стал. Только интересно, доктор не знает вышеприведенных данных или сознательно вводит людей в заблуждение?
И еще доктор очень хвалила кардиомагнил за то, что тот содержит магний, который оказывает нейропротективное действие – я чего то не понимаю? оксид магния входящий в состав препарата является не всасывающимся антацидом и в системный кровоток не поступает?