HLA совпадения. ЛИТ - делать или нет? СКЛ - как правильно?

[melsovich]

Первая попытка ЭКО-ИКСИ была неудачной. При обследовании на совместимость по системе HLA определяется сходство по HLA I по 1-му антигену (В 51) и по HLA II - 1-му антигену (ДQА1 - 0102), итого по 2-м антигенам. Может это быть причиной неудачной попытки? Сейчас предстоит повторная попытка, есть необходимость проведения ЛИТ? Спасибо.

[Маргарита Аншина]

Сообщение от melsovich

Первая попытка ЭКО-ИКСИ была неудачной. При обследовании на совместимость по системе HLA определяется сходство по HLA I по 1-му антигену (В 51) и по HLA II - 1-му антигену (ДQА1 - 0102), итого по 2-м антигенам. Может это быть причиной неудачной попытки?

Нет

Сейчас предстоит повторная попытка, есть необходимость проведения ЛИТ? Спасибо.

Нет

[Борис Каменецкий]

Сообщение от melsovich[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]
Первая попытка ЭКО-ИКСИ была неудачной. При обследовании на совместимость по системе HLA определяется сходство по HLA I по 1-му антигену (В 51) и по HLA II - 1-му антигену (ДQА1 - 0102), итого по 2-м антигенам. Может это быть причиной неудачной попытки?
Маргарита Аншина:Нет
Сейчас предстоит повторная попытка, есть необходимость проведения ЛИТ? Спасибо.
Маргарита Аншина:Нет

Краткость сестра таланта.
Врач отвечая таким образом, наверняка четко представляет почему он так говорит, и в очном общении скорее всего объяснил бы почему он рекомендует сделать именно так, а не иначе. Формат же форума, недостаток времени и прочие важные и не всегда причины, часто не позволяют дать аргументированный и развернутый ответ и, специалист иногда ограничивается лишь односложными рекомендациями, что заставляет пациента (“Человека Ищущего”) обращаться к популярным Интернет-ресурсам и выкапывать информацию самостоятельно. Информация же представленная на сайтах не редко ангажирована, и не всегда, мягко говоря, корректна.
Попробуем и мы воспользоваться такой методикой, и найти развернутый ответ на поставленные вопросы. Будем все расшифровывать самостоятельно. Почитаем популярные Интернет-ресурсы.
Оказывается не все так сложно и можно самому во всем разобраться.
Оказывается существуют гены, предопределяющие тканевую (гисто-) совместимость (HLA) трех классов. Иммунологию репродукции интересуют в первую очередь гены 2 класса (DR, DQ).(здесь следует признать, что генов гораздо больше, но мы рассмотрим только те, которые обычно исследуют. Т.е. ооооочень упрощенный вариант).
Исходя из этого протокол исследования по “HLA-совместимости” супругов должен выглядеть приблизительно так:
Муж:
HLA DR …
HLA DQ…

Жена:
HLA DR…
HLA DQ…

Супруги похожи как две капли воды. Не правда ли? Но ведь и муж и жена получили наследство и от папы и от мамы, поэтому для правильного описания для каждого из супругов нужно, как минимум, две строчки (одна “папина”, вторая “мамина”) и тогда получается следующее:
Муж:
HLA от папы DR …
HLA от мамы DR …

HLA от папы DQ…
HLA от мамы DQ…

Жена:
HLA от папы DR …
HLA от мамы DR …

HLA от папы DQ…
HLA от мамы DQ…

Т.к. мы точно не знаем какой из генов принадлежит папе, а какой маме, поэтому обозначения “от папы” и “от мамы” закономерно опускаются и остается только:

Муж:
HLA DR …
HLA DR …

HLA DQ…
HLA DQ…

Жена:
HLA DR …
HLA DR …

HLA DQ…
HLA DQ…


Дальше немного сложнее. Оказывается, что и каждый ген (DR, DQ) состоит из двух частей (А-“альфа” и B- “бета”), а каждая эта -“альфа” и “бета” в свою очередь может иметь еще и разновидности (аллели), которые обозначаются цифрами (1,2, ….. и т.д. по мере открытия новых).
Ну так никаких чернил не хватит, чтобы описать мужа и жену даже ооочень упрощенно только по двум (остальные не в счет) генам!!!
….. и поэтому здесь иммунологи делают некоторые “допущения", иначе протокол уже на этом этапе увеличился бы, как минимум вдвое, т.е 8 вариантов у мужа и 8 вариантов у жены (и это не считая разновидностей (аллелей), т.к. в этом случае, полученное количество вариантов следовало бы возвести в N-ю степень равную количеству аллелей). Не нужно быть великим математиком, чтобы представить все разнообразие вариантов уже на этом этапе описания генов, даже с учетом того, что далеко не все гены подвергаются анализу. Так альфа-часть гена DR у большинства людей очень похожи и их решили не исследовать (хотя в этом случае совпадений было бы гораздо больше) и в протокол анализа они не попадают, зато для гена DQ определяют обе части (и А-“альфа” и B- “бета”) поэтому могут иметь продолжение с буквами А и В.
На этом этапе описания один из генов мужа или жены будет выглядеть так:
HLA DQ B1 ….

Продолжение ниже

[Борис Каменецкий]

Но и это еще не все.
Дальше появляются еще дополнительные знаки (звездочки, скобки, тире, цифры). Они то как раз и означают группы и варианты внутри группы для каждого из генов. Описание обычно ограничивается 2-4 цифрами для разных генов.

Например:
HLA DQ B1 * 0502/8 означает, что Ген DQ часть В разновидность 1 относится к группе пять и имеет разновидность 2 или 8)
Если вместо “/ ” в записи есть “-” это означает что Ген DQ часть В разновидность 1 относится к группе пять и имеет одну из разновидностей: 2,3,4,5,6,7, или 8 )
Для гена HLA DR вообще принято определять только первые две цифры, однако если говорить о реальном количестве вариантов даже для одного гена одной группы, то уже на этом этапе описания генов их будет более полутысячи !!!!! ... и так для каждого из исследуемых генов..
А вот теперь даже в голове у математика от количества возможных вариантов могут "закипеть мозги", а тем более если попытаться представить вероятность их совпадения в отдельно взятой российской семье. Это почти как встретить в московском метро снежного человека. Именно этим и объясняется то, что если в описании одного из супругов (допустим мужа) будут совпадать даже все строчки генов полученные от матери и от отца (т.е. по мнению иммунологов у его родителей должны были бы возникнуть боооольшие проблемы с деторождением, а он несмотря ни на что все же родился) есть достаточно логичное объяснение:
о реальной гомозиготности (т.е. полном совпадении) конечно же говорить нельзя, т.к. исследование «говорит» о «похожести» его родителей по HLA-антигенам, а в случае более подробного исследования такая «похожесть» исчезнет. Да и причиной это может вовсе и не являться, а если и является , то стоит на сто двадцать пятом месте в списке других возможных причин.

Вспоминается один анекдот:
Солдат спрашивает у лейтенанта: А вот крокодилы летают?
Нет – уверенно отвечает лейтенант.
А вот нам вчера ГЕНЕРАЛ говорил, что летают.
Лейтенант подумав: Ну в боевых условиях конечно летают, но низэнько-низэнько.

Совсем другие акценты будут расставлены в случае, если совпадения обнаружены, а беременность еще не наступала.

Вот здесь, как говорят иллюзионисты в цирке* , «следите за руками» - совсем другое дело!
* - речь не идет о реальных клиниках и центрах, а любые совпадения имен, фамилий или созвучия их напоминающие, являются случайным совпадением.


Это уже и снижение фертильности, и самопроизвольные аборты, и неудачные попытки эко, и …., и …., и ….
Но не все так печально, ведь специалисты могут предложить массу уточняющих исследований (кстати и вышеупомянутый СКЛ о котором вкратце говорил д-р OliverS выше ), и …., и …., и …. которые позволят проводить курсовые циклы лечения (естественно, под динамическим контролем Вашей иммунной системы).
Но это информация, больше популярная. А что если почитать серьезные научные исследования.

Откуда, так сказать, ветер дует?

Продолжение ниже

[Борис Каменецкий]

C каждым днем все чаще появляются вопросы относительно методов исследования и лечения связанных с иммунологией. Обилие незнакомых научных терминов, аббревиатур, теорий вселяет чуть ли не мистический ужас и почти культовое преклонение пред необъятными просторами иммунологии. Так ли это?

-Видишь суслика?
-Нет.
-И я не вижу. А он ЕСТЬ!
(х/ф ДМБ)

"В экспериментальных работах надо сомневаться до тех пор, пока факты не заставляют отказаться от всяких сомнений. Верить, что явление имеет место потому, что ты этого желаешь, есть величайшее безрассудство."

Луи Пастер микробиолог и химик; основатель стереохимии, современной микробиологии и иммунологии

Глоссарий
(этот раздел можно вообще не читать и обращаться к нему при встрече незнакомых терминов или аббревиатур)

FDA - (англ.Food and Drug Administration, FDA, US FDA) Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов— Правительственное агентство, агентство Министерства здравоохранения и социальных услуг США, в задачи которого входит контроль за соблюдением законодательных норм в области поддержания качества продуктов питания, лекарственных препаратов и косметических средств
HLA (англ. Human Leucocyte Antigens)— группа антигенов гистосовместимости, или Главный комплекс гистосовместимости (MHC - major histocompatibility gene complex). Представлен более, чем 150 антигенами.
NK- клетки - естественные киллеры, натуральные киллеры (Natural killer cells (NK cells))— большие гранулярные лимфоциты, обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами. NK -клетки являются одним из важнейших компонентов клеточного врождённого иммунитета.
TNF - Фа́ктор некро́за о́пухоли (ФНО, фактор некроза опухоли-альфа, англ.tumor necrosis factor, TNF) — внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, образующийся в основном моноцитами и макрофагами.
Аллогенный (allogeneic) - чужеродный, имеющий отличия или непохожий и обычно образовавшийся в другом месте (организме); используется для описания трансплантата, полученного от донора того же биологического вида, что и реципиент, но с иной гистосовместимостью.
Антиген - (от antigen = antibody-generating— «производители антител») это вещества, которые вызывают образование антител и могут вызывать иммунный ответ.
Антитела - (иммуноглобулины, ИГ, Ig)— это растворимые гликопротеины, присутствующие в сыворотке крови, тканевой жидкости или на клеточной мембране, которые распознают и связывают антигены.
ВРТ (вспомогательные репродуктивные технологии)- это методы терапии бесплодия, при которых отдельные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне организма.
Выкидыш (самопроизвольный аборт) - спонтанное прерывание беременности на стадии, когда эмбрион или плод не способен выжить (обычно до 24 (28) недель беременности.) Ранний СА (до 12 (16) недель беременности)
Гистосовместимость— совместимость органов и тканей, например при трансплантации совместимая ткань не отторгается организмом реципиента. Определяется специфическими антигенными комплексами HLA системы расположенных на мембране клеток.
Иммунология - наука об иммунитете живых организмов, изучающая биологические механизмы самозащиты организма от любых чужеродных веществ.
Плацебо - физиологически инертное вещество, используемое в качестве лекарственного средства, положительный лечебный эффект которого связан с ожиданием самого пациента.
Рандомизация, или случайный отбор, используется для создания простых случайных выборок. Использование такой выборки основывается на предположении, что каждый член популяции с равной вероятностью может попасть в выборку.
Сибсы (сиблинги) (sibs, siblings— брат или сестра)— генетический термин, обозначающий потомков одних родителей. Родные братья и сёстры, но не близнецы. У животных— потомки одних и тех же родителей от разных помётов.
Трансплантология— раздел медицины, изучающий проблемы трансплантации органов, таких, как почки, печень, сердце, таких как костный мозг, роговица, мышцы, сухожилия и т.д., а также перспективы создания искусственных органов.

Продолжение ниже

[Борис Каменецкий]

Как ни странно, но что бы не предпринимали специалисты в той или иной области медицины, часть их усилий не приносят желаемого результата. Особенно тяжело, когда речь идет о продолжении рода. Такова уж природа человека, что мы не можем сидеть сложа руки и любой здравомыслящий человек пытается найти причину неудач, “разложить подушки” в местах предполагаемого падения и снова и снова идти к заветной цели.
Одной из областей, где специалисты ищут ответы на поставленные вопросы является иммунология репродукции. Отсутствие имплантации в программах ВРТ, прерывание уже наступивших беременностей, коррекция этих состояний – вот лишь незначительная часть вопросов на которые иммунологи пытаются дать ответы. C легкой руки специалистов иммунологов проблемы потери беременности и неудач программ ВРТ в практической плоскости (объем предварительного обследования, предполагаемая терапия) были поставлены в один ряд. В предлагаемом материале я умышленно упускаю “львиную долю” других предполагаемых причин прерывания беременности и отсутствия эффекта при проведении ВРТ, и более детально остановлюсь лишь на иммунологических аспектах этой проблемы. Почему именно иммунологических?
Ответ достаточно прост. С позиции иммунологии человеческий эмбрион (на этапе имплантации это бластоциста) является результатом слияния двух клеток - мужской (сперматозоида) и женской (яйцеклетки), причем одна из них (сперматозоид), естественно обладает антигенами отцовского происхождения. Т.е. организм матери рассматривает плодное яйцо не иначе как чужеродное тело (точнее сказать полу-чужеродное, т.к. часть генетической информации принадлежит матери) и по законам иммунологии должно быть отторгнуто. Однако беременность, которая по меткому выражению Medawar “вообще не должна была бы существовать” донашивается до 40 недель и завершается родами. И так происходит уже достаточно долго.
…..но к сожалению не всегда.
Часть беременностей прерывается на ранних сроках вне зависимости от того каким образом они наступили. Не секрет, что почти половина из проводимых циклов ВРТ заканчиваются неудачно, но и наступление беременности в результате лечения еще не тождественно рождению ребенка, т.к. от 9,9% (в возрасте до 35 лет) до 36,6% и выше (в группе старше 42 лет) заканчиваются прерыванием беременности (Farr SL et al., 2007).
Именно прерывание уже существующей беременности и попытки предотвратить или же корректировать эту проблему явилось зоной особых интересов иммунологии репродукции. В 70-е годы прошлого столетия было обнаружено, что на поверхности сперматозоида присутствуют антигены тканевой совместимости (HLA) (Beer A. E. et al., 1971), а в чуть более ранние исследования на экспериментальных животных показали, что при спаривании сибсов, сперматозоиды чаще соединяются с яйцеклеткой при выраженных различиях аллелей генов тканевой совместимости (Michie D., et .al.,1966).

Интересно знать:
1958 г. - открыт первый антиген гистосовместимости человека MAC (HLA-A2, Jean Dausset);

Тем не менее этиология рецидивирующих (три и более) самопроизвольных абортов ранних сроков до сих пор остается невыясненной в большинстве случаев.
На основании ранних сообщений о гистосовместимости было сделано предположение, что часть прервавшихся беременностей у человека связана с близкой гистосовместимостью супругов и отсутствием блокирующего действия материнских антител. В процесс могли быть также вовлечены дефекты на уровне молекулярных иммуносупрессивных факторов (цитокины и факторы роста) на местном децидуатрфобластном уровне (Hill 1990; Johnson 1992). Кроме того у женщин с рецидивирующими самопроизвольными абортами ранних сроков были выявлены повышенные уровни NK-клеток при нормальном кариотипе абортуса. (Clark 1995). Подобное увеличение NK-клеток также было выявлено и у небеременных женщин, что отождествлялось с повышенной вероятностью самопроизвольного аборта при последующих беременностях (Aoki 1995; Yamada 2003).
Недавние экспериментальные модели самопроизвольного аборта сфокусировались на изучении плацентарной среды, показав, что продолжение беременности может зависеть от торможения местных медиаторов воспаления (Salmon 2004).

• Есть ли в действительности неоспоримая связь между вышеуказанными причинами и повторяющимися самопроизвольными абортами, неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения?
• Какой объем исследований необходимо провести супружеской паре для того чтобы впредь избежать повторения подобной ситуации?
• Каковы возможности терапии этих состояний?

Множество ранних исследований показали небольшую корреляцию между результатом беременности и тканевой совместимостью или наличием “антиотцовских” лейкотоксических или блокирующих антител (Coulam 1992; Scott 1987; Smith 1988).
Большинство этих экспериментальных работ были выполнены на животных и экстраполяция этих моделей на человека не вполне уместна в силу видовых, эндокринных, иммунологических и репродуктивных различий, а благоприятное воздействие предтрансплантационных переливаний крови для для снижения эффекта отторжения были подвергнуты сомнению (Scott ., 1995). Чуть позже появились работы ставящие под сомнение целесообразность введение иммуноглобулинов при привычном невынашивании беременности (Daya S, et al., 1999) Взаимосвязь между прервавшимися беременностями и активностью NK-клеток также вызывало целый ряд вопросов (Morikawa 2001).

Продолжение ниже