Какова вероятность рождения больного ребенка?

[Aniriya]

Здравствуйте, уважаемые генетики! Мне 30 лет. Есть сын 2004 г. р. (от первого мужа). В 2007 году был выкидыш на сроке 8 недель. Причину не выясняли. 2 месяца назад у меня произошел выкидыш на сроке 21-22 недели. Причину выясняем. Гинеколог рекомендовал сдать генетический анализ, 11 генов на определение риска невынашивания беременности. Вот результат:

Свертывающая система крови:
ген:GPIIIa, полиморфизм: (ГЕ5) Ген тромбоцитарного рецептора GPIIIa (HPA1-1a/1b), генотип:1a/1b, эффект:повышение агрегационной активности тромбоцитов, справочная информация: тромбозы, ИМ

ген:Prt, полиморфизм: (ГЕ1) Ген протромбина Prt (G20210A), генотип: G/G, эффект:норма.

ген:фактор V, полиморфизм: (ГЕ2) Ген фактора V, Лейденская мутация (Arg506Gln), генотип:Arg/Arg, эффект:норма.

ген:FGB, полиморфизм: (ГЕ3) Ген фибриногена FGB (G-455A), генотип:G/G, эффект:норма.

ген:PAI-1, полиморфизм: (ГЕ4) Ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), генотип:5G/5G, ЭФФЕКТ:норма.

Метаболизм гомоцистеина:
ген:MTRR, полиморфизм: (ГЕ10) Ген метионин синтазы редуктазы MTRR (A66G), генотип:G/G, эффект:Нарушение восстановительного метилирования, снижение активации метионин синтазы. Справочная информация:снижение уровня фолатов в крови, гипоцистонурия, ДЗНТ(spina bifida и анэнцефалия), повышен риск хромосомных трисомий (+21) у плода.

ген:MTR, полиморфизм: (ГЕ11) Ген метионин синтазы MTR (А2756G), генотип:A/A, эффект: норма.

ген:MTHFR, полиморфизм: (ГЕ8) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR ( C677 T), генотип:C/T, эффект: Снижение ферментативной активности, нарушение реметилирования гомоцистеина в метионин. Справочная информация: гипергомоцистеинемия, повышен риск привычной потери плода (привычное невынашивание беременности =ПНБ), манифестации вторичного антифосфолипидного синдрома (АФЛС).

ген:MTHFR, полиморфизм: (ГЕ9) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (А1298С), генотип:A/A, эффект: норма.

Нарушение тонуса сосудов:
ген:ACE, полиморфизм: (ГЕ19)Ген ангиотензинпревращающего ф-та AСE(ins/del), генотип/D, эффект: Повышение уровня АПФ в крови, повышение тонуса сосудов. Справочная информация: при избытке энергии снижена устойчивость к физическим нагрузкам, ОКС до 50 лет.

Сис-ма детоксикации, биотрансформации:
ген:GSTM1, полиморфизм: (ГЕ36) Ген мю-глутатион S-транферазы (GSTM1-делеция гена), генотип:N, эффект: норма.

Заключение:
Данный вариант генотипа имеет риск кровотечений в ситуациях риска (операции, травмы). Есть вероятность развития гипергомоцистеинемии в условиях гормональных нарушений, вегетарианского типа питания, курения, избыточного употребления кофе, что может отразиться на течении беременности и формировании невральной трубки у плода.Гипергомоцистеинемия и повышенный тонус сосудов являются фактором риска преэклампсии и невынашивания беременности.Повышен риск развития гипергомоцистеинемии в условиях гормональных нарушений, вегетарианского типа питания, курения, избыточного употребления кофе. Рекомендуется контроль уровня гомоцистеина. Для коррекции гипергомоцистеинемии рекомендуется назначение витаминов группы В (В6, В12), фолиевой кислоты (не менее 4 мг/сут). «Ангиовит». Для беременных- повышен риск привычной потери плода (привычное невынашивание беременности =ПНБ, повышен риск прогрессирования антифосфолипидного синдрома (АФЛС). Риск - преждевременные роды после 22 недель,гипоцистонурия, ДЗНТ(spina bifida и анэнцефалия). Хромосомные трисомии (+21), ПНБ.
Рекомендации:
1.контроль уровня гомоцистеина крови.
Для коррекции гипергомоцистеинемии рекомендуется назначение витаминов группы В (В6, В12), фолиевой кислоты (не менее 4 мг/сут).
2.контроль за состоянием вен нижних конечностей и органов малого таза.
3.для нормализации сосудистого тонуса использовать расслабляющие процедуры (до беременности-это сауна, русская парная, массаж) во время беременности-отдых, прогулки, расслабляющий массаж. Помогают нормализовать тонус сосудов непродолжительные спринтерского типа физические нагрузки (танцы, гребля). По показаниям прибегать к медикаментозным средствам- ингибиторам АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл...)
4.выполнить все необходимые мероприятия преконцепционной профилактики вместе с супругом.

Прошу прощения, что так много понаписала, но это все было в заключении лаборатории, а так как я в этом ничего не понимаю (может какие-то данные и не нужны), решила переписать все!

Я бы хотела узнать, можно ли по этим данным сделать какие-то выводы относительно здоровья планируемого ребенка? Честно говоря, мне теперь очень страшно рожать С такими рисками... Или это как русская рулетка: или выстрелит или нет???

[nata-k]

Подобное генотипирование если и имеет смысл, то только как самое последнее исследование. И то не всех генов скопом, а отдельных.

Было ли кариотипирование абортусов? Какие обследования сделаны после последней беременности?

[Aniriya]

Кариотипирования не было. Данный анализ сдавала в МедЛабе, у них именно такой набор генов был. Из обследования сделано только это и ПЦР на скрытые инфекции - ничего не обнаружено.

[nata-k]

Возможно, имеет смысл обследоваться на предмет АФС http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?t=61182

И кариотипирование супругов.

[Aniriya]

Значит, будем дальше обследоваться! Спасибо!

[claro]

Извините, но мое мнение гораздо более резкое.
Рекомендую ознакомиться с мнением Евгения Константиновича Гинтера, высказанным им в интервью "Аргументам и фактам" № 3 от 15 января 2009: «Генетический паспорт – это профанация» [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Вот его слова:
– В таком виде, в каком они [генетические паспорта или клинико-генетические карты] существуют сегодня, не нужны абсолютно. И в нашем центре мы этим не занимаемся. Сейчас во всем мире занимаются этим только частные коммерческие структуры. И если уж совсем откровенно, думаю, ни в одной такой структуре ни одного грамотного, квалифицированного врача-генетика нет, а если и есть, то он занимается профанацией.
Скажу больше, генетический паспорт в том виде, в котором его сейчас выдают коммерческие структуры, может принести существенный вред. Человеку говорят, что у него есть предрасположенность к сахарному диабету или к ишемической болезни сердца. И что дальше? Ничего, кроме банальных советов вести здоровый образ жизни, не курить, делать физкультуру, не есть слишком жирную пищу, дать ему не смогут. Но эти рекомендации, известные с доисторических времен, хороши для любого, даже на сто процентов здорового человека. Зачем же запугивать людей, вгонять их в депрессию?

Дорогая Aniriya, Вы спрашиваете, какова вероятность рождения больного ребенка? Отвечаю: по результатам Вашего "генетического анализа" вероятность рождения больного ребенка оценить невозможно.
Обратите внимание: в "Заключении" многократно повторяются словосочетания: "имеет риск", "есть вероятность", "повышен риск". Без конкретного количественного выражения для этих "рисков", "вероятностей" и их "повышения" подобное "Заключение" - пустой звук. От людей, берущих на себя ответственность заявлять клиенту о рисках и вероятностях, надо требовать конкретных цифр: каковы же эти риски и вероятности в действительности?

Основным показателем в этом случае является так называемая "пост-тестовая вероятность" P(D|g), т.е. вероятность возникновения у данного человека болезни после того, как человек на основании "генетического анализа" получает заключение о том, что у него якобы какой-то "нехороший" генотип, т.е. генотип, якобы повышающий риск возникновения у него какой-то патологии (болезни), генотип, предрасполагающий к данной патологии. Иначе она еще называется Прогностической ценностью (или предсказательной вероятностью) положительного результата диагностического теста.

В Вашем случае в роли такого теста выступают результаты "генетического анализа". По-английски он называется Positive predictive value и часто обозначается как PPV. Вычисляется такая вероятность на основе хорошо известной теоремы (формулы) Бейза (Байеса, Бейеса), которую обязаны знать медико-генетические консультанты. А именно:
P(D|g) = A/(A+B), где A = P(D)xP(g|D) и B = P(N)xP(g|N).

PPV или, что то же самое P(D|g) есть вероятность того, что у носителя генотипа g возникнет патология D (болезнь). P(D) - это вероятность того, что у любого человека возникнет или разовьется данная болезнь (или патология), она называется распространенностью болезни. Для всех патологий, которыми Вас напугали, эта вероятность очень мала - порядка одного процента (1% или частота 0,01, т.е. примерно у одного человека из 100), а обычно и того меньше. Врачи обязаны знать более точные цифры распространенности для каждой конкретной патологии. Итак, P(g|D) - это (условная) вероятность встречаемости генотипа g в популяции больных. На практике это есть доля людей с генотипом g в группе больных. P(N) - вероятность того, что у человека не возникнет и не разовьется данная болезнь (патология). Она равна: 1-P(D). Понятно. что если распространенность болезни P(D) = 0,01, то вероятность того, что человек здоров (точнее, что у него НЕ возникнет данная патология) очень велика: P(N) = 1-P(D) = 1 - 0,01 = 0,99, т.е. 99%. P(g|N) - это (условная) вероятность наличия генотипа g в группе здоровых людей (без данной патологии). На практике это есть доля людей с генотипом g в группе людей без данной патологии ("здоровых").

Теперь приведем пример того, что получается при рассмотрении вполне реальной ситуации. Допустим, что распространенность конкретной патологии равна 1%, т.е. P(D) = 0,01. Очевидно, что доля людей без данной патологии составляет 99%, т.е. P(N) = 0,99. Пусть доля носителей генотипа g в группе людей с данной патологией составила 20%, т.е. P(g|D) = 0,2, и что она в 2 раза выше, чем доля носителей этого генотипа g в группе людей без такой патологии, т.е. P(g|N) = 0,1.
Тогда получаем:
A = 0,01x0,2 = 0,002; B = 0,99x0,1 = 0,099; P(D|g) = 0,002/(0,002+0,099) = 0,020. Таким образом, если до проведения "генетического анализа" вероятность возникновения данной патологии была равна 1%, то после проведения такого анализа вероятность возникновения данной патологии стала равной 2%.

Вот этим нас с Вами и пугают. Как ужасно! Вероятность (риск) возникновения патологии возросла в 2 раза! На самом же деле вероятность развития болезни, равная всего 2%, никакой клинической (практической) ценности не имеет. Тут еще надо знать, что эти вероятности имеют смысл для большой совокупности людей - для популяции, для населения. А для конкретного человека они не имеют никакого практического значения.

Кроме этого, да, пожалуй, и в первую очередь Вам обязаны предоставить полную информацию о том, на основании каких конкретных данных Вам выносят безответственный приговор о повышенных рисках и вероятностях. Это должны быть результаты экспериментов такие как: сколько человек было в группе с данной патологией, и сколько из них несли предрасполагающий генотип? Сколько человек было в группе без этой патологии, и сколько из них несли этот же генотип? Случайным ли образом подбирались эти группы? Или же это была так называемая когорта людей, за которыми вели наблюдение лет этак 15 или больше и регистрировали, у скольких развилась данная патология, и сколько носителей предрасполагающего генотипа оказалось среди заболевших и среди оставшихся здоровыми? Поскольку исследователи претендуют на выводы о наследственной (генетически обусловленной) патологии, то они должны изучить семьи, хотя бы трио: мать, отец и ребенок и изучить, насколько чаще передача предрасполагающей аллели (варианта гена) от родителей к потомкам происходит к заболевшим детям, чем к не заболевшим.

За рубежом недавно сравнили заключения, которые дали одним и тем же людям две разные фирмы на основе подобных "генетических анализов". Оказалось, что в 1/3 заключений выводы о предрасположенности к той или иной патологии были диаметрально противоположными. См.: Ng P.C., Murray S.S., Levy S., Venter J.C. An agenda for personalized medicine. Nature Vol. 461, 2009, p. 724-726. Обратите внимание, что среди авторов этой проверки известнейший специалист по изучению генов, знаменитый Крейг Вентер. И это в Штатах!

А что уж говорить о нас, где все такие фирмы не несут никакой юридической ответственности за свои гадания на генной гуще.

Но вы-то спрашивали о вероятности развития патологии не у Вас, а у будущего ребенка. Так вот результаты Вашего генетического обследования, их интерпретация и наивные рекомендации, никак с этим обследованием не связанные (танцевать, заниматься греблей, париться в баньке, принимать витамины, следить за венами), которые даст любой квалифицированный врач без всякой "генетики", к здоровью будущего ребенка имеют еще меньшее отношение, чем к Вам.
А вот рекомендация принимать ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента) по-моему просто недопустима. Дело в том, что АПФ способен разрушать амилоиды, которые приводят к старческому слабоумию (БА - болезни Альцгеймера). Так что принимать их рискованно - к старости можно повысить риск развития БА, а еще, не дай бог - прионного заболевания наподобие коровьего бешенства. В этом заключена опасность необоснованного преждевременного применения генетических анализов. И об этом надо предостерегать всех людей.

Новейшие исследования показывают, что одни и те же генетические варианты (аллели, гаплотипы, генотипы), которые придают человеку предрасположенность к возникновению и развитию одного набора заболеваний, могут придавать ему меньшую предрасположенность к возникновению и развитию других болезней. См., например, Celiac.com 01/27/2010.

В настоящее время у человека известно более 1,5 миллиона (!) вариантов различных генов. Число их комбинаций (генотипов) больше, чем число всех людей живших, живущих и всех людей в будущем. Оно больше чем число атомов во Вселенной (10 в степени 67). А фирмы в подавляющем числе случаев ограничиваются проверкой всего 2-х вариантов для каждого из нескольких десятков (!) генов. Более миллиона вариантов оказываются вне поля их зрения. Легко понять, что на таком сверх разнообразном генетическом фоне делать клинические выводы на основе анализа мизерного количества генетических вариантов совершенно бессмысленно.

Всем всех благ.

[avial]

Что ж, придется выступить адвокатом дьявола. Я хоть и сторонник абсолютной бесполезности генетического тестирования на предрасположенность для конкретных индивидуумов, но тем не менее:

1. Несмотря на то, что поляковская контора является частной, утверждать, что в МГНЦ не занимаются генетическим паспортом, - не совсем правда. Гинтер лукавит. Зачем говорить в интервью, что эта чушь, когда собственная лаборатория зарабатывает на этом деньги? Или он не знает, что в институте творится? Сомневаюсь.
2. Те самые частные фирмы, о которых вы пишете (не российские) именно в цифрах и дают вероятность развития заболевания исходя из популяционного и индивидуального генетического рисков. Другое дело, что для малораспространенных заболеваний, несмотря на возможность высокого генетического риска (например СД1), совокупный риск все равно невелик, а для широкораспространенных уже низок вклад генетики и опять-таки совокупный риск не сильно уходит от популяционного. Этого врачи не объясняют, потому что тогда бы никто и не делал эти анализы.
3. Меня крайне удивили противоречивые результаты 23andMe и Navigenics в части аутоиммунных заболеваний. Я не согласен с приведенной статьей и с моей точки зрения - это результат ошибок самого метода анализа, который совершенно не предназначен для индивидуального генотипирования. В чем я точно уверен - это в том, что результаты исследований, на основе которых делаются заключения в этих фирмах, - точно непротиворечивы.
4. Что вы имеете в виду под вариантами генов? SNP? Так несколько десятков делают только наши фирмы, упомянутые вами 23andMe и Navigenics, да и большая часть других забугорных, используют ТЕ ЖЕ самые чипы, что и ученые в своих исследованиях по установлению ассоциации. На этих чипах 300-500 тысяч однонуклеотидных полиморфизмов. А дальше идет чистая математика, никто никого не обманывает. Вот только результат бесполезен.
Ведь исследования проводятся для того, чтобы яснее понять механизмы развития заболеваний, а коммерсанты от науки пытаются просто заработать на этом деньги. Кстати, если люди готовы платить - что плохого в том же 23andMe? Повторяю, они не врут. Просто надо понимать, что именно они выдают в качестве результата.

[Arlene]

На сайте Полякова есть подробное описание этих тестов на предрасположенность, и они честно указывают "целевую аудиторию". Пишут, что в качестве массового скрининга применять эти тесты нецелесообразно, и четко характеризуют группу, для которой тесты показаны.
Так что Гинтер не так уж и лукавит. По крайней мере, всем подряд этот анализ не впаривают.