Иммунокоррекция у новорожденных

[Ilya Safonov]

Все таки хотелось бы узнать дизайн исследования - параметры эффективности, с кем проводилось сравнение, использовалась ли рандомизация, предварительные результаты.

[Ilya Safonov]

Тема заглохла на самом интересном месте... Все таки хотелось бы продолжения!

[Dr.Vad]

Да вряд ли будет продолжение, ведь даже на январь 2003:

IL-2 has not been studied in pregnant women. In studies, women who become pregnant must stop IL-2 but can remain in the study. IL-2 can raise bilirubin levels which may cause serious harm to the developing child.
Studies of IL-2 in children are just beginning to enroll throughout the United States.

Из [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Поэтому применять ронколейкин у новорожденных да еще в течение 5 лет (думаю, без согласия родителей) Вы сами знаете как это называется в медицине.

[BronEw]

"Филграстим в терапии сепсиса у новорожденных
Опубликовано: 18 Сен, 2003 г. - 12:58 webmaster
Тема: Иммунология и иммунопрофилактикаРаздел: Статьи
Цитокиновая терапия филграстином - рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором - может оказать положительный эффект при сепсисе у недоношенных новорожденных с нейтропенией.
В проведенном в Великобритании исследовании 28 новорожденных (гестационный возраст менее 32 недель) с сепсисом при уровне абсолютного количества нейтрофилов (АКН) < 1000/мм3 получали филграстим («Neupogen») в дозе 5 мкг/кг (n=10) или сарграмостим (рекомбинантный человеческий гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор; «Leukine») в дозе 4 мкг/кг (n=10), или плацебо 2 раза в день (n=8). Лечение назначалось в течение 7 дней или до повышения АКН до уровня 10000/мм3 и более.
Значительное увеличение АКН наблюдалось в более ранние сроки у пациентов, получавших филграстим (на 2 день), по сравнению с пациентами, получавшими сарграмостим (на 5 сутки) или плацебо (на 5 сутки). Кроме того, АКН у пациентов, получавших филграстим, на 7 день терапии было значительно выше по сравнению с таковым у пациентов, получавших сарграмостим или плацебо (23866/мм3, 12681/мм3 и 9518/мм3, соответственно).
Двое новорожденных, получавших филграстим и один, получавший сарграмостим, погибли во время проведения цитокиновой терапии.
Хотя не было значительных межгрупповых различий в уровнях заболеваемости и смертности, была отмечена тенденция к снижению частоты последующих нозокомиальных инфекций у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с получавшими плацебо. Кроме того, исследователи отмечают, что все 5 пациентов с подтвержденной септицемией, вызванной грам-отрицательными бактериями, получавшие филграстим, выжили."
Приветствую оставшихся в живых! Как видите, в Англии тоже является проблемой иммуностимулирующая терапия. Обсуждая этот вид ВСПОМОГАТЕЛЬНОЙ терапии, мы должны помнить, что для адекватного иммунного ответа необходима хорошая гемодинамика и адекватный калораж, прошу простить за повторяемость. Я упоминал об октагаме и пентаглобине - похоже эти препараты в/в ИГ не нашли применения в других клиниках. Или я ошибаюсь?
С ув. БронЕв.

[Dr.Vad]

Уважаемый БронЕв!

С середины 90-х годов вливаются колониестимулирующие факторы новорожденным: выполнено около 10 клин. исследований и столько же написано релевантных обзоров. Результат следующий:

Carr R, Modi N, Dore C.
G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections.
Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003066. Review.


Seven treatment studies of 257 infants with suspected systemic bacterial infection and three prophylaxis studies comprising 359 neonates are analysed.Treatment studies: There is no evidence that the addition of G-CSF or GM-CSF to antibiotic therapy in preterm infants with suspected systemic infection reduces immediate all cause mortality. No significant survival advantage was seen at 14 days from the start of therapy [typical RR 0.71 (95% CI 0.38,1.33); typical RD -0.05 (95% CI -0.14, 0.04)]. However all seven of the treatment studies were small, the largest recruiting only 60 infants. The subgroup analysis of 97 infants from three treatment studies who, in addition to systemic infection, had clinically significant neutropenia (<1.7 x 10(9)/l ) at trial entry, does show a significant reduction in mortality by day 14 [RR 0.34 (95% CI 0.12, 0.92); RD -0.18 (95% CI -0.33, -0.03); NNT 6 (95% CI 3-33)].Prophylaxis studies have not demonstrated a significant reduction in mortality in neonates receiving GM-CSF [RR 0.59 (95% CI 0.24,1.44); RD -0.03 (95% CI -0.08,0.02)].

Нет преимуществ в выживании к 14 дню при подозрении на системную инфекцию у недоношенных, нет значительного снижения смертности у получавших гранулоцитарно-макрофагальный КСФ, достоверно снижалась смертность лишь у новорожденных с выраженной нейтропенией (менее 1,7 тыс. в мкл).
Необходимо проведение более крупных доп.исследований, особенно в подгруппах новорожденных, дабы окончательно выяснить роль КСФ в профилактике/борьбе с сепсисом новорожденных.

По внутривенным иммуноглобулинам следующая статистика:

Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2):CD000361.
Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low-birth-weight infants.
Ohlsson A, Lacy JB.

Nineteen studies met inclusion criteria. These included aprox. 5,000 preterm and/or LBW infants and reported on at least one of the outcomes of interest for this systematic review. When all studies were combined there was a statistically significant reduction (p = 0.02) in sepsis, RR [0.85 (95% CI 0.74, 0.98)] and RD [-0.03 (95% CI 0.00, -0.05)], NNT 33.There was statistically significant between-study heterogeneity (p = 0.02). A statistically significant reduction was found for any serious infection, one or more episodes, when all studies were combined [RR 0.82 (95% CI 0.74, 0.92); RD -0.04 (95% CI -0.02, -0.06,); NNT 25 (95% CI, 16.7, 50). There was statistically significant between-study heterogeneity (p = 0.0006). There were no statistically significant differences for mortality from all causes, mortality from infection, incidence of NEC, BPD and IVH or length of hospital stay. No major adverse effects of IVIG were reported in any of the studies.

Снижение на 3% сепсиса и на 4 % любых других инфекционных процессов. Не влияет на общую или обусловленную инфекцией смертность.
Поэтому их применение определяется/ограничивается средствами, которыми располагают клиники.

[V. ZAITSEV]

На обсуждаемый вопрос можно ведь взглянуть и под другим углом. Токсические эффекты одних привычных препаратов неплохо изучены (к примеру, [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]) воспринимаются как неизбежное зло во имя блага и повсеместно, широко используются не только, когда необходимы, но и на всякий случай. Статистические данные по токсическим эффектам других препаратов не столь обширны, поэтому от их применения следует воздерживаться.
Не понятно только почему вопрос с иммунокоррекцией уперся только в ронколейкин, причем в плане бактериальной инфекции? Немного обидно за некоторые другие интерлейкины, интерфероны и т.п. Не говоря уж о том, что более перспективны и физиологичны поиск и разработка методик и препаратов - индукторов соответствующих собственных цитокинов.

[Dilbar]

Спасибо за дискуссию, немного о ронколейкине, применяя его мы обязательно ставили родителей в известность. Применяя его побочных эффектов о время введения не наблюдали, ни один ребенок не погиб. Достаточно неплохие результаты были получены при применении его длительно у новорожденных с гепатитом и остиомиелитом, но пока это у нас единичные случаи. Насколько мне известно, по согласованию с фармкомитетом проводятся исследования ронколейкина у новорожденных в Москве Дегтяревой М.В. и даже имеются рекомендации по его применению при сепсисе у новорожденных детей.

[reopoliglucin]

Разрешите спросить? Не будучи специалистом в области сепсиса и вобще в области МКС и в частности неонатологии (прошу прощения что влез) хотел бы спросить...
Иногда проскакивают больные которым хотелось бы провести иммунокоррекцию но назначать медиаторную терапию страшно, оценить напряжение собственных про и противовспалительных систем не имеем возможности а действовать в какую сторону как то непонятно. поэтому пользуемся когда возможно заместительной терапией иммуноглобулинами... Озывы коллег о ронолейкине хорошие но всетаки навредить страшно....
Спасибо.

[Dilbar]

Добрый день !
хотелось бы ответить на вопрос о целесообразности применения ронколейкина при сепсисе. Общеизвестно, что предиктором любого неблагополучия, как то стресс, асфиксия, инфекция, является повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-альфа. Причем появление данных цитокинов в сыворотке крови характерно для сепсиса, в данном случае применение Ронколейкина оправдано, как иммуномоделирующего средства. Опыт применения данного препарата при данной патологии имеется не только в нашем городе, его также рекомендуют ведущие неонатологи нашей страны (см. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Солдатова И.Г. и др. "Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии Ронколейкином в комплексной терапии неонатального сепсиса")
15 в Москве состоится конгресс новых технологий в педиатрии..., в программе много вопросов, посвященных детской иммунологии, андеюсь почерпнуть много нового, интересно будет обсудить такие волнующие вопросы

[reopoliglucin]

Прошу прощения за продолжение засорения форума, просто тема очень интерсная....
Просто не могу я понять, вот уровень TNF (ФНО) пытаются понизить (пентоксифиллином, антителами...) а тут мы вводим провоспалительный цитокин (может на каких то стадиях оправданно, но вс лепую всетаки страшно?
еще раз просьтите за дурацкие вопросы.
С уважением.

[Dr.Vad]

Уважаемые коллеги!

Позвольте высказать мнение при весьма беглом и поверхностном взгляде на интерлейкин-2, сепсис и ФНО. К сожалению, речь не веду о конкретно ронколейкине и неонатальном сепсисе.
Назначение ИЛ-2 приводит к активации CD4+ лимфоцитов, увеличение/активация этих же клеток наблюдалось при сепсисе/септическом шоке и было неблагоприятным прогностическим фактором, назначение больших доз ИЛ-2 сопровождалось подьемом ФНО. Анализ длительного назначения ИЛ-2 онкопациентам показал, что наиболее выраженное токсическое действие напоминало картину септического шока; и у 5 из 6 пациентов, смерть которых была связана с токсическим действием ИЛ-2, развился грам-положительный сепсис. После 90-х годов, когда профилактическое назначение АБ стало рутинной практикой при назначении ИЛ-2, летальных случаев, обусловленных ИЛ-2, больше не отмечалось. Можно обвинять меня в малокомпетентности или предвзятом анализе, но ни одного положительного исследования, показывающего какие-либо бонусы или Rationale назначения ИЛ-2 при сепсисе обнаружить не удалось, несмотря на более 10-летнюю мировую практику применения ИЛ-2.

[BronEw]

Здравствуйте, коллеги! Не могу, как говориться, молчать, хотя в то же время сказать-то нечего! Уровень медицины в нашем краю - не столь высок, как у Dilbar. Возвращаясь к началу дискуссии, не считаю нужным при каждом гнойном процессе назначать иммуномодуляторы. В то же время, по выражению моего друга, "у детей с сепсисом применение пентаглобина дает некоторую фору для антибиотиков, снижает уровень токсемии" Почему мы замкнулись на ИЛ-2? ведь это далеко не весь "иммунитет". "Больные для " ИЛ-2 - наверное есть, но не каждый 5-й! Вообще - что можно сделать при сепсисе для иммунитета? Предпочитаю не "засорять" его ненужными лекарствами, как наверное и большинство врачей моего уровня.

[Dr.Vad]

Уважаемый BronEW!

А в общем-то ничего другого не остается: соответствующая АБ терапия плюс/минус КСФ, иммуноглобулины да трансфузии гранулоцитарной массы, согласно

Curr Opin Pediatr. 2003 Apr;15(2):155-60.

Immunotherapy in the prophylaxis and treatment of neonatal sepsis.

Suri M, Harrison L, Van de Ven C, Cairo MS.

Последнее, правда в подавляющем большинстве отечественных клиник недоступно, также как и концентраты антитромбина или активированного протеина С.

Конечно, можно перенять опыт коллег по использованию мелатонина в данной ситуации, здесь хоть какое-то рациональный базис и минимальный положительный клин. опыт (который кстати, может и не подтвердиться при большем числе наблюдений):

Gitto E, Karbownik M, Reiter RJ, Tan DX, Cuzzocrea S, Chiurazzi P, Cordaro S, Corona G, Trimarchi G, Barberi I.
Effects of melatonin treatment in septic newborns.
Pediatr Res. 2001 Dec;50(6):756-60.
... Serum MDA + 4-HDA concentrations in newborns with sepsis were significantly higher than those in healthy infants without sepsis; in contrast, in septic newborns treated with melatonin there was a significant reduction (p < 0.05) of MDA + 4-HDA to the levels in the normal controls at both 1 and 4 h (p < 0.05). Melatonin also improved the clinical outcome of the septic newborns as judged by measurement of sepsis-related serum parameters after 24 and 48 h. Three of 10 septic children who were not treated with melatonin died within 72 h after diagnosis of sepsis; none of the 10 septic newborns treated with melatonin died...

Fulia F, Gitto E, Cuzzocrea S, Reiter RJ, Dugo L, Gitto P, Barberi S, Cordaro S, Barberi I.
Increased levels of malondialdehyde and nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by melatonin.
J Pineal Res. 2001 Nov;31(4):343-9.

И уж если влиять на ФНО и ИЛ-6, то конечно не интерлейкином-2, а более эффективно, напр. тем же пентоксифиллином. Прекрасная доклиническая база, начальный клин. опыт и соответствующий стандартам EBM клинический трайл:

Mollitt DL, Poulos ND.
The role of pentoxifylline in endotoxin-induced alterations of red cell deformability and whole blood viscosity in the neonate.
J Pediatr Surg. 1991 May;26(5):572-4.

Mancuso G, Blandino G, Gambuzza M, Genovese F, Migliardo M, Carbone M, Fera MT, Cusumano V.
Beneficial effects of pentoxifylline in neonatal rats infected with group B streptococci.
J Chemother. 1995 Oct;7(5):417-9.

Lauterbach R, Pawlik D, Tomaszczyk B, Cholewa B.

Pentoxifylline treatment of sepsis of premature infants: preliminary clinical observations.

Eur J Pediatr. 1994 Sep;153(9):672-4.

Pentoxifylline (Trental, 5 mg/kg/h for 6 h) was administered to 17 premature infants with sepsis, on 3 successive days. A statistically significant decrease in mortality rate (P < 0.04) was observed in comparison to a retrospectively analysed group of 13 septic infants, who were treated in a comparative way but without the use of a pentoxifylline infusion. The suggestion that pentoxifylline may be an effective drug in the treatment of Gram-negative sepsis in premature infants should be tested in a double-blind, randomized study.


Crit Care Med. 1999 Apr;27(4):807-14.

Effect of the immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: a placebo-controlled, double-blind trial.

Lauterbach R, Pawlik D, Kowalczyk D, Ksycinski W, Helwich E, Zembala M.

Department of Neonatology, Jagiellonian University Medical College, Cracow, Poland.

OBJECTIVE: To evaluate the influence of the methylxanthine derivative, pentoxifylline, on plasma levels of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-1, and IL-6 in prematurely delivered infants with generalized bacterial infections and to assess the effect of this immunomodulating drug on the clinical outcome in newborns with sepsis. DESIGN: A prospective, randomized, double-blind trial. SETTING: The neonatal intensive therapy units in university teaching hospitals. PATIENTS: One hundred patients with sepsis admitted during a 1.5-yr period. INTERVENTIONS: Patients were randomly assigned to receive pentoxifylline (pentoxifylline group) in a dose of 5 mg/kg/hr for 6 hrs on 6 successive days or an identically presented placebo (placebo group). MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Only infants with sepsis confirmed by positive blood culture were recruited into the study. There were no significant differences at randomization between the pentoxifylline and placebo groups with regard to the birth weight, gestational age, gender, Apgar score, hypotension, neutropenia, thrombocytopenia, metabolic acidosis, plasma levels of cytokines, and occurrence of shock. Plasma levels of TNF, IL-1, and IL-6 were evaluated before and after the drug or placebo administration on the first, third, and sixth days of therapy. Cytokines were determined by immunoenzymetric test EASIA (TNF) and Endogen Interleukin-Elisa (IL-1, IL-6). The frequency of gram-negative sepsis was similar in both groups (37.5% and 36.8%). Pentoxifylline significantly diminished plasma TNF levels (p = .009) but had no effect on plasma IL-1 levels. Mean plasma IL-6 levels, which were measured in the pentoxifylline group on the 6th day of the study, were significantly lower compared with respective data obtained in the placebo group. Only 1 of 40 infants with sepsis in the pentoxifylline group died, whereas 6 of 38 infants in the placebo group did not survive (p = .046). An increased incidence of disordered peripheral circulation and metabolic acidosis (p = .048), anuria or oliguria (p = .03), disseminated intravascular coagulation (p = .043), and the occurrence of clinical symptoms of necrotizing enterocolitis (p = .025) was observed in the course of sepsis in infants in the placebo group. CONCLUSION: Pentoxifylline significantly affects the synthesis of TNF and IL-6 as well as reduces the mortality rate in premature infants with sepsis. The dosage and schedule of drug administration in this study attenuated the severity of the clinical course of sepsis in this group of patients.

[Vladlen]

Я бы посоветовал прежде всего наладить работу отделения, включая нормальное функционирование бак.лабораториии, рациональную антибактериальную терапию и пр., а потом, если лечение интралейкином и подобными препаратами будет входить в стандарты терапии новорожденных ( а в настоящее время это не так), использовать и его.

[V. ZAITSEV]

Стандарты, стандарты.

2.10.2003:

По словам ученых госпиталя Henry Ford в Детройте, врачи должны быть предельно внимательны назначая лекарственные препараты младенцам в возрасте до 6 месяцев.

Согласно проведенным исследованиям, ученые пришли к заключению, что препараты оказывают неблагоприятное действие на развитие пищеварительной системы, что в дальнейшем оказывает серьезное воздействие на иммунную систему организма.

Всем давно известно, что антибиоитки способны уничтожать полезные бактерии, размножающиеся в пищеварительном тракте организма.

Согласно результатам проведенного исследования более чем у миллиона малышей в Соединенном Королевстве диагностирована астма, также происходит постоянный рост аллергических реакций.

По словам руководителя исследования Christine Cole Johnson, врачи должны быть более осторожными выписывая антибиотики в таком юном возрасте. Команда специалистов исследовала 448 детей, прослеживая их развитие до семилетнего возраста.

К 7 годам у детей, получивших в первые шесть месяцев жизни хотя бы один антибиотик развитие астмы наблюдается в 2,5 раза чаще, чем у детей не принимавших антибиотики в младенчестве. Более того в 1,5 раза чаще встречается развитие разных форм аллергии
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]