Вирус папиломы человека.

[V. ZAITSEV]

Уважаемый AlexT!
Т.к. я отказался участвовать в дискуссии по ВПЧ на форуме урология, привожу здесь некоторые зарубежные работы, проясняющие ряд моментов разгоревшегося там спора. Надеюсь, д-р Яков не будет возражать против продолжения этой темы на этом форуме.

Сначала, для вступления небольшой абзац:
Innate Immunity and Vaccinology Return to the Forefront of Infectious Disease Study
Disclosures
David R. Haburchak, MD, FACP
If I had to come up with a theme for the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (IDSA), held October 24-27, 2002 in Chicago, Illinois, it would be "A Change of Perspective." Certainly since the founding of the IDSA, the focus on infectious disease management has been prevention of infection and, failing that, chemotherapy, specifically antibiotic therapy. Unfortunately, attendees could not help notice the continuing march of antimicrobial resistance by legions of bacteria, fungi, and viruses, elegantly depicted in scores of epidemiologic posters and presentations. The gloom was not broken by reports of new antibiotic breakthroughs. Only a few scattered opportunities exist for holding actions with "me too" antibiotics tweaked to provide a little better activity against certain pathogens. Just as the sun appeared to be setting on the antibiotic era, however, there were rays of hope coming from an old direction -- enhancement of the immune system, both innate and adaptive. Clinicians should be heartened.
…………………………………………………………………………………………………

Теперь сами работы.

1. HPV innate immunity.

Woodworth CD.

Biology Department, Science Center, Clarkson University, Potsdam, NY 13699, USA. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

HPV infections of the epidermis and anogenital tract occur frequently in healthy individuals, and 'high risk' HPV types are a major risk factor for cervical cancer. The first line of defense against HPV is the innate immune system, which provides non specific protection against a variety of pathogens and also enhances the adaptive immune response. However, HPV-infected cells often evade innate immune recognition and elimination. HPV gene expression and release of virus occur in superficial squamous cells where virus antigens are not readily detected, and keratinocytes are not lysed during HPV infection so there is no inflammatory response. In addition, HPV early proteins inhibit specific components of the innate immune system. E6 and E7 inhibit signaling by type I interferons and decrease expression of multiple interferon-inducible genes. E5 and E7 inhibit expression of major histocompatibility complex class I proteins on the cell surface. HPV-infected cells are resistant to lysis by natural killer (NK) cells, but are sensitive to cytokine-activated NK cells. Activated macrophages also kill HPV-infected cells and control malignant development. Thus, innate immunity is important for prevention of HPV infections, but HPV often persists due to evasion or inactivation of innate defenses.
PMID: 12165480 [PubMed - indexed for MEDLINE]


2.Frequent display of human papillomavirus type 16 E6-specific memory t-Helper cells in the healthy population as witness of previous viral encounter.

Welters MJ, de Jong A, van den Eeden SJ, van der Hulst JM, Kwappenberg KM, Hassane S, Franken KL, Drijfhout JW, Fleuren GJ, Kenter G, Melief CJ, Offringa R, van der Burg SH.

Department of Immunohematology and Blood Transfusion, Leiden University Medical Center, 2333 ZA Leiden, The Netherlands.

Genital human papillomavirus (HPV) infection is common and the majority of infected individuals successfully deal with this virus. Clearance of HPV is presumably mediated by T cells but HPV-16-specific T-cell memory was usually detected in patients with progressive disease and not in healthy subjects, suggesting that HPV-immunity comes too late. We now show the presence of HPV-16 E6-specific memory T-helper (Th) responses in a major fraction (12 of 20) of healthy individuals by application of the IFN-gamma-ELISPOT assay. Although nearly all E6-peptides were recognized, the majority of the responders targeted peptide sequences of the COOH-terminal half (E6(81-158)) of HPV-16 E6. In a direct comparison, the presence of HPV-16 E6-specific T cells coincided with HPV-16 E2-specific T-cell reactivity in healthy individuals, whereas hardly any HPV-16 E7-specific Th immunity was found. This indicates that the induction of T-cell reactivity against HPV-16 E7 is suboptimal during infection when compared with that against HPV-16 E2 and HPV-16 E6. In conclusion, the presence of HPV-16 E6-specific Th memory in the healthy population demonstrates that HPV infection leads to T-cell immunity against immediate early proteins expressed during infection. Because this HPV-16 E6-specific T-cell immunity was frequently detected in healthy subjects, our data suggest that the observed IFN-gamma-producing proliferating T cells circulating in the peripheral blood play a role in protection against persistent HPV infection and associated development of malignancies.

PMID: 12566307 [PubMed - indexed for MEDLINE]


3. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]


4. Cancer Immunity, Vol. 3 Suppl. 1, p. 25 (6 February 2003)
Immunotherapy for HPV associated pre-cancer
Ian H. Frazer1*, G.J. Leggatt1, K. Matsumoto1, R. De Kluyver1, M. Quinn2, J. Nicklin3, J. Tan2, L. Perrin3, P. Ng4, V. O'Connor5, O. White1, N. Wendt1, J. Martin1, S.V. Mitchell6, A. McKenzie6, J. Crowley6, S. Edwards6, and D. Maher6

1Centre for Immunology and Cancer Research, The University of Queensland, Princess Alexandra Hospital, Brisbane, Queensland
2Royal Women's Hospital, Parkville, Victoria
3Royal Women's Hospital, Brisbane, Queensland
4Mater Mother's Hospital, Brisbane, Queensland
5Queen Elizabeth II Jubilee Hospital, Brisbane, Queensland
6CSL Limited, Parkville, Victoria, Australia
*Presenting author

Abstract
Cervical pre-cancer is associated with, and develops from, infection of cervical epithelium by one of a range of oncogenic papillomaviruses. To model the immunology of papillomavirus infection, we have grafted skin transgenic for the E7 major transforming protein of HPV16 to naive recipient mice (1). We examined the nature of the immune response to E7 developed following grafting, the effect of E7 specific immunotherapy on graft outcome, and the nature of the immune response, which can result in graft destruction. Grafting to transgenic skin in which E7 or hGH is expressed in epithelial cells from a keratin 14 promoter to a naive animal induces active tolerance of the graft antigen, and this tolerance is not broken by immunization. Co-administration of a strong pro-inflammatory signal at the time of grafting E7 transgenic skin results in graft rejection, and animals that have rejected one E7 graft will specifically reject a further E7 transgenic graft without further immune manipulation. Graft rejection requires both CD4 and CD8 T cells, and antigen specific rejection response can be determined either by CD4 cells or by CD8 cells.

To establish the safety, tolerability and immunogenicity of HPV16 specific immunotherapy for CIN in patients with CIN, we conducted a double blind trial using CerVax16™, a fusion protein of E6 and E7 from HPV16 combined with ISCOMs, a saponin based adjuvant. 31 women with CIN 1-3 were randomly allocated to receive active treatment (n = 24) with one of three dose levels of antigen (20 µg, 60 µg, or 200 µg), or placebo (n = 7). Up to three injections were given intramuscularly over 6 weeks. Subjects were assessed for adverse events, immunogenicity, and HPV16 viral load in cervical biopsies taken before and after treatment. Local site reaction (mild n = 11, moderate n = 11, severe n = 2) and systemic symptoms (mild n = 11, moderate n = 8, severe n = 3) were observed in active and placebo groups. Specific antibody was induced for all 24 subjects given active vaccine. 12 of 20 evaluable subjects given active vaccine demonstrated a gamma-interferon response. CTL responses were detected in some subjects. In general, responses increased with multiple vaccinations. No major changes in colposcopic appearance or in cervical histology were observed. Of 14 HPV16 +ve subjects treated, 13 had lower mean HPV copy number per cell after treatment. Mean viral load fell from 50 ± 22 viral copies per cell pre-treatment to 12 ± 8 post-treatment (P<0.05; paired t test). Mean viral load did not fall significantly in women given placebo (P=0.34). CerVax16™ is thus safe and immunogenic in patients with HPV16-associated CIN, and may reduce the load of HPV16 in infected cervical tissue.

[V. ZAITSEV]

Окончание предыдущего сообщения.

5. Cancer Immunity, Vol. 3 Suppl. 1, p. 24 (6 February 2003)
Human papillomavirus infection: Natural history and vaccine development
Luisa Lina Villa

Ludwig Institute for Cancer Research, Sao Paulo, Brazil

Abstract
Molecular and epidemiological studies conducted over the last 25 years led to the recognition of certain types of human papillomavirus (HPV) as the etiologic agents of cervical cancer, a very common neoplasia, particularly in developing countries. More than 100 HPVs have been described, including both cutaneous and mucosal types. About half of the known HPVs, and an even higher number of variants, have been isolated from genital mucosas. The association of certain types primarily with normal tissues and benign lesions, as opposed to cancer-associated types has led to the concept of low and high oncogenic risk HPVs, respectively. The latter express oncogenic proteins that interfere with cell growth control functions. As a consequence of the continuous expression of these viral genomes, chromosome instability may occur, leading to fully transformed cells.

Natural history studies have shown that HPV infections are very common in sexually active women, particularly those at younger ages. However, only a small fraction of women infected with high-risk HPV types will eventually progress to high-grade intraepithelial lesions (HSIL) and cervical cancer. This establishes an important role for co-factors, such as oral contraceptives use, parity, tobacco smoking, co-infection with HIV or other STDs, diet, and immune response-related co-factors, including HLA polymorphisms. Recent studies indicate that persistence of high-risk HPVs may determine progression to more severe stages of cervical disease, while the majority of HPV infections are transient and do not seem to be important in cervical carcinogenesis. The risk for disease progression seems also to be associated with viral burden.

Species-specific papillomavirus L1 Virus-like particles (VLP) vaccines prevent disease in animal models. In studies in women, monovalent HPV L1 VLP vaccines induced high titer serum antibodies and an HPV 16 L1 VLP vaccine was shown to prevent HPV 16 infection. We evaluated a quadrivalent HPV (Types 6/11/16/18) L1 VLP vaccine in a double-blind, placebo-controlled phase II study conducted by Merck, Sharp and Dohme. These VLPs are generated in yeast and formulated with aluminum. In the study's interim analysis, the quadrivalent HPV L1 VLP vaccine was generally well tolerated and highly immunogenic. If proven safe and effective, a vaccine that prevents infection with common pathogenic HPV types will be a major advance in anogenital cancer control.

[V. ZAITSEV]

Подборка по факторам иммунного ответа при Human papillomavirus откликов не вызвала.
Кто-то не захотел участвовать в конкретном обсуждении, считая что для окончательных выводов ему вполне достаточно принятых в США клинических рекомендаций, у кого-то, по-видимому, существовали языковые трудности при ознакомлении с представленными текстами.
Полагаю, что обсуждение вопроса, что определяет вероятность развития каких-либо вирусных (и не только, но это слишком расширит обсуждаемую тему) заболеваний не имеет смысл вести на примере какого-либо одного конкретного вида вируса. Факторы, способствующие развитию заболеваний, схожи для большинства потенциально патогенных вирусов.
В этом сообщении ограничусь только Российскими источниками, если дискуссия состоится, будут приведены зарубежные работы.

Поначалу, возможно, стоит освежить в памяти, какие практические выводы можно делать из иммунограммы. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]


Теперь работы для обсуждения.
1. Иммунопатологические аспекты рецидивирующей герпетической инфекции и принципы патогенетической терапии
Александрова Н.Н., Глинских Н.П., Савушкина В.К., Некрасов Т.С., Устьянцев И.В.
Екатеринбургский НИИ вирусных инфекций
В основе патогенеза часто рецидивирующих форм герпетической инфекции лежит несостоятельность противовирусного иммунитета обусловленного дефектностью функций клеточных иммунных механизмов. Одним из важнейших феноменов, характеризующих специфический иммунитет, является феномен "иммунологической памяти" (ИП). При низкой частоте рецидивирования в периоды ремиссии отмечен выраженный уровень ИП Т-лимфоцитов на антиген вируса. Напротив, при частоте рецидивов 1 раз в 1-2 месяца этот иммунологический феномен не формируется, что является неблагоприятным прогностическим признаком. Другими основополагающими иммунопатологическими аспектами являются дефектность фагоцитарной функции макрофагального звена, нарушение иммунорегуляции, низкий уровень продукции интерферона. Развивается системный и местный иммунодефицит, который приводит к усилению репродукции вируса и к хронизации вирусной инфекции.
Латентная герпетическая инфекция, характеризующаяся выделением из тканей макроорганизма вирусных антигенов и синтезом антител, протекает без иммунопатологических нарушений и имеет высокий уровень ИП.
Иммунопатология при рецидивирующих формах герпеса имеет не только функциональную природу, так как вирус герпеса обладает прямым повреждающим действием на клетки иммунной системы.
Исходя из особенностей патогенеза, принципами патогенетической терапии при рецидивирующей герпетической инфекции должны быть:
1. Комплексность применения противовирусных и иммунокорригирующих препаратов (реаферон, зовиракс, миелопид, тактивин, иммуноглобулин и т.д.);
2. Длительность курсов лечения (не менее 2-х месяцев);
3. Индивидуальный подход с учетом данных иммунограммы, частоты рецидивов, распространенности и выраженности вирусного воспалительного процесса.
Назначение только противовирусных препаратов не дает длительного эффекта, так как у пациентов с иммунодефицитом противовирусный иммунитет без усиленной иммунокоррекции не формируется.

2. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

3. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

4. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Только недавно стало ясно, что главная роль ВПГ-2 в возникновении рака шейки матки сводится именно к иммунодепрессии, провоцирующей онкогенные потенции вируса.

4. Вирус герпеса человека 7 типа имеет несколько названий: (Human Herpes Virus 7 type, Герпес Вирус Человека 7 типа). Вирус был открыт в 1990 году.
Краткое название: HHV-7, ВГЧ-7
Классификация:
Семейство: Герпесвирусы
Подсемейство:  герпесвирусы (бета- герпесвирус).
Свойства вируса: растет медленно, лишь на CD-4 лимфоцитах человека, которые имеют клеточные рецепторы к этому вирусу. Вирус определяется в периферической крови и слюне. Очень часто у людей с герпесвирусом 7 типа выделяют и герпесвирус человека 6 типа.
Вызывает заболевания: является возможной причиной Синдрома Хронической Усталости (СХУ) / Chronic Fatigue Syndrome (CFS). Полагают, что вирус герпеса человека 7 типа может быть причиной лимфопролиферативных заболеваний.
Проявления заболевания: СХУ можно заподозрить по совокупности ряда признаков:
- Беспричинная слабость, повышенная плаксивость;
- Высокая утомляемость;
- Повышенный уровень тревожности;
- Депрессии;
- Нарушение сна (фазы засыпания). На утро чувство разбитости;
- Температура 36,9 - 37,3 гр. Цельсия в течение 6 месяцев;
- Беспричинное увеличение лимфоузлов- лимфоаденопатия.
Дифференциальный диагноз:
- Психиатрические/нервные болезни;
- Онкопатология;
- Вич - инфекция;
- Недостаточность функции щитовидной железы;
- Анемии различного генеза.
Диагностика:
- Полимеразная цепная реакция (ПЦР), Иммуноферментный Анализ (ИФА);
- Иммунограмма, на которой можно отменить: снижение NK (естественный киллеры), увеличение CD 8 лимфоцитов, ЦИК, Ig G;
- Анализ личности больного (симуляция).
Лечение: Симптоматическое. Проводится невропатологом или психиатром. Заключается в противовирусной терапии и лечении, направленном на укрепление иммунитета.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
…………………………………………………………………..
Как оказалось, кроме литического действия, ЦТЛ, в момент антигенного узнавания, секретируют определенные биорегуляторы, например цитокины, которые индуцируют сигналы, активирующие специфические механизмы в инфицированной клетке. Последние прерывают цикл репродукции вируса.
Более того, установлен ранний противовирусный процесс, нецитопатический по своей природе, который связан с неспецифическими ЦТЛ, по-видимому, с натуральными киллерами (НК), которые могут узнавать инфицированные клетки в отсутствие экспрессии главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) 1 класса.
Таким образом, возможен иной способ лечения, кроме цитопатического удаления инфицированных клеток из организма, который состоит в активации и пролиферации неспецифических Т-клеток, по-видимому, НК, синтезирующих и секретирующих провоспалительные цитокины. Последние запускают каскад сигналов, обеспечивающих ранний противовирусный процесс. …………………………………………………………………………………………………..
Имеющиеся научные и практические наработки позволяют планировать исследования, направленные на создание противовирусных препаратов широкого спектра действия, в долговременном научном проекте совместных работ с заинтересованными научными и практическими учреждениями. 2. Механизмы врожденного иммунного ответа в защите организма от патогена Врожденный иммунный ответ является первой линией защиты организма млекопитающих против опухолей и инфекционных болезней.
Он выражается в функциональной активностью натуральных киллеров (НК) против патогена, появившегося в организме. НК клетки открыты в 1970 году и составляют ~ 15% общего количества популяции лимфоцитов у нормального здорового человека. Они способны убивать широкий круг клеток - от вирусинфицированных до опухолевых.
Снижение НК клеточной активности и снижение числа клеток в НК клеточной популяции связаны с развитием и быстрой прогрессией рака, вирусных гепатитов, СПИДа, синдрома хронической усталости, с синдромом иммунодефицита и рядом аутоиммунных заболеваний. В ряде исследований показано, что низкие уровни НК клеточной популяции коррелируют с более быстрым распространением опухолей, с более коротким периодом жизни больных и большей их смертностью.
НК клетки изначально находятся в костном мозгу и проявляют свою функциональную активность в зависимости от распределения по органам и тканям. Их наивысшая активность проявляется в периферической крови, затем по нисходящей - в селезенке, лимфоузлах и костном мозге; отсутствует - в тимусе. НК клетки и/или их предшественники высокочувствительны к лечению ин виво циклофосфамидом, В-эстрадиолом.
Животные, леченные такими агентами, проявляют низкие уровни НК клеточной активности (например, серая мышь) и являются хорошей моделью для изучения ин виво роли НК клеток в зашите хозяина от неоплазм. Истощение НК клеток ин виво антителами против асиало-GM1 (антитела вводят, чтобы удалить НК клетки) приводит к повышенной тератогенности и повышенному % НК чувствительных опухолевых клеток, трансплантированных сингенным и nude мышам.. Следует также подчеркнуть, что НК опосредованная резистентность против опухолевого роста ин виво экспрессируется только тогда, когда инокулируется небольшое количество опухолевых клеток . Поэтому было сделано заключение, что НК клетки служат как быстро действующая первая линия защиты , которая включается как ранний деструктивный механизм после эксплантации опухоли (или инфицирования клетки).
Иными словами, уже на ранних стадиях внедрения извне патогена ( внутриклеточного паразита, например, вируса, бактерии, грибков, простейших) или появления в организме клетки с генетическими повреждениями (опухолевая клетка) включаются механизмы иммунологической защиты, которые выражаются во взаимодействии факторов врожденного и адаптивного иммунитета. Как видим, для организма прежде всего надо: а) выявить патоген и б) организовать против него быструю защиту.

[V. ZAITSEV]

Продолжение.

Эту роль выполняет группа белков - семейство рецепторов, под названием Toll-like Receptors (TLR), как у беспозвоночных, так и у позвоночных, т.е.они (ТLRs) представляют первую линию врожденного иммунитета. TLRs структурно охарактеризованы на цитоплазматический TIR (Toll/interleukin) домен и домен экстрацеллюлярный - лейцин богатые повторности. TLRs активируют сигнализирующий каскад, который активирует транскрипционный фактор (NF-kappaB).
В 1997 году идентифицирована человеческая версия этого рецептора, а вскоре в человеческом геноме установлены, по-крайней мере, 10 генов , кодирующих TLRs. В последние годы становится все более очевидным, что врожденные иммунные механизмы не только важны для защиты хозяина в течение периода , пока развивается адаптивный иммунный ответ, но также потому, что они (врожденные иммунные механизмы) могут влиять на природу адаптивных иммунных ответов.
…………………………………………………………………………………………………..
Полагаю, что те, у кого хватит терпения прочесть эту статью полностью, зря время не потеряют. (В.З.)