Сулодексид и протеинурия

[Samitin]

Sulodexide Fails to Demonstrate Renoprotection in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy

Published online before print October 27, 2011, doi: 10.1681/ASN.2011040378 JASN October 27, 2011

David K. Packham et al
Abstract

Sulodexide, a mixture of naturally occurring glycosaminoglycan polysaccharide components, has been reported to reduce albuminuria in patients with diabetes, but it is unknown whether it is renoprotective. This study reports the results from the randomized, double-blind, placebo-controlled, sulodexide macroalbuminuria (Sun-MACRO) trial, which evaluated the renoprotective effects of sulodexide in patients with type 2 diabetes, renal impairment, and significant proteinuria (>900 mg/d) already receiving maximal therapy with angiotensin II receptor blockers. The primary end point was a composite of a doubling of baseline serum creatinine, development of ESRD, or serum creatinine ≥6.0 mg/dl. We planned to enroll 2240 patients over approximately 24 months but terminated the study after enrolling 1248 patients. After 1029 person-years of follow-up, we did not detect any significant differences between sulodexide and placebo; the primary composite end point occurred in 26 and 30 patients in the sulodexide and placebo groups, respectively. Side effect profiles were similar for both groups. In conclusion, these data do not suggest a renoprotective benefit of sulodexide in patients with type 2 diabetes, renal impairment, and macroalbuminuria.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

_______________________
Василий Самитин,
эндокринолог

[Melnichenko]

Почему -то многие так и думали , еще до исследования ..

[ELENA_VLAD]

А нет новых исследований по Трайкору?

[Melnichenko]

А какие исследования новые ?

[ELENA_VLAD]

К сожалению, кроме FIELD, у меня данных нет.
Все-таки никакие ----протекторы не идут в сравнение со стабильным гликемическим контролем.

[Samitin]

Фенофибрат оценивали в исследовании ACCORD - липидная ветвь и т.н. ACCORD-EYE.

В общей группе пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с СД-2 комбинация "фенофибрат + симвастатин" не уменьшила количество сердечно-сосудистых событий в сравнении с монотерапией симвастатином, однако был показан положительный эффект в подгруппе пациентов с дислипидемией (повышены ТГ, снижен HDL-C).

В "ретинопатической" ветви получены данные о том, что прогрессию ретинопатии снижает интенсивный гликемический контроль и интенсивная липидснижающая терапия с добавлением фибрата, а не контроль АД.

Страница сайта National Heart, Lung and Blood Institute с результатами исследования: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Статья-комментарий липидной ветви: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
______________________
Василий Самитин,
эндокринолог

P.S. А вот и результаты ACCORD-MIND опубликовали ([Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]) - различий по когнитивным функциям в группе интенсивного и стандартного гликемического контроля не получено.

[Sorokin]

И всё-таки, во-первых, в Sun-MACRO участвовали пациенты с выраженной протеинурией, и экстраполировать результаты исследования на всех пациентов с диабетической нефропатией было бы не совсем корректно.
Во-вторых, при IV стадии ДН вряд ли можно расчитывать на извлечение каких-либо преимуществ из нефропротекторов при длительности исследования менее 1 года (1248 пациентов и 1029 пациенто-лет в связи с досрочным завершением исследования). Возможно, причина неудачи сулодексида в данной ситуации связана с неидеальным планированием и дизайном проводимого исследования.

С другой стороны, есть ведь и доказательства эффективности сулодексида (пускай в средней по численности выборке и по суррогатным конечным точкам - уменьшение МАУ) при диабетической нефропатии. К примеру, исследование [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Интересно, что доказана эффективность именно перорального приёма препарата в дозе 200 мг/сут без предшествовавших инъекций.
n = 223, пациенты с СД1 и СД2 18-65 лет с микро- и макроальбуминурией (допускалась протеинурия до 3 г/сут) с уровнем креатинина < 150 мкмоль/л и стабильным контролем АД (< 160/90 мм.рт.ст. в течение 6 мес) и гликемии (колебания HbA1c < 10% в течение 3 предшествовавших месяцев)). Наблюдение в течение 4 мес приёма препарата + 4 месяца follow-up после окончания приёма.
Сулодексид превзошёл плацебо через 4 месяца в снижении альбуминурии на 74%, ещё через 4 месяца (в течение которых приём препарата уже отсутствовал) эта разница составила 62%. В целом был продемонстрирован дозозависимый эффект в снижении уровня альбуминурии.
При проведении отдельного субанализа в подгруппах СД1 и СД2, а также в группах пациентов принимающих и не принимающих иАПФ различия оказались сопоставимыми.
Немного подозрительно, что не было зарегистрировано SAE, а частота AE не отличалась в исследуемых группах.
Не было различий в уровне АД, креатинина, HbA1c вначале и в конце исследования.

Мне кажется, что у препарата есть своя ниша и почему бы не назначать его при III-IV стадиях ДН дополнительно к другим мерам нефропротекции (диета, адекватный контроль гликемии, иАПФ/сартаны и т.д.), если эти рекомендации добросовестно выполняются пациентом?..
И, возможно, та же ситуация вырисовывается с фибратами: мы можем назначить фибрат в отдельных ситуациях при СД2 при условии приёма пациентом статинов.

[Sorokin]

Василий, спасибо большое за Sun-MACRO и ACCORD-MIND, одобрялка не работает! Обычно результаты таких исследований с "неудачными" результатами широко не афишируются фарммафией.

По фенофибрату есть ещё пара более-менее крупных исследования с суррогатными конечными точками:
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] (n=1237, 5 лет, средний возраст 63.8 лет, СД2 в течение 1-9 лет): популяционное исследование среди пациентов с СД2 г. Фремантл (Австралия). Приём фенофибрата в течение периода наблюдения снижал риск развития сенсорной нейропатии на 48%.
Выделена группа из 531 пациентов, которые ежегодно, в течение 6 лет проходили неврологическое обследование
395 (9,1%) пациентов без нейропатии на момент начала исследования
136 (30,9%) пациентов имели нейропатию на момент включения в исследование
В течение 5 лет наблюдения у 62,3% (248 пациентов из 395) развилась (в 16,4% пациентов в год)
Клинически нейропатия выявлялась при помощи Мичиганского опросника для скрининга нейропатии (The Michigan Neuropathy Screening Instrument, MNSI)
Davis TM, Yeap BB, Davis WA, Bruce DG. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2008;51:562–6

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]: Многоцентровое двойное слепое РКИ, n=418, длительность 3 года, рафинированная выборка пациентов с СД2 со средним HbA1c 7.5% и умеренными нарушениями липидного профиля + как минимум одним видимым сужением коронарной артерии. В группе фенофибрата такие показатели, как общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ТГ достоверно снизились по сравнению с исходным уровнем, чем в группе плацебо. В группе фенофибрата получено достоверно меньшее увеличение процента стеноза, чем в группе плацебо (в средней 2,11±0,594 и 3,65±0,608%, р=0,02), достоверно меньшее снижение минимального диаметра просвета сосуда (-0,06±0,016 и -0,10±0,016 мм, р=0,029) и недостоверно меньшее уменьшение среднего диаметра сегмента (-0,06±0,017 и -0,08±0,018 мм, р=0,171). В задачи исследования не входила оценка сердечно-сосудистого риска, смертности и сердечно-сосудистых событий.
Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet. 2001 Mar 24;357(9260):905-10.

[Sorokin]

Раз уж тема завернула в разоблачение микрососудистых протекторов при СД, то позволю себе ещё поиграть в расследования.

На фоне того, что повсеместно представителями фармфирмы афишируются данные о микрососудистой протекции, полученные в FIELD, хочется обратить внимание на несколько важных моментов, которые компания чаще всего предпочитает оставить за кадром.
1. Микрососудистая протекция выявлена практически случайно, ведь исходно на них не делалось большой ставки и исследование планировалось совсем с другой целью (об этом однажды уже говорилось на форуме: http://forums.rusmedserv.com/showthr...%E9%EA%EE%F0):
- первичная конечная точка – снижение риска нефатальных ИМ и смерти от ИБС
- вторичная конечная точка – основные сердечно-сосудистые события (ИБС, ишемические и геморрагические инсульты, кобинированная сердечно-сосудистая смертность, коронарная или каротидная реваскуляризация), другие причины смерти (в т.ч. онкологические заболевания, суицид), общая смертность
- третичная конечная точка – ампутации конечностей, нефатальный рак, прогрессирование ХБП, потребность в ЛКС, госпитализация по поводу ИБС, количество и продолжительность госпитализаций
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

2. Что касается первичной конечной точки, то в группе фенофибрата достоверно снизился риск:
- нефатальных ИМ на 20%
- ИМ на 19%
- сердечно-сосудистых событий на 11%
Нужно сказать, что оценка этих событий производилась на основании расшифровки ЭКГ, которая записывалась исходно, через 2, 5 лет наблюдения и по окончании исследования. Кроме того, исследователи указывают на то, что продемонстрировать больший эффект фенофибрату, возможно, помешало более частое назначение статинов в группе плацебо в процессе наблюдения.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

3. Общая смертность: 6.6% в группе плацебо и 7.3% в группе фенофибрата (различия недостоверны).
Приём фенофибрата увеличил риск развития панкреатитов в сравнении с плацебо (0.8% против 0.5% соответственно, p = 0.031) и риск ТЭЛА в сравнении с плацебо (1.1% против 0.7%, p=0.022). Как видно, различия не маленькие и достоверные. Нужно будет посмотреть, что говорит нам на эту тему ACCORD.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]