устойчивость к терапии варфарином

[nick_og]

К сожалению у нашей пациентки мы обнаружили ВА, так что АК терапия вероятно затянется на более продожительный срок нежели 3 месяца.

[Dr.Vad]

Коля, во сколько раз удлинены коаг. тесты и какие? На сколько удлинены после добавления контр. плазмы и инкубации в течение 1 ч 37С, корректировали размороженными тромбоцитами или есть у вас спец. фосфолипиды для нейтрализации?

[nick_og]

Дорогом мой Вадим,
ВА мы выявляли стандартным тестом DADE Ber. ЛА1 = 64 сек, ЛА2 = 32 сек, ЛА1/ЛА2 = 2, Микст тестов мы не делали поскольку не видели смысла (есть удлинение ЛА1 и его коррекция в избытке ФЛ - нормальный ЛА2).
Радб что ты наконец подключился к нашему милому обсуждению,
может что подскажешь по поводу НАК для тети?
С париветом
Д-р Оганесян Н.А.

[Dr.Vad]

Ничего нового тебе не открою:

2.1.4. For patients with a first episode of DVT who have documented antiphospholipid antibodies or who have two or more thrombophilic conditions (eg, combined factor V Leiden and prothrombin 20210 gene mutations), we recommend treatment for 12 months (Grade 1C+). We suggest indefinite anticoagulant therapy in these patients (Grade 2C).

(Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease
The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy)

Единственно, можете попробовать - через через год отменить варфарин и через месяц после отмены посмотреть ДД - будет повышен, тогда уж "indefinite anticoagulant therapy"

Это идет из N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1780-9.
D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy.
Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A, Pengo V, Ghirarduzzi A, Pattacini C, Testa S, Lensing AW, Tripodi A; PROLONG Investigators.

Если будет в норме, то тестируете Д-димер ежемесячно и если повысится, тогда возобновляете (данная методика сейчас апробируется в PROLONG II, но применяется на практике отдельными докторами).

[nick_og]

Вадим Валерич
Все это понятно, но если на варфарине мы эффекта не получим (уже доза 12,5 мг,а МНО только 1,41). НМГ мы возобновили, но вести ее на нем год и более будет накладно. Конечно мы можем вести ее только на НМГ ориентируясь на Д-димеры периодически отменять НМГ, но такая такика чревата, поскольку не отработана.
С приветом
Д-р Н. Оганесян

[Dr.Vad]

Сейчас главное дойти до целевых МНО: низкие значения несмотря на высокую дозу варфарина говорят или об относит. резистентности (быть может, связ. с особенностями метаболизма у данного индивида) или скорее о том, что в организм поступает достаточно большое количество вит. К (или с пищей или через кишечную "флору и фауну"), поэтому пока равновесия не получите (хоть на 20 мг в сутки), то докалывайте НМГ. Периодическое назначение НМГ лучше не пробовать, тогда уж больше рациональности в тактике а-ля поддержание МНО более 1,5 плюс аспирин.

[Anton Verbine]

Сообщение от nick_og

...Микст тестов мы не делали поскольку не видели смысла (есть удлинение ЛА1 и его коррекция в избытке ФЛ - нормальный ЛА2). ....

...а может, и зря- что не делали. Ведь ВА обнаружили уже после начала варфарина, верно? А раньше , до начала варфарина- есть ли результат АЧТВ?
... ведь варфарин увеличивает не только ПИ, но- и АЧТВ. Обычно, конечно, в меньшей (или равной) степени, но- всегда ли? А от решения- есть ВА, или-нет- зависит весьма много, кое-кто рекомендует пожизненную терапию, нет?
...просто в виде размышления- а вот достаточно ли одного ВА в данном конкретном случае? А не взять ли антитела к кардиолипину? (...и если положительные- не перепроверить ли еше и на сифилис....)

[Dr.Vad]

Уважаемый Антон,

Этот тест малочувствителен к варфарину (тем более на таких МНО):

Thromb Haemost. 1985 Oct 30;54(3):709-12.
The dilute phospholipid APTT: a sensitive assay for verification of lupus anticoagulants.
Alving BM, Baldwin PE, Richards RL, Jackson BJ.
A simple sensitive method for verification of lupus anticoagulants utilizing dilution of phospholipid in the activated partial thromboplastin time (APTT) system is described. Patient plasma, mixed with an equal volume of normal plasma, is activated with micronized silica. To this mixture are added different dilutions of Thrombofax and then calcium chloride. Clotting times are plotted linearly against the logarithm of the phospholipid dilutions and slopes are calculated by regression analysis. In this assay the mean negative slope of 19 plasmas that contained anti-phospholipid activity was five times greater than those of normal plasma or those obtained from patients having single or multiple coagulation factor deficiencies such as those induced by warfarin. The assay can be modified to test heparinized plasmas. Thus, it is a sensitive means by which to verify the presence of lupus anticoagulants in patients who have congenital or acquired factor deficiencies or who are receiving anticoagulant therapy.

[Anton Verbine]

спасибо за ссылку.
Вадим, этот тест настолько хорош и стандартизован- что "миксин' " при ВА больше не нужны?
...И еше- каково "практическая ниша" ВА и антител к кардиолипину, их "удельный вес" в диагностике? Есть ли рекоммендации/наблюдения у отдельных групп больных- у одних, мол, с тромбозами более коррелирует ВА, а у других- антитела к КЛ?

[Dr.Vad]

Все действительно так - миксинг теоретически нужен, но использование 2 типов APTT реагентов, похоже, как раз и выполняет эту функцию: выявление ВА производится реагентом с низким содержанием фосфолипидов, а подтверждение идет реагентом с избытком фосфолипидов (аналогично процедуре нейтрализации). Получается, что фаза выявления антительного угнетения процесса коагуляции (миксинг с нормальной плазмой и удлинение теста после 37С-инкубации) опускается, так как сразу идет подтверждение фосфолипид-зависимой природы увеличения APTT, что характерно исключительно для ВА.

Тест впервые описан здесь:

Blood Coagul Fibrinolysis. 1997 Apr;8(3):155-60.

A rapid screen for lupus anticoagulant with good discrimination from oral anticoagulants, congenital factor deficiency and heparin, is provided by comparing a sensitive and an insensitive APTT reagent.

Brancaccio V, Ames PR, Glynn J, Iannaccone L, Mackie IJ.

Haematology Department, Cardarelli Hospital, Naples, Italy.

Lupus anticoagulants (LA) are associated with an increased risk of thrombosis and laboratory detection is of major importance. Various tests are available for LA screening and confirmation, but they differ in sensitivity and specificity, frequently lacking the ability to discriminate between the presence of LA, heparin and oral anticoagulants. We noticed that a patient with LA who had a prolonged activated partial thromboplastin time (APTT) by our routine method, gave a normal result with a different APTT reagent. This latter reagent, which contained soy bean phosphatides (SBP), was compared with a reagent containing rabbit brain phospholipids complexed with kaolin (RBK), for APTT measurement in a variety of patients. There was no significant difference in APTT ratio between the two reagents in plasma samples from healthy normal subjects. In LA samples, SBP gave consistently lower APTT ratios than RBK (mean +/- SEM, 1.04 +/- 0.05 and 2.08 +/- 0.19 for SBP and RBK respectively; P < 0.001). In LA patients receiving oral anticoagulants for antithrombotic prophylaxis or treatment, the APTT ratio was again significantly shorter with SBP (1.60 +/- 0.17 and 3.40 +/- 0.67; P < 0.05). In LA negative patients receiving oral anticoagulants, the relationship was reversed, and a higher APTT ratio was obtained with SBP than RBK (1.61 +/- 0.13 and 1.31 +/- 0.12; P < 0.001). In addition, there were no significant differences in APTT ratios for the two reagents when samples from patients receiving heparin therapy, or patients with acquired factor VIII deficiency or inherited deficiency of factor VIII or IX were studied. The use of the SBP reagent alongside a LA sensitive APTT reagent allows a rapid screening for LA, as well as a confirmation of the phospholipid dependency of the inhibitor.

Ниже фрагменты недавнего международного консенсуса, где и ответы на Ваши вопросы (вкратце - ВА и антитела к бета2гликопротеину лучше коррелируют с клиническими проявлениями/тромбозами нежели антикардиолипиновые АТ, и похоже их скоро заменят на определение антител к бета2гликопротеину):

Lupus anticoagulant better correlates with thrombosis (Evidence Level I) [75], pregnancy morbidity (Evidence Level II) [76], and thrombosis in SLE patients (Evidence Level I) [77] than does aCL.

No definite recommendation can be given on the assays of choice for LA testing. Both activated partial thromboplastin time (APTT)-based assays and dilute Russell's viper venom time (dRVVT) are suitable for LA (Evidence Level II) [79,80], provided that the APTT used for LA testing is LA sensitive. One positive test suffices for LA positivity; as no single test is 100% sensitive for LA, it is advised to use two or more tests with different assay principles before the presence of LA is excluded.

If the patient is on oral anticoagulants, measurement of LA is better postponed (Evidence Level III) [84], or patient samples be diluted 1 : 2 with normal plasma before the test is performed, provided that international normalized ratio (INR) is <3.5. When INR is >3.5, the LA testing is unworkable (Evidence Level IV). Several phospholipids (rabbit brain extract, hexagonal phase phospholipids, defined phospholipid vesicles, washed-activated platelets, frozen-thawed platelets and lyophilized platelet extracts) have been used successfully in LA confirmation assays; no evidence exists for superiority of any particular one.

The ISTH-SSC recommended in 2002 that the aCL test should be replaced by anti-β2GPI and the LA tests [97]. However, the best available evidence indicates that anti-β2GPI cannot yet be considered a substitute for aCL (Evidence Level II) [21,22,98]; this committee recommends that aCL continue to be a laboratory criterion for APS.

By majority2, the committee agreed that IgG and IgM anti-β2GPI should be included as part of the modified Sapporo criteria. Anti-β2GPI antibodies are an independent risk factor for thrombosis (Evidence Level II) [107,108] and pregnancy complications (Evidence Level I) [109,110], though some studies deny these associations mainly because of methodological differences and lack of standardization [107,108]. Inter-laboratory variation of anti-β2GPI is better than that found with the aCL assay for both home-made [111] and commercial kits [112] (Evidence Level II). The anti-β2GPI assay shows higher specificity than aCL for APS diagnosis (Evidence Level II) [21,22,113–115]. In 3–10% of APS patients, anti-β2GPI may be the only test positive (Evidence Level I) [23,98,116]. The association of anti-β2GPI with pre-eclampsia and/or eclampsia in unselected pregnant women who tested negative for aCL (Evidence Level I) [109] implies that the inclusion of anti-β2GPI may also help clarify this pregnancy morbidity.

Из
International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)

Journal of Thrombosis and Haemostasis
Volume 4 Issue 2 Page 295 - February 2006

[Anton Verbine]

Сообщение от Dr.Vad

If the patient is on oral anticoagulants, measurement of LA is better postponed (Evidence Level III) [84], or patient samples be diluted 1 : 2 with normal plasma before the test is performed, provided that international normalized ratio (INR) is <3.5. When INR is >3.5, the LA testing is unworkable (Evidence Level IV). ...

...вот-вот, пусть-разводят.
спасибо еше раз

[Dr.Vad]

Антон, если по-серьезному, то те значения МНО (1,3...1,4), на которых диагностировали ВА, мало чем отличаются от верхней границы нормы 1,2, поэтому такой гипокоагуляцией можно пренебречь.