У ребенка нейромышечное заболевание

[angorka]

Здравствуйте!
Ребенку 6 месяцев. Предварительный диагноз врожденная СМА В – Г. Сделали генетический анализ. По результатам, родители не являются носителями делеции экзонов 7 – 8 гена СМНт. У ребенка зарегистрирована делеция экзонов 7 – 8 гена СМт в гетерозеготном состоянии, что может объясняться происхождением мутации – делеции экзонов 7 – 8 гена СМт - на одной из хромосом 5 де ново. Анализ делали повторно результат тот же. Хотя все симптомы СМА. ЭМГ также подтверждает заболевание. Сейчас ребенок лежит в больнице на ИВЛ дышит через трахеостому. Двигательная активность отсутствует. По наследственной линии ни кто не болел таким заболеванием. Генетик сказал что мутация произошла у самого ребенка.
Вопрос:
1. Возможно ли такое, что родители не являются носителями, а ребенок болеет.
2. При гетерозиготности, может ли ребенок быть в таком тяжелом состоянии.
3. Что нам делать дальше, какие анализы можно сдать еще для установления более точного диагноза.
4. Что могло спровоцировать такое заболевание?
5. Какое обследование необходимо пройти при планировании следующей беременности?
Спасибо.

[nata-k]

Здравствуйте!
Напишите все детали про все анализы и комментарии к ним. Где их делали?

[angorka]

Здравствуйте!

Генетические анализы отправляли кровь в Москву.
По результатам первого исследования в Заключении сказано так: Проведен поиск делеции экзонов 7-8 гена СМН в семье … . В результате исследования у пробанда делеции экзонов 7-8 гена СМН в гомозиготном состоянии не выявлено, зарегистрировано соотношение числа копий гена СМНт к псевдогену СМНс:СМНт<СМНс. У отца и матери пробанда зарегистрировано равное соотношение числа копий гена СМНт к псевдогену СМНс.
По результатам 2 го анализа сказано так: Проведен количественный анализ генов локуса 5q13 в семье… . В результате, у ребенка зарегистрировано n=1 копий экзонов 7-8 гена СМНт, n=2 копий экзонов 7-8 гена СМНс, n=1 копий экзона 5 гена NAIP, n=2 копий экзона 4 гена GTF2H2. У мамы зарегистрировано n=2 копий экзонов 7-8 гена СМНт, n=1 копий экзонов 7-8 гена СМНс, n=1 копий экзона 5 гена NAIP, n=1 копий экзона 4 гена GTF2H2. У отца зарегистрировано n=2 копий экзонов 7-8 гена СМНт, n=2 копий экзонов 7-8 гена СМНс, , n=2 копий экзона 5 гена NAIP, n=2 копий экзона 4 гена GTF2H2.
Таким образом, мать и отец не являются носителями делеции экзонов 7-8 гена СМНт. У ребенка зарегистрирована делеция экзонов 7-8 гена СМНт в гетерозеготном состоянии, что может объясняться происхождением мутации – делеции экзонов 7-8 гена СМНт – на одной из хромосом 5 de novo.

Первый ребенок здоровый 7 лет.
Из анамнеза: родился от 3 беременности, 2-е роды Беременность протекала на фоне анемии 1 ст., носительства ЦМВИ, ВПГ, бакт вагинозом. Родился в срок в 40 нед, по Апгар 8 б, ОПВ светлые, было нетугое обвитие пуповины в/г шеи. Закричал сразу. Выписан с ДЗ: Церебральная ишемия 1 ст. С-м угнетения . На НСГ: СЭК в правом боковом желудочке головного мозга. Неврологический статус при выписке: р-я на осмотр вялая, горизонтальный нистагм, двигательная активность отсутствует, рефлексы с рук , ног снижены, с-м Бабинского -, шаговый -, опора -, Робинсона -.
На 10-е сутки поступает с ОПН: при поступлении состояние ребенка средней тяжести. Вялый, гиподинамичный- тотальная мышечная гипотония, спонтанная двигательная активность снижена, рефлексы отсутствуют, крик болезненный. Поза лягушки БР 3*3 см, сагит.шов открыт ОГ 38. Мелкоамплитудный горизонтальный нистагм. Поперхивается, дисфония.
На НСГ: структуры гол.мозга развиты правильно. Повышение эхогенности паренхимы мозга, в перивентрикулярных областях. Сосудистые сплетения симметричные. На МРТ ШОП патологии не выявлено. ЭМГ: признаки нейронального уровня поражения- переднероговой диффузный процесс, поражение на уровне мотонейронов передних рогов спинного мозга. Грубые вторичные невральные изменения с отсутствием проведения моторного возбуждения на уровне нервов верхних конечностей, минимально сохранено проведение моторного возбуждения нервов нижних конечностей. По данным ЭМГ наиболее вероятней, что у ребенка спинальная амиотрофия Верднига- Гофмана., врожденная форма.
Осмотрен неврологом – врожденная спинальная амиотрофия,вероятно Верднига-Гоффмана. Осмотрен генетиком- выставлен ДЗ: спинальная амиотрофия Верднига- Гоффмана.
Выписан с ДЗ: Врожденная спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана. Церебральная ишемия 2 ст, гидроцефально-гипертензионный с-м.
Выписка из истории болезни
Состояние на 13.02.2011г остается тяжелым, стабильным. Продолжается принудительная вентиляция через трахеостому. Была попытка «снять» с аппарата ИВЛ 31.01.11 с 10 часов до 20 часов , из-за слабости дыхательной мускулатары, нарастания ДН вновь переведен на аппаратную ИВЛ.
Ребенок в сознании, улыбается на обращенную речь, следит взглядом за предметами, некоторое время сосет соску. Голова гидроцефальной формы, БР 1,5*1,5 см,не выбухает,края ровные,плотные. Голову не держит. Со стороны ЧМН: умеренно выраженный экзофтальм, глазные щели симметричные. Зрачки D=S. Фотореакция +. Горизонтальный нистагм. Движение глазных яблок в полном объеме. Следит за предметами. Не глотает (дисфагия) - кормление через зонд. Дисфония. Гиперсаливация. В двигательной сфере: самостоятельной двигательной активности нет, мышечная сила 0 б. Мышечная атония. Арефлексия в конечностях. Мышечная атрофия. Патологических знаков нет. Кожные покровы бледно-розовые, чистые, эластичные. Тургор тканей сохранен. Дыхание ч/з трахеостому проводится во все отделы легких, жесткое, хрипы сухие и влажные с обеих сторон. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 130 уд/мин. А/д 100/45. Живот мягкий, обычной формы. Печень + 1,5 см из под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Мочится в памперс, моча светлая, прозрачная. Мокрота из ИТ светлая, прозрачная. Кормление зондовое по 120 мл 6 раз в сутки.

Биохимический анализ крови от 18.03.11 сделаны на фоне пневмонии.
значения нормы результат
АЛТ - до 42,0 15,09 Е/л
АСТ - до37,0 18,53 Е/л
КФК – н/р 125,6 Е/л
КФК МВ – до 24,0 26,15 Е/л
ЛДГ - 225 – 450 494,86 Е/л
Магний - 0,71 - 0,95 0,91 мМ/л
Билирубин:
общий - 7,91
прямой - 2,53
непрямой - 5,38 мкМоль/л
Общий белок - 60-70 68,73г/л
Альбумин - 35-50 37,19
Мочевина - 1,7 - 8,3 7,52мМ/л
Креатенин - 26,27мкМоль
калий - 3,60 - 5,50 2,60 мМоль
хлориды - 95 -112 94,70 мМоль
глюкоза - 4,20 - 6,40 5,70 мМ/л

[nata-k]

Генетически обусловленные заболевания не провоцируются какими-то среднестатистическими внешними влияниями.


Очень сомнительно, что при гетерозиготности мутации у ребенка такая картина заболевания. Не описано ни одного такого случая. СМА - это рецессивное заболевание.

Молекулярно генетическая диагностика может выполняться разными методами. В вашем случае выполнены анализы, которые используют косвенную оценку. Это быстрее, дешевле и в большинстве случаев информативно. Но в вашем случае выходит нестыковка.
Если речь о планировании следующей беременности, то я бы рекомендовала еще один мол-ген анализ, но обязательно методом прямого секвенирования у ребенка и родителей. Хотя бы последовательности 7, 8 экзона.

[angorka]

Здравствуйте. Большое спасибо за ответ.
Скажите пожалуйста может есть клиники или исследовательские институты которые изучают это заболевание или схожие с ним.

[nata-k]

Для чего?

[angorka]

Для нас непонятна причина возникновения заболевания у ребенка. Если мы т.е родители не являемся носителями и ребенок у нас гетерозеготный. А там они может более детально изучат нашу кровь. И вдруг у нас появится малюсенький шанс спасти ребенка.
А мол-ген. анализ мы обязательно сделаем.

[nata-k]

Какой смысл Вы вкладываете в "более детально изучат нашу кровь"?

[medulla]

Это не косвенная оценка, а самая что ни на есть прямая - MLPA, в случае СМА - это метод выбора. Вам сейчас действительно надо сделать секвенирование, но не только 7 и 8, но и всех остальных экзонов и экзон-интронных сочленений гена СМНт (SMN1) – сначала ребенку, а родителям в зависимости от результата. В 2-5% случаев СМА такое бывает – обнаруживается только одна делеция в СМНт при явной клинической картине – это компаунд-гетерозиготы – во второй копии гена у них точечная мутация, которая выявляется секвенированием. Но с секвенированием тоже не так все просто, потому что если обнаружится мутация, нужно будет доказать, что она именно в СМНt, а не в СМНс, т.к. эти гены имеют совершенно одинаковую последовательность за исключением нескольких нуклеотидов.
Насчет носительства – вполне вероятно, что вы оба все-таки являетесь носителями или как минимум кто-то один. Например, один из вас может быть носителем точечной мутации (если она подтвердится при секвенировании), а второй может быть носителем делеции в сочетании с 2 копиями СМНт на второй хромосоме – такое встречается в 4% случаев и это невозможно определить ни с помощью MLPA, ни секвенированием. Либо это действительно делеция de novo – такое встречается примерно в 2% случаев. Есть у меня даже подозрения, что это протяженная делеция на маминой хромосоме - судя по делеции соседствующих генов – но это нужно уточнять.
На «шанс спасти ребенка» молекулярная диагностика никак повлиять не может, уточняющая генодиагностика важна больше для оценки рисков для вашего будущего потомства, для первого ребенка и других родственников.