Профилактика тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании

[Sereda Andrey]

Уважаемые коллеги! В разделе недавно возникали аналогичные вопросы пациентов, да и коллеги предложили разместить в открытом доступе, так что судите. Комментарии и замечания будут восприняты с благодарностью.

[Sereda Andrey]

Профилактика тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов

Переходов Сергей Николаевич – д.м.н., профессор, Главный хирург Министерства обороны РФ, начальник кафедры военно-полевой хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ;
Грицюк Андрей Анатольевич – д.м.н., главный травматолог-ортопед Российского Национального медико-хирургического центра имени Н.И. Пирогова;
Середа Андрей Петрович – к.м.н., преподаватель кафедры военно-полевой хирургии ГИУВ МО РФ;
Рубленко Андрей Михайлович – кафедра травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний Винницкого национального медицинского университета им. Н.И Пирогова;
Береснев Андрей Михайлович – к.м.н., преподаватель кафедры военно-полевой хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ;
Давыдов Денис Владимирович – к.м.н., доцент кафедры военно-полевой хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

[Sereda Andrey]

Введение
Профилактика тромбоза глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных хирургического профиля, и, особенно, у пациентов, которым выполняется эндопротезирование, остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Тромбоэмболические осложнения являются одной из основных угроз для пациентов, которым проводят эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава. Эти осложнения ухудшают результаты лечения, могут служить непосредственной причиной летальных исходов, провоцируют повышение частоты других осложнений и значительно повышают финансовые затраты. Более того, если у переживших ТЭЛА больных, особенно если она как причина критического состояния своевременно не была диагностирована и целенаправленное ее лечение не проводилось, то в течение 3 месяцев формируется стойкая легочная гипертензия с необратимым и неуклонно прогрессирующим нарушением функции правых отделов сердца. Не меньшее значение имеют и другие последствия тромбоза проксимальных отделов вен нижних конечностей, который без лечения через 3 года в 35-70 %, а через 5-10 лет - в 49-100% случаев ведет к инвалидности, обусловленной хронической венозной недостаточностью на фоне посттромбофлебитической болезни [3].
К написанию этой работы нас побудила не только ее актуальность, но также и то, что нам не удалось обнаружить специализированных отечественных обзоров, посвященных профилактике тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов. Кроме того, с момента выхода последних отечественных обзорных работ прошло уже более 4 лет, и появившиеся новые исследования диктуют необходимость некоторого пересмотра существующих концепций.
Несмотря на обилие научных исследований в настоящее время продолжаются вестись дебаты о том, какой метод профилактики наилучший. В основу нашего обзора, освещающего различные методы механической и фармакологической профилактики, легли рекомендации Американского института торакальных врачей (American College of Chest Physicians, ACCP) и рекомендации Американской академии хирургов-ортопедов (American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS) по предупреждению симптоматических тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводят тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов. Рекомендации AAOS и ACCP следует рассматривать вместе, так как первые составлены на основе вторых.
Идеальный метод профилактики для группы пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, которым проводят эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, должен быть клинически эффективным без побочных эффектов, практичным и простым в использовании, не требовать мониторинга и быть дешевым. Но, к сожалению, такого идеального метода профилактики не существует. Применение антикоагулянтов требует постоянного балансирования между риском образования тромбов и риском кровотечений. Некоторые из этих проблем могут быть преодолены благодаря использованию комплексного подхода, что позволяет приблизить профилактику к идеальной.
В основе современных методов профилактики тромбоэмболических осложнений лежит концепция, согласно которой основными причинами венозного тромбоза являются стаз крови и гиперкоагуляция. Соответственно, профилактика должна быть направлена на коррекцию гемостаза (специфическая фармакологическая антикоагулянтная профилактика) и ускорение кровотока в магистральных венах (неспецифическая механическая профилактика).
В числе общих мер, которые также могут сыграть профилактическую роль, следует отметить ряд моментов в ходе операции и анестезии:
- применение максимально щадящей техники оперативного вмешательства, предупреждение инфицирования ран, эффективное обезболивание, предупреждение гиповолемии, дегидратации, использование гемодилюции;
- лечение дыхательной и циркуляторной недостаточности;
- использование регионарной (спинальной или эпидуральной) интраоперационной анестезии.
- введение лекарственных веществ только в вены верхних конечностей [3].

[Sereda Andrey]

Фармакологическая профилактика
В качестве фармакологической профилактики тромбоэмболических осложнений используются следующие группы препаратов:
• Антикоагулянты прямого действия непосредственно или с помощью кофакторов быстро инактивируют различные факторы свертывания крови. Классическим представителем этой группы препаратов является нефракционированный гепарин (гепарин натрия). Однако, из-за его низкой биодоступности (менее 30%), малопредсказуемого по длительности и интенсивности антикоагулянтного эффекта, высокой вероятности тромбоцитопении и связанных с ней тромбогеморрагических осложнений использование этого препарата в клинической практике нецелесообразно [3]. В связи с этим для профилактики в основном используют парентеральные низкомолекулярные гепарины (НМГ) (дальтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин). Еще одним представителем этой группы препаратов является фондапаринукс натрия (синтетический пентасахарид). На различных стадиях разработки находятся пероральные формы гепарина и прямые тромбиновые ингибиторы факторов ІІа, ІХа, Ха (индапаринукс, дабигатран, апиксабан и ривароксабан).
• Антикоагулянты непрямого действия - лекарственные средства замедленного действия, являются антагонистами витамина К, нарушают синтез в печени протромбина и других факторов свертывания крови (VII, IX, X). К ним относятся этилбискумацетат (неодикумарин), фениндион (фенилин), аценокумарол (синкумар) и, наиболее распространенный, варфарин (варфарин никомед, варфарекс).
• Средства, улучшающие реологические свойства крови. Пожалуй, единственным препаратом из этой группы, обладающим доказанным профилактическим эффектом по отношению к тромбоэмболическим осложнениям после эндопротезирования, является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Кроме того, в США Управлением контроля качества продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA) для профилактики тромбоэмболических осложнений одобрен десирудин, который является производным гирудина. В целом для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного и тазобедренного сустава используют различные парентеральные формы НМГ, фондапаринукс, пероральный варфарин и ацетилсалициловую кислоту.

[Sereda Andrey]

Прямые антикоагулянты

Парентеральные НМГ. К этим препаратам относят ардепарин, дальтепарин, надропарин, тинзапарин, эноксапарин и др. В РФ наибольшее распространение получили надропарина кальциевая соль (фраксипарин), эноксапарина натриевая соль (клексан) и дальтепарина натриевая соль (фрагмин). В США наиболее часто используется и одобрена FDA для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводится эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, эноксапарина натриевая соль (Lovenox). Кроме того, FDA одобрена для использования при эндопротезировании коленного сустава ардепарина натриевая соль (Normiflo), а дельтапарина натриевая соль (Fragmin) одобрена для пациентов, которым выполняется эндопротезирование тазобедренного сустава.
Основными преимуществами этих препаратов являются быстрое антитромботическое действие, более длительные в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ) период полувыведения (40-90 мин у НФГ и 190-270 мин - у НМГ) и антитромботическое действие (8-12 ч у НФГ и 17-24 ч) [3, 44, 43]. НМГ в меньшей степени связываются с белками острой фазы, т.е. сохраняют свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению [3].
Вариабельность клинических эффектов у различных пациентов при использовании этих препаратов невелика, а влияние на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) незначительно. Данные препараты имеют линейную фармакокинетику, а период полувыведения составляет 4,5 часа., Назначение этих препаратов не требует лабораторного мониторинга, что делает возможным их применение в амбулаторной практике. [3, 44, 43].
Поскольку состав каждого из коммерческих НМГ различен, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, не являются взаимозаменяемыми и имеют разную клиническую эффективность и безопасность [3].
Главным недостатком этих препаратов является высокая стоимость лечения и риск геморрагических осложнений. Например, B. Haas и соавторы [44, 43] сообщают, что стоимость терапии НМГ составляет 31$ в сутки, подкожное введение фракционированного гепарина обходилось в 9$ в сутки и пероральный варфарин – менее 1$ в сутки. Противопоказанием для использования НМГ является наличие эпидурального катетера, поскольку возрастет риск эпидуральных гематом и неврологических осложнений, связанных с регионарной анестезией. Доказательная база безопасности НМГ в плане периоперационной кровопотери неоднозначна и исследования на эту тему продолжаются. В одной из работ [87] была продемонстрирована высокая частота геморрагических осложнений, в другой [52] была обнаружена большая периоперационная кровопотеря у пациентов, получавших НМГ. Большое рандомизированное проспективное исследование [24] показало, что общая распространенность симптоматических тромбозов глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) при одностороннем первичном протезировании тазобедренного сустава у пациентов, получавших НМГ и варфарин, была одинаковой (у большинства пациентов профилактика проводилась в течение 1-7 дней). «Большие» геморрагические осложнения возникли у 1%(18) из 1516 пациентов, получавших эноксапарин и у 0,5%(8) из 1495 пациентов, получавших варфарин. Частота случаев «малых» геморрагических осложнений была значительно выше (р=0,021) у пациентов, которым назначали эноксапарин (140/1516, 9,2%), чем в группе варфарина (106/1495, 7,1%). Francis и соавторы [36] сообщают, что частота геморрагических осложнений в месте операции и частота послеоперационных трансфузий у пациентов получавших НМГ значительно выше (р=0,03 и р=0,001 соответственно), чем у пациентов, получавших варфарин. Однако, достоверных различий между группами относительно уменьшения гематокрита, интраоперационных и послеоперационных кровопотерь или частоты больших геморрагических осложнений не было.

[Sereda Andrey]

Надропарина кальциевая соль (Фраксипарин) – антикоагулянт прямого действия из группы НМГ. Выпускается в шприцах объемом 0,3-0,6-0,8-1,0 мл с содержанием 2850-5700-7600-9500 ME анти-Ха активности соответственно. После однократного подкожного введения анти-Ха факторная активность достигает максимума примерно через 4-6 ч [3].
Для ортопедических пациентов профилактическую дозу надропарина подбирают с учетом массы тела больного. Для пациентов с массой 50-70 кг дозы составляют 0,3 мл до операции и в течение 3-х суток после нее, затем 0,4 мл, а при большей массе тела - 0,4 и 0,6 мл соответственно. Препарат, как правило, вводят один раз в сутки. При плановых операциях первую дозу вводят за 12 ч до операции [3].
Использование надропарина в профилактических дозах не вызывает каких-либо заметных изменений обычной коагулограммы и не требует лабораторного контроля. Определение анти-Ха не имеет решающего значения, не влияет на безопасность препарата и не является обязательным. Оно может быть полезно в случае повышенной кровоточивости; а также у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и при избыточной массе тела пациента [3].
Как и другие гепарины, фраксипарин противопоказан при кровотечениях (за исключением коагулопатии потребления), остром геморрагическом инсульте, повышенной чувствительности к препарату (в том числе при наличии в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении) [3].
Эноксапарин натрий (Клексан) - также является антикоагулянтом прямого действия из группы НМГ. Выпускается в виде водного раствора для инъекций, содержащего 100 мг/мл в готовых шприцах по 0,2-0,4-,6-0,8-1,0 мл. 1 мг эноксапарина соответствует 100 ME анти-Ха активности. Пик анти-Ха факторной активности достигает максимума примерно через 3-5 ч после подкожного введения и сохраняется в течение 24 ч [3].
Как правило, препарат применяют в дозировке 0,5 мг/кг один раз в день. Использование более высоких доз эноксапарина нецелесообразно, так как увеличение дозы сопровождается статистически значимым увеличением риска геморрагических осложнений. В профилактических дозах эноксапарин практически не влияет на время кровотечения, время свертывания крови, АЧТВ, не оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов.
В первые дни лечения эноксапарином может появиться умеренная транзиторная асимптоматическая тромбоцитопения. Возможно асимптоматическое и обратимое повышение уровня печеночных трансаминаз. При снижении количества тромбоцитов на 30-50% от исходной величины лечение эноксапарином следует прекратить. Описаны редкие случаи гематомы спинного мозга при использовании эноксапарина на фоне спинальной / эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этого осложнения выше при использовании эпидуральных катетеров после операции. Эноксапарин должен назначаться с осторожностью больным с потенциальным риском развития кровотечений, гипокоагуляции, больным с тяжелыми заболеваниями печени [3].
Дальтепарина натриевая соль (Фрагмин) - низкомолекулярный гепарин, выпускаемый в виде ампул по 1 мл (10 000 ME анти-Ха активности) и в виде шприцев по 0,2 мл (2500 или 5000 ME анти-Ха).
С профилактической целью в ортопедической практике вводят 5000 МЕ подкожно вечером накануне операции (за 12 ч), затем по 5000 ME каждый вечер после операции.
Как и другие НМГ, дальтепарин противопоказан при выраженных нарушениях свертывающей системы крови, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.
Нам не удалось обнаружить исследований, позволяющих сделать вывод о большей целесообразности того или иного НМГ при эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава. По всей видимости разумно положиться на официальные заключения FDA, которое одобрило эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного или тазобедренного суставов, а дальтепарин – для профилактики при эндопротезировании тазобедренного сустава. Одобренный FDA для профилактики при эндопротезировании коленного сустава ардепарин не зарегистрирован в РФ. Длительность профилактики НМГ при эндопротезировании тазобедренного сустава представлена в приложении 1, а при эндопротезировании коленного сустава – в приложении 4.
Пероральный гепарин. Многообещающим направлением фармакологической профилактики являются пероральные формы гепарина. Поводом к разработке таких препаратов послужило желание объединить высокую профилактическую активность парентеральных форм гепарина с легкостью и практичностью перорального приема. Это стало возможным благодаря объединению нефракционированного гепарина и молекулы переносчика N-[8(2-гидроксибензоил)амино] каприлата натрия, увеличивающего всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте. Недавнее крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы [8] показало, что оральный гепарин снижает частоту послеоперационного образования тромбов с меньшей частотой геморрагических осложнений после эндопротезирования тазобедренного сустава.

[Sereda Andrey]

Апдейт в виде экстракта из рекомендаций ACCP 2008 (8-я редакция)
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Sereda Andrey]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[maxa1977]

Встретилась интересная вешь в J. Bone Joint Surg. Am.84:1894-1905, 2002, Michael H. Huo, What's New in Hip Arthroplasty
для варфарина
"The fixed-dose regimen
was at least as effective as the adjusted-dose regimen" p 1903

большое спасибо за такую трудоемкую и ценную работу.

[Sereda Andrey]

Сообщение от maxa1977

Встретилась интересная вешь в J. Bone Joint Surg. Am.84:1894-1905, 2002, Michael H. Huo, What's New in Hip Arthroplasty
для варфарина
"The fixed-dose regimen
was at least as effective as the adjusted-dose regimen" p 1903

Да, я и сам удивлялся. Интересно, что некоторые ортопеды вообще используют протокол ультрамалых доз варфарина и никак не регулируют дозу, получая при этом низкий уровень осложнений.

[Dr.Vad]

Хотелось бы обратить внимание коллег-ортопедов на то, что варфарин, применяемый в России, может быть не эквивалентен тому, что применяют за рубежом. Малые дозы варфарина (1-2 мг) там, как правило, вызывают слабую, но статистически достоверную гипокоагуляцию у большинства пациентов (повышение МНО на 20-40% или МНО 1,2-1,4), тогда как "наш" варфарин может такого эффекта и не оказывать. Поэтому, малые дозы аспирина в отечественной ортопедии видятся более действенным средством, нежели минидозы варфарина.

[Iluhin]

Зная отношение к "нашему" варфарину у ряда уважаемых коллег, я бы, тем не менее, от такого вывода воздержался В любом случае, можно и нужно проверять эффект малых доз варфарина на коагуляцию, особенно в первые дни - не исключен вариант сниженной резистентности к варфарину, когда на "малых дозах" мы получаем полноценную гипокоагуляцию с МНО 2.0 и более.

[Dr.Vad]

Это не вывод - это предостережение, что дженерики там и здесь - две большие разницы. Поэтому не считаю недопустимым применения малых доз варфарина, считаю недопустимым - без лаб. контроля по МНО. А это уже не fixed-dose, а adjusted-dose режим.

[Dr.Vad]

Хотелось бы обратить внимание коллег-ортопедов на недавний обзор 11 национальных рекомендаций по профилактике тромбоза в ортопедии и травматологии, где дискутируются сходства и различия в зависимости от страны (а также специализации экспертов):

J Thromb Haemost. 2009 Dec 21.
Comparing consensus guidelines on thromboprophylaxis in orthopaedic surgery.
Struijk-Mulder MC, Ettema HB, Verheyen CC, Büller HR.

Eleven guidelines from the following associations were included: The American College of
Chest Physicians (ACCP)[1], the American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS)[2],
the Cardiovascular Disease Educational and Research Trust (ICS)[3], the National Institute
for Clinical health and Excellence (NICE, United Kingdom)[4], the Scottish Intercollegiate
Guidelines Network (SIGN)[5], Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen
Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF, Germany)[6], a Sociedade Brasileira de
Angiologia e CirurgiaVascular (SBACV)[7], the South African Society of Thrombosis and
Haemostasis[8], Medical Front International Limited (Japan)[9], the French Society for
Anaesthesiology and Intensive Care (SFAR)[10] and the Australia and New Zealand working
party on the management and prevention of venous thromboembolism [11].

Никакого варфарина в фиксированной дозе нет и в помине...

Гайдлайны спорят о варфарине:

Disagreements between guidelines

Total Hip Arthroplasty and Total Knee Arthroplasty

VKAs are recommended in THA and TKA in 7 out of 11 guidelines. The ICS prefers LMWH
and fondaparinux above VKA in THA, because two large studies showed less efficacy and
higher rates of major bleeding with VKA compared to LMWH [21, 22]. Moreover, warfarin
was identified as a major risk factor for re-admission and fatal bleeding in national registries
[23, 24]. When a high bleeding risk is present in THA, the sole use of mechanical devices for
thromboprophylaxis is recommended by 5 guidelines. In TKA, mechanical devices without
pharmacological prophylaxis are recommended in 5 guidelines, regardless of the bleeding
risk. However, the level of evidence for the sole use of mechanical devices is lower than the
level of evidence for pharmacological prophylaxis...

И аспирине

Aspirin
The main issue leading to conflicting recommendations on the use of aspirin is whether there
is a relationship between asymptomatic DVT detected by venography or CUS and clinically
important VTE (symptomatic DVT and PE). The ACCP, for instance, states that there is a
strong relation between asymptomatic DVT and symptomatic DVT and PE [27]. In contrast,
the AAOS concludes that there is no convincing evidence linking asymptomatic DVT to
clinically relevant symptomatic DVT and PE. The ACCP seems to put a bigger emphasis on
the effective reduction of VTE and the AAOS seems more concerned with bleeding
complications. Both VTE and bleeding risk are, of course, very important considerations
when choosing thromboprophylaxis. The mix of hematologists and orthopedic surgeons of the
specific committees seems an attractive explanation for the different views.

[FRSM]

Summary and Comment

New Compression Device to Prevent Deep Venous Thrombosis
In hip-replacement patients, a portable compression device was as effective as enoxaparin, without the bleeding complications.


To prevent deep venous thrombosis (DVT), an effective and well-tolerated mechanical compression device would be a welcome alternative to antithrombotic drugs. "Active Care + SFT" is a lightweight battery-operated portable device that synchronizes leg compressions to respiratory-related venous flow. It can be worn during ambulation and can be used at home after hospitalization.

In this randomized trial, sponsored by the device manufacturer, 410 patients who underwent total hip arthroplasty received 10 days of prophylaxis with the compression device or with enoxaparin (Lovenox). On lower-extremity duplex ultrasonography at 10 days, the incidence of DVT was 5% in both groups. Two patients in each group developed symptomatic pulmonary embolisms. Major bleeding occurred in 11 enoxaparin patients (6%) and in no patients in the device group.

Comment: In this study of DVT prophylaxis after hip replacement, a new portable mechanical compression device was as effective as enoxaparin and was not associated with major bleeding complications. Patients wore the device, which has an internal adherence monitoring system, for an average of 20 hours daily. The authors do not discuss cost or patient satisfaction in this report. However, if the device is similar to pharmacologic prophylaxis in cost and adherence, and if larger studies confirm its efficacy, it would represent an advance in postoperative DVT prophylaxis.

Journal Watch General Medicine April 1, 2010