Показать сообщение отдельно
  #7  
Старый 12.02.2010, 23:45
Аватар для Sereda Andrey
Sereda Andrey Sereda Andrey вне форума
травматолог-ортопед
      
 
Регистрация: 04.04.2006
Адрес: Москва
Сообщений: 4,995
Поблагодарили 1,101 раз(а) за 1,007 сообщений
Sereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форумеSereda Andrey этот участник имеет превосходную репутацию на форуме
Фондапаринукс натрий (Арикстра) – первый полностью синтетический пентасахарид, антитромботическая активность которого обусловлена ингибицией фактора Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Это единственный препарат, полностью получаемый в результате химического синтеза, что гарантирует постоянство состава.
Фондапаринукс обладает рядом существенных преимуществ перед гепаринами. Он не вызывает тромбоцитопении и не влияет на функцию тромбоцитов, имеет 100% биодоступность и более предсказуемый фармакокинетический профиль. Период полувыведения составляет 17ч, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки (глубоко подкожно по 2,5 мг). Первую дозу препарата вводят через 6-8 час после оперативного вмешательства при условии устойчивого гемостаза.
Поскольку отечественные ортопеды в целом менее осведомлены о фондапаринуксе в сравнении с НМГ, мы остановимся на его доказательной базе более подробно. Эффективность фондапаринукса с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава была изучена в исследованиях III фазы Ephesus (2309 пациентов) [61] и Pentathlon 2000 (2275 пациентов) [100]. Оба исследования были проспективными, рандомизированными двойными-слепыми с хорошим дизайном. В исследовании Ephesus фондапаринукс (2,5 мг 1 р/сут, введение начинали через 6 часов после операции и продолжали в течение 1 недели) сравнивался с эноксапарином (40 мг 1 р/сут, первый раз вводили за 12 часов до операции, а затем 1-2 р/сут в течение 1 недели). В исследовании Pentathlon 2000 фондапаринукс (2,5 мг через 4-8 часов после операции, затем 1 р/сут в течение 1 недели) также сравнивали с эноксапарином (30 мг 2 р/сут за 12-24 часа до операции, затем в течение 1 недели). В обоих исследованиях за первичную конечную точку оценки эффективности принимали случаи симтоматического ТГВ, симтоматической ТЭЛА или их комбинацию (в течение 11 суток после операции). Вторичными конечными точками являлись тотальные, проксимальные и дистальные ТГВ и симптомная ТЭЛА в течение 49 суток после операции. Случаи ТГВ доказывались венографически, а ТЭЛА – с помощью КТ, МСКТ или ангиографически.
Под «большими» геморрагическими осложнениями понимали случаи ретроперитонеального, интракраниального или интраспинального кровотечения, которые приводили к летальному исходу, или требовали реоперации, или имели индекс кровопотери ≥2. Индекс кровопотери подсчитывали следующим образом: число перелитых единиц эритроцитарной массы (1 единица соответствует 450 мл цельной крови) или цельной крови + (плюс) значение гемоглобина до кровотечения – (минус) значение гемоглобина после кровотечения (в г/Дл).
В исследовании Ephesus случаи ТГВ (в течение 11 суток после операции) встречались значительно реже в группе фондапаринукса (37/908, 4%) по сравнению с группой эноксапарина (85/919, 9%, p<0,001). В исследовании Pentathlon 2000 частота ТГВ (11 суток) также была меньшей в группе фондапаринукса (48/787, 6%) по сравнению с группой эноксапарина (66/797, 8%), но статистически незначимо (p=0,099). Общее снижение относительного риска тромбоэмболических осложнений в группах фондапаринукса в сравнении с эноксапарином, вводившимся 1 р/сут, составило 56%, а вводившимся 2 р/сут – 26%. Из числа встретившихся в течение 11 суток ТГВ большая часть была дистальными: в исследовании Ephesus 81% (30/37) в группе фондапаринукса и 79% (67/85) в группе эноксапарина, а в исследовании Pentathlon 71% (34/48) и 82% (54/66) соответственно. Интересно, что при этом частота случаев симптомных тромбоэмболических осложнений была одинаковой в группах фондапаринукса (0,4%, 5/1129) и эноксапарина (0,3%, 3/1123, р=0,73) в исследовании Ephesus, а в исследовании Pentathlon имелись достоверные преимущества в группе эноксапарина (1,0%, 10/1126) и 0,1%, 1/1128 соответственно, р=0,0062).
Через 49 суток после операции частота симптоматических тромбоэмболических осложнений в исследовании Ephesus составила 1% в обеих группах. В исследовании Pentathlon симптоматические тромбоэмболические осложнения встречались реже в группе эноксапарина (1%, 13/1128) по сравнению с группой фондапаринукса (3%, 29/1126, р=0,013).
В обоих исследованиях «большие» геморрагические осложнения встречались реже в группах эноксапарина (2,8%, 32/1133) по сравнению с группами фондапаринукса (4,1%, 47/1140, р=0,11) в исследовании Ephesus и 1,0% (11/1129) и 1,8% (20/1128, р=0,11) соответственно в исследовании Pentathlon.
Эффективность фондапаринукса в плане профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава изучалась в исследовании Pentamaks (1049 пациентов) [75]. Критерии оценки были аналогичны тем, которые использовались в исследованиях Ephesus и Pentathlon. Частота тромбоэмболических осложнений (11 сутки) была значительно меньшей в группе фондапаринукса (12,5%) по сравнению с группой эноксапарина (27,8%), что привело к снижению риска на 55,2% (95% доверительный интервал 36,2-70,2; р<0,001). Однако, снижение частоты осложнений было преимущественно обусловлено случаями дистального ТГВ (9,4%, (35/372) в группе фондапаринукса и 21,3%, (78/366) в группе эноксапарина). Проксимальный ТГВ встретился у 2,4% (9/368) пациентов в группе фондапаринукса и у 5,4% (20/372) пациентов в группе эноксапарина (p=0,06). Частота случаев симтоматических тромбоэмболических осложнений (11 сутки) в группах была одинаковой (0,6% (3/517) в группе фондапаринукса и 1,4% (7/517) в группе эноксапарина, р=0,34). Частота этого показателя также была одинаковой и через 49 суток: 1,0% (5/517) в группе фондапаринукса и 1,9% (10/517) в группе эноксапарина (р=0,3).
Частота «больших» геморрагических осложнений встречалась значительно чаще в группе фондапаринукса (2,1% (11/517) в сравнении с 0,2% (1/517), р=0,006). Статистически значимые различия по этому показателю были преимущественно обусловлены тем, что у 9 из 11 пациентов индекс кровопотери был более 2, что потребовало отказа от фондапаринукса у 3 пациентов. Случаев летальных исходов от геморрагических осложнений в исследовании не было.
Мы остановились на исследованиях Pentamaks, Ephesus и Pentathlon более подробно еще и потому, что в отечественной литературе, на наш взгляд, эти работы описаны не совсем точно. В частности упоминается, что «… повышение эффективности профилактики (прим. - в группах фондапаринукса) не сопровождалось увеличением риска кровотечений» [3], но на самом деле это не совсем так.
Следует отметить, что в этих исследованиях, как и в ряде других, включая фармакоэкономические модели, не были показаны существенные преимущества длительного применения фондапаринукса в сравнении со стандартными схемами применения для длительной профилактики непрямых антикоагулянтов или НМГ. Однако при наличии у больного в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении или при противопоказаниях к назначению непрямых антикоагулянтов, длительное применение фондапаринукса может стать единственным надежным методом профилактики [3].
Позже были опубликованы и результаты других работ, посвященных изучению эффективности фондапаринукса при эндопротезировании, которые давали аналогичные результаты. Например, Bauer и соавторы [11] выполнили многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в ходе которого сравнивали фондапаринукс (2,5 мг/сут) с эноксапарином (30 мг 2 раза в сутки) у 724 пациентов. Критерием оценки было выявление тромбоэмболических осложнений в течение 11 суток после операции. У пациентов, получавших фондапаринукс, было значительно меньше тромбоэмболических осложнений (р<0,001), хотя риск геморрагических осложнений был значительно выше (р=0,006). Результаты остальных работ по фондапаринуксу представлены в соответствующих приложениях.