Современные представления о патофизиологии миопии
Процесс эмметропизации представляет собой удлинение оптической
оси глаза в соответствии с оптическими характеристиками хрусталика
и роговицы в конце второго года жизни. Миопизацию можно описать
как чрезмерную эмметропизацию. В первые два года жизни глазное
яблоко растет преимущественно сферически во всех направлениях,
увеличиваясь в сагиттальном размере с 17 мм при доношенной
беременности примерно до 21-22 мм в конце второго года жизни. Этот
рост связан с увеличением объема склеры и поэтому, вероятно,
сопровождается активным образованием новой склеральной ткани
[29]. После двух лет происходит дальнейшее увеличение глазного
яблока, преимущественно в сагиттальном направлении, до
достижения длины 24 мм: на 1 мм осевого роста приходится 0,5 мм
роста в горизонтальном и вертикальном направлениях [30]. После
достижения длины в сагиттальной оси 24 мм горизонтальный и
вертикальный размер глазного яблока увеличивается на 0,2 мм на
каждый миллиметр роста в переднезаднем направлении. Осевое
удлинение глаза связано с истончением хориоидеи и, в меньшей
степени, склеры. Истончение хориоидеи и склеры наиболее выражено
на заднем полюсе глазного яблока и менее выражено на экваторе [31].
Осевое удлинение также связано с истончением сетчатки и снижением
плотности клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) в
ретроэкваториальной области, в то время как толщина сетчатки и
плотность клеток ПЭС в макулярной области и толщина мембраны
Бруха (МБ) в любой области не зависят от осевой длины глаза [32-34].
Связанное с удлинением глаза в сагиттальной плоскости увеличение
расстояния между центральной ямкой и диском зрительного нерва
обусловлено в основном развитием и расширением парапапиллярной
гамма-зоны, определяемой как свободная область МБ вокруг диска
зрительного нерва [35, 36]. Толщина МБ в макулярной области не
увеличивается в сагиттально вытянутых глазах, только если не
развились дефекты МБ в макулярной области [37]. Независимость
плотности клеток ПЭС, толщины сетчатки и длины МБ в макулярной
области подтверждается наблюдением, что наилучшая
корригированная острота зрения не страдает в сагиттально
удлиненных глазах без миопической макулопатии [38].
Процесс эмметропизации может происходить по механизму обратной
связи, включающей афферентную и эфферентную части.
Экспериментальные исследования на животных и клинические
наблюдения показали, что афферентная сенсорная часть может
располагаться на средней периферии глазного дна в
ретроэкваториальной области глазного яблока [39, 40]. Это
предположение основано на результатах наблюдений за животными, у
которых периферический дефокус приводил к удлинению глаза. В
соответствии с этой гипотезой, у пациентов с врожденным рубцом в
макуле, например, вследствие токсоплазмозного хориоретинита, не
происходит миопизация, в то время как в глазах с поврежденной
периферической зоной сетчатки, например, после лазерной
коагуляции при ретинопатии недоношенных, может развиться
выраженная осевая миопия. В то же время, интравитреальное
введение анти-VEGF (эндотелиального фактора роста сосудов) в
глаза с ретинопатией недоношенных снижает степень развивающейся
впоследствии осевой миопии [41]. Роль средней периферии глазного
дна как места расположения сенсорного звена процесса
эмметропизации также доказывается клиническим исследованием с
участием детей с миопией, рандомизированных в группы ношения
простых или прогрессивных контактных линз [42]. Понимание значения
эфферентного звена предполагаемого механизма обратной связи
остается ограниченным. Неизвестны также ткань-мишень и способ
взаимодействия между афферентными и эфферентными звеньями.
Предполагается, что обмен информации между афферентной и
эфферентной частями осуществляет передающая молекула.
Возможно, это дофамин, леводопа или дофаминоподобный агонист,
тормозящий осевое удлинение окклюзированного глаза с миопией у
кроликов, морских свинок или мышей [43-45]. Как следствие,
интравитреальная инъекция апоморфина – неспецифического
дофаминергического агониста – приводила к подавлению роста глаза
у моделей лентикулярной миопии [46, 47]. Противоположные данные
были получены в экспериментах на других животных моделях [48].
Другой группой молекул, которая задействована в развитии миопии,
являются антагонисты мускариновых рецепторов. Исследования
показали, что пирензепин – антихолинергическое средство с высокой
селективностью к мускариновым рецепторам М1 – ингибирует осевое
удлинение глазного яблока у морских свинок, древесных землероек и
обезьян при интравитреальном применении [49-51]. У морских свинок,
интраокулярное введение пирензепина сопровождалось повышением
экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ (tissue inhibitors
of metalloproteinases, TIMP-2) и тирозингидроксилазы [51]. Это
совпадает с результатами клинических исследований, речь о которых
пойдет далее в данном обзоре, в которых атропин, попадающий
местно в низкой концентрации 0,01%, был связан с уменьшенным
прогрессированием миопии у детей школьного возраста. Другой
молекулой-кандидатом является 7-метилксантин – антагонист
аденозиновых рецепторов [52].
Ткань-мишень, являющаяся основным водителем аксиального
удлинения глазного яблока, остается пока неизвестной. Результаты
многих исследований показывают, что этой тканью является склера, в
некоторых других доказывается роль хориоидеи [53, 54]. Гипотеза о
склере как главном водителе осевого роста глаза не вяжется с
анатомическими изменениями в виде сильного истончения хориоидеи,
особенно на заднем полюсе глаза, и значительно менее выраженного
истончения склеры [25]. Если бы склера действительно была
ответственной за удлинение глазного яблока, можно было бы ожидать
расширения хориоидального пространства. Согласно альтернативной
модели, первично происходит расширение МБ кзади и компрессия
хориоидеи, наиболее выраженная на заднем полюсе, а затем
вторично расширяется склера. Эта гипотеза подтверждается
несколькими анатомическими изменениями при осевой миопии: (1)
объем склеры и сосудистой оболочки не увеличивается в удлиненных
глазах, происходит распределение существующей ткани без активного
образования новой ткани; (2) толщина МБ не зависит от осевой
длины; (3) цель процесса эмметропизации заключается в адаптации
длины оптической оси, оканчивающейся на наружных структурах
фоторецепторов. Первой плотной структурой, расположенной ближе
всего к наружным сегментам фоторецепторов, является МБ, в то
время как между склерой и наружными сегментами фоторецепторов
находится рыхлая хориоидея, толщина которой варьирует в течение
суток. Значение МБ как основного водителя осевого роста
доказывается в недавнем исследовании, согласно результатам
которого связь биомеханической прочности МБ с толщиной сетчатки в
50-100 раз сильнее по сравнению с прочностью склеры (Girard, личное
общение). Эта гипотеза также поддерживается наблюдением,
согласно которому плотность клеток ПЭС и толщина сетчатки на
средней периферии глазного дна снижается при увеличении осевой
длины, возможно, из-за продукции МБ в этой зоне. Если МБ является
основным водителем роста глазного яблока в сагиттальной оси, то
клетки ПЭС, производящие МБ в качестве базальной мембраны для
себя, являются тканью-мишенью. Интересно, что недавнее
экспериментальное исследование лентикулярной миопии у молодых
морских свинок показали, что антитела к амфирегулину
(эпидермальному фактору роста) при интравитреальном введении
приводят к дозозависимому снижению скорости осевого удлинения
глаза [55]. Клетки ПЭС имеют рецепторы к амфирегулину.
Обоснование применения атропина
На сегодняшний день атропин является единственным препаратом,
эффективно замедляющим прогрессирование миопии [17, 18]. После
появления миопии у ребенка средняя скорость прогрессирования
составляет примерно -1 дптр в год в Восточной Азии и -0,5 дптр в год
среди европеоидов [8, 56]. Через несколько лет значительная часть
этих детей будет иметь миопию высокой степени. Таким образом,
своевременный контроль прогрессирования миопии – актуальная и
важная задача. Высокие концентрации атропина (1% или 0,5%) очень
эффективны в замедлении прогрессирования миопии, но побочный
эффект в виде светобоязни (до 100%) вынуждает отказаться от
лечения в большом количестве случаев (16-58%) [57, 58]. Кроме того,
существуют риск потенциальных системных или глазных побочных
эффектов при длительном применении. Описаны случаи обратного
действия после отмены лечения, особенно при применении атропина
в более высокой концентрации. Совсем недавно несколько
исследований в Азии продемонстрировали эффективность 0,01%
атропина для контроля миопии с менее выраженными побочными
эффектами. Поэтому интерес к клиническому применению атропина
для контроля близорукости вновь возрос.
Механизм действия атропина при местном применении все еще плохо
изучен, хотя известно о его способности регулировать мускариновые
рецепторы сетчатки и склеры с влиянием на склеральный матрикс [59,
60]. Кроме того, атропин подавляет рост миопии как у млекопитающих,
так и у птиц [61, 62]. В отличие от млекопитающих, в глазах птиц
поперечно-полосатая цилиарная мышца иннервируется с помощью
никотиновых, а не мускариновых рецепторов [63]. Таким образом,
атропин может эффективно работать и в относительно более низкой
концентрации через М1/М4 рецепторы в сетчатке, а не через систему
аккомодации. С другой стороны, непосредственное влияние атропина
на фибробласты склеры и на немускариноые рецепторы также может
способствовать подавлению осевого удлинения глаза [64].