1. Анализ дизайна исследования
Исследование заявлено как «многоцентровое проспективное рандомизированное слепое контролируемое».
А) многоцентровое – заявлено 3 центра на территории России, которые в тексте не озвучиваются. По данным авторов можно предположить, что эти 3 центра – МОНИКИ, РУДН (почему-то указан «институт» вместо «университет» - опечатка или ошибка, связанная с «фантомным» автором?), московский госпиталь Ветеранов Войн. Т.е все 3 центра находятся в Москве.
Б) проспективное – соответствует заявленному
В) рандомизированное – описывается метод генерации случайной последовательности, блочный характер, использование метода сокрытия случайной последовательности. Но нигде не описывается правило отнесения к той или иной группе, поскольку описана только одна группа – все получали изучаемое средство. В этом случае смысл рандомизация не имеет, проще говоря – нечего рандомизировать, раз все равно все получат препарат.
Г) слепое – описан метод «ослепления» - якобы ослеплены были врачи, которые проводили оценку эффекта, то есть вводили одни врачи, а оценивали – другие. Опять же это никакого смысла, поскольку все пациенты получали препарат, все знали, что они получили, поэтому как не отделяй врачей, проводивших оценку – они все равно знали, что пациенты получили изучаемое средство.
Д) контролируемое – не соответствует заявленному, так как не было группы контроля.
Резюме: заявленный дизайн исследования фактически не соответствует заявленному. Фактически исследование являлось «проспективным открытым неконтролируемым»
2. Пациенты
Указаны характеристики пациентов, включенных в исследование. В исследование включались пациенты с ОА КС (коленных суставов), при двухстороннем поражении учитывался только наиболее пораженный сустав. Их отчета неясно, вводился ли препарат во второй коленный сустав при билатеральном поражении. В исследование включались пациенты с I и IV стадией ОА, что не соответствует критериям включения в большинстве РКИ при ОА КС. Включение пациентов с IV стадией является неэтичным, так как единственным доказанным средством лечения таких пациентов является эндопротезирование (согласно критериям включались только симптомные с умеренной и сильной болью пациенты), но ничего о планировании эндопротезирования для таких пациентов сказано не было.
Критерии включения имеют пункт «готовность прекратить все лечение ОА за исключением анальгина», критерии исключения имеют пункт «гиперчувствительность к анальгину». В то же время в описании исследования нет указаний на использование у пациентов анальгина, для обезболивания использовался парацетамол (ацетаминофен).
Вызывают удивление следующие пункты критериев исключения:
- введение препаратов гиалуроновой кислоты в пределах 6 месяцев после скрининга;
- введение препаратов кортикостероидов, хирургические или артроскопические вмешательства в пределах 3 месяцев после скрининга.
То есть согласно этим критериям разрешалось введение кортикостероидов через 3 месяца, гиалуронатов через 6 месяцев и выполнение артроскопий или хирургии через 3 месяца после скринингового осмотра, о чем нет ни слова в отчете.
Резюме: популяция пациентов, критерии включения и исключения указаны, но «несостыковки» и странности этих критериев не позволяет оценить на какой именно популяции больных ОА КС проведено данное исследование.
3. Меры исходов
Указаны нестандартные и невалидизированные методы оценки эффективности лечения. Так, за основную меру эффективности принята некая 4-х бальная категорийная шкала, которая не была валидизирована, следовательно, не может применяться в клинических испытаниях. При этом авторы ссылаются на набор рекомендованных OMERACT-OARSI мер исходов в РКИ при ОА, которые ничего общего с предлагаемой авторами категорийной шкалой не имеют.
Методы оценки безопасности, в целом, соответствуют общепринятым, кроме пункта 5 определения «серьезного нежелательного явления», согласно которому как серьезное расценивалось нежелательное явление, которое являлось врожденной аномалией или пороком развития.
Резюме: оценка эффективности не может считаться валидной, так как использованы невалидизированные методы оценки эффективности.
4. Статистический анализ
В отчете описываются разнообразные статистические методики, в том числе анализ по назначенному лечению (intent to treat – ITT – analysis), и расчет размера выборки, однако весь этот раздел не имеет смысла, поскольку описанные методы применяются только для сравнения основной и контрольной групп, а при отсутствии контрольной группы как таковой, описанные методы применяться не могут. Равно и расчет объема выборки в контексте отсутствия контрольной группы существенного значения не имеет.
Резюме: описанные методы анализа не соответствуют дизайну исследования.
5. Соответствие проведения исследования заявленному дизайну
Представлен поток пациентов в исследовании, согласно которому скринингу подвергнуты 612 пациентов, из них 527 отобраны для участия в исследовании и получили хотя бы одно введение исследуемого препарата, выбыло из исследования 119 (22,5%), закончило 24 месячный период наблюдения 408 пациентов.
Таким образом, отчет подтверждает, что исследование являлось проспективным (пациенты наблюдались от момента включения до завершения исследования), неконтролируемым (отсутствовала группа сравнения), нерандомизированным (все пациенты получили изучаемый препарат), открытым (пациенты, врачи, лица, оценивавшие исходы знали о лечении препаратом). Доля выбывших из исследования превышает 20%, что, в целом, соответствует результатам для двухлетних РКИ, однако, столь высокая доля выбывших представляет реальную угрозу невалидности результатов, так как селективное выбывание более тяжелых пациентов приводит к преувеличению эффекта.
Так как в отчете представлены данные только по закончившим исследование 408 пациентам (а это автоматически говорит о том, что никакого ITT-анализа не использовалось), неизвестно, имела ли место систематическая ошибка выбывания более тяжелых пациентов.
6. Продемонстрированная эффективность
В отчете отсутствуют данные об эффективности лечения в группе в целом, приведены только сведения для пациентов в зависимости от стадии ОА КС. При отсутствии контроля сведения об эффективности не могут быть оценены адекватно.
Возможно провести косвенное сравнение, так в Кокрановском обзоре Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee (ссылка №1 в списке литературы в анализируемом отчете) процитировано одно плацебо-контролируемое (физраствор) исследование, которое продемонстрировало по шкале 0-3 снижение боли в группе плацебо на 0,73 пункта (ст. отклонение 0,5 пунктов) через 1-4 недели после инъекции, что сопоставимо с улучшением, наблюдаемым после введения исследуемого препарата в данном исследовании.
Из приведенных данных очевидно, что у большинства пациентов болевой синдром возвращался к исходному уровню к концу исследования, что говорит об отсутствии какого-либо потенциального болезнь-модифицирующего действия изучаемого средства.
Резюме: эффективность изучаемого препарата не продемонстрирована. Косвенные сравнения указывают на то, что эффекты исследуемого средства сопоставимы с плацебо.
7. Безопасность
Авторы сообщают о 93 случаях усиления боли и/или появления выпота у 57 пациентов из 408, закончивших исследование. Поскольку сведения об общем числе инъекций отсутствуют, невозможно рассчитать кумулятивную частоту этих побочных эффектов. По числу пациентов такого рода побочные эффекты имели место у 14% пациентов.
По оценкам упоминаемого ранее Кокрановского обзора при введении плацебо в большинстве РКИ частота локальных реакций составляла 0-4%. Таким образом, косвенное сравнение говорит о том, что изучаемый препарат чаще плацебо вызывает локальные реакции.
Всего побочные реакции были зарегистрированы у 21% пациентов, получавших изучаемый препарат, т.е. у каждого 5 следует ожидать развитие тех или иных нежелательных явлений.
Резюме: изучаемый препарат потенциально небезопасен, обладает большой частотой локальных побочных эффектов.
8. Общие замечания
Общий стиль данного отчета демонстрирует, в лучшем случае, поверхностное знание авторов о современных подходах к локальной терапии ОА. Отчет изобилует оборотами и терминами, не являющимися общепринятыми и представляющими «кальку» с англоязычных терминов. Примеры: «гиалуроновые инъекции», «наиболее доступные признаки четко не указывают на клинический эффект», «индекс рандомизации» и т.п.
Указывается, что в настоящее время «Нолтрекс» одобрен к использованию в ЕС, что не соответствует действительности. Пространно описываются статистические методы, которые не были в действительности использованы. Сознательно авторы используют термины «рандомизация» и «контролируемое исследование», чего в действительности не было выполнено, тем самым данный отчет имеет признаки фальсификации.
Если оценивать приведенные результаты в том виде, в котором они приведены, то можно сделать заключение, что «Нолтрекс» является веществом, которое при введении в коленные суставы часто приводит к локальным побочным реакциям, не обладает выраженным симптоматическим эффектом и полностью лишено болезнь-модифицирующего эффекта. Это полностью противоречит заключениям авторов данного отчета.