Нейропротекторы при инсульте. Досье.
 

К концу 1999 года опубликованы (на английском языке) результаты 178 контролируемых клинических исследований по лечению острого ишемического инсульта. 88 по нейропротективным препаратам, 59 по реологическим/антитромботическим препаратам, 26 по препаратам с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим) и 5 по нефармакологическим методам. Тестировано 37 нейропротективных препаратов и 12 препаратов с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим).

Kidwell CS, Liebeskind DS, Starkman S, Saver JL. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century. Stroke. 2001;32(6):1349-59 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Патогенез ишемического повреждения мозга
 

- ишемия
- деполяризация пресинаптического нейрона
- активация Na+ K+ – помпы
- высвобождение эксайтотоксичных аминокислот: глутамата, аспартата, -- глицина, таурина
- активация NMDA-рецепторов, AMPA-рецепторов
- накопление Ca2+ в клетке
- активация внутриклеточных ферментов
- повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса
- повреждение клетки ферментами и продуктами метаболизма (свободные радикалы)
- реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждение ГЭБ

Danton GH, Dalton Dietrich W. The Search for Neuroprotective Strategies in Stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2004 25:181–194. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Фазы клинических исследований
 

I фаза: исследование нового препарата или метода лечения на небольшой группе людей (20 – 80) для оценки безопасности, определения безопасной дозы и идентификации побочных эффектов

II фаза: исследование препарата или метода лечения на большей группе людей (200 – 300) для предварительной оценки эффективности и дальнейшей оценки безопасности

III фаза: исследование препарата или метода лечения на большой группе людей (1000 – 3000 и более) для подтверждения его эффективности, мониторинга побочных эффектов, сравнения с традиционными препаратами и принятия решения о возможности использования этого препарата (метода лечения) в терапии

IV фаза: постмаркетинговое исследование для получения дополнительной информации (риск, польза, оптимальные режимы)

U.S. National Institutes of Health [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Антагонисты NMDA – рецепторов
 

селфотель – нет эффекта.
2 РКИ III фазы (ASSIST trials) остановлены из-за отсутствия эффекта (Barthel index > 60 через 3 мес), увеличения смертности через 8 и 30 дней (особенно в подгруппе тяжелого инсульта). В группе селфотеля отмечалось большее количество психотомиметических эффектов.

Davis SM, Lees KR, Albers GW, Diener HC, Markabi S, Karlsson G, Norris J. Selfotel in acute ischemic stroke : possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist. Stroke. 2000 Feb;31(2):347-54. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

аптиганель (церестат) - нет эффекта.
Исследование III фазы (Aptiganel Acute Stroke Trial) прекращено досрочно. Рандомизировано 628 из запланированных 900 больных. Через 90 дней нет различий в функциональном исходе (Modified Rankin Scale). Смертность в группе аптиганеля в высокой дозе через 120 дней была выше (26.3% vs 19.2% плацебо; P = .06).

Albers GW, Goldstein LB, Hall D, Lesko LM. Aptiganel hydrochloride in acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 2673–2682. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

элипродил – блокатор полиаминового сайта NMDA – рецептора
нет эффекта. Исследование III фазы прекращено. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Антагонисты NMDA – рецепторов
 

Антагонист глиционового сайта NMDA-рецепторов

гавестенил – нет эффекта
2 РКИ III фазы1, 2: 1-е РКИ (GAIN International, n=1804), 2-е РКИ (GAIN Americas, n=1367)
Через 3 месяца функциональный исход (Barthel index) не улучшался, смертность не снижалась

1. Lees KR, Asplund K, Carolei A et al. Glycine antagonist (gavestinel) in neuroprotection (GAIN International) in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. GAIN International Investigators. Lancet. 2000; 355(9219):1949-54

2. Sacco RL, DeRosa JT, Haley EC Jr et al; Glycine Antagonist in Neuroprotection Americas Investigators. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285(13):1719-28 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Ингибитор высвобождения глутамата

лабелузол - мета-анализ: 5 РКИ, 3510 пациентов. Нет эффекта относительно смертности + инвалидности (ОШ 1.03, 95% ДИ 0.91-1.19)

Gandolfo C, Sandercock P, Conti M. Lubeluzole for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev CD001924, 2002 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

GABA (ГАМК) -агонисты
 

клометиазол – нет эффекта, 2 РКИ III фазы (CLASS n=1360 и CLASS-1 n=1198) [1, 2]

1. Wahlgren NG, Ranasinha KW, Rosolacci T et al. Clomethiazole acute stroke study (CLASS): results of a randomized, controlled trial of clomethiazole versus placebo in 1360 acute stroke patients. Stroke. 1999; 30(1):21-8 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

2. Lyden P, Shuaib A, Ng K, Clomethiazole Acute Stroke Study in ischemic stroke (CLASS-I): final results. Stroke. 2002; 33(1):122-8[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

диазепам – нет эффекта. РКИ EGASIS, n=843. Первичный исход (Rankin Scale < 3) ОШ 1.14, 95% ДИ 0.87 - 1.49

Lodder J, van Raak L, Hilton A, Hardy E, Kessels A; EGASIS Study Group. Diazepam to improve acute stroke outcome: results of the early GABA-Ergic activation study in stroke trial. a randomized double-blind placebo-controlled trial. Cerebrovasc Dis. 2006;21(1-2):120-7 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Сульфат Магния (MgSO4)
 

Механизм действия:
- ингибирование выброса глутамата
- антагонист NMDA-рецепторов
- антагонист кальция
- антагонист вазоконстрикторов (эндотелин – 1) [1]

нет эффекта в первые 12 часов:
РКИ IMAGES 2589 пациентов были рандомизированы в первые 12 ч от начала инсульта. 16 ммоль MgSO4 в/в 15 минут и затем 65 ммоль за 24 ч или плацебо (1 ммоль MgSO4 = 1 мл 25% раствора).
Смертность + тяжелая инвалидность не отличались между группами (ОШ 0.95, 95% ДИ 0.80 – 1.13, p=0.59)
Смертность была несколько выше в группе MgSO4 (ОР 1.18, 95% ДИ 0.97-1.42, p=0.098)
Нельзя исключить некоторую пользу при лакунарном инсульте [2]

- Исследование FAST-MAG (продолжается) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]
(Field Administration of Stroke Therapy - Magnesium Phase III Trial)
запланировано рандомизировать 1298 пациентов
начало лечения парамедиками в первые 2 часа от начала инсульта
4 г в/в болюс и далее инфузия 16 г за 24 часа

1. K W Muir. Magnesium in stroke treatment. Postgrad Med J 2002;78:641–645 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

2. Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S; Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363(9407):439-45

Модуляторы ионных каналов
 

Блокаторы Na-каналов
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ] – неэффективен.
Исследование III фазы (Fosphenytoin Phase 3) остановлено, результаты не опубликованы. Рандомизировано 233 пациента в группу фосфенитоина и 229 в группу плацебо. Не различий по первичным (Modified Rankin Scale через 3 месяца) и вторичным конечным точкам.

Активаторы К+ каналов
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ] (MaxiPost) – неэффективен (исследование III фазы остановлено в связи с негативными результатами)

Скевенджеры свободных радикалов
 

тирилазад – может ухудшать первичный исход.
Смертность + инвалидность на 20% выше в группе тирилазада. (мета-анализ 6 РКИ n=1757 пациентов)

Bath PM, Iddenden R, Bath FJ, Orgogozo JM; Tirilazad International Steering Committee. Tirilazad for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD002087 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

NXY-059
РКИ (SAINT I study) n=1722 (в анализ включено 1699 пациентов)
Через 90 дней улучшение основного исхода по modified Rankin scale на 1.20 (95% ДИ 1.01 - 1.42)
Нет эффекта по шкале NIHSS и Barthel index
Начато новое исследование SAINT II

Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis SM, Diener HC, Grotta J, Lyden P, Shuaib A, Hardemark HG, Wasiewski WW; Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT I) Trial Investigators. NXY-059 for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):588-600[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ][Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Антагонист опиатных каппа-рецепторов
 

налмефен – нет эффекта.
РКИ n=368.
Нет статистически значимых различий между группами налмефена и плацебо по первичному исходу (Barthel Index > 60).

Clark WM, Raps EC, Tong DC, Kelly RE. Cervene (Nalmefene) in acute ischemic stroke : final results of a phase III efficacy study. The Cervene Stroke Study Investigators. Stroke. 2000 Jun;31(6):1234-9. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Блокатор адгезивных молекул
 

энлимомаб – моноклональное анти-ICAM-1 антитело
Не эффективен.
Может значительно ухудшать исход при остром инсульте.
РКИ III фазы EAST (Enlimomab Acute Stroke Trial) n=625.
Первичный исход (Modified Rankin scale через 90 дней) был хуже в группе энлимомаба, чем в группе плацебо. Смертность 22.2% в группе энлимомаба vs 16.2% в группе плацебо.

Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators. Use of anti-ICAM-1 therapy in ischemic stroke: results of the Enlimomab Acute Stroke Trial. Neurology. 2001;57(8):1428-34 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Моносиалоганглиозид GM-1
 

Уменьшает чувствительность к ишемии в экспериментальных моделях
Механизм действия неизвестен
Мета-анализ 12 РКИ n=2265:
Нет эффекта: смертность (ОШ 0.91, 95% ДИ 0.73 - 1.13), инвалидность: разница по Barthel Index 2.1; 95% ДИ - 4.8 - 8.9
1 случай синдрома Guillain-Barré
Будущие исследования не планируются

Candelise L, Ciccone A. Gangliosides for acute ischemic stroke. Stroke. 2002; 33(9):2336[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Стабилизатор клеточных мембран нейронов
 

Цитихолин

промежуточный продукт синтеза фосфатидилхолина
мета-анализ 4 РКИ (n=1372): начало приема в первые 24 ч и далее в течение 6 недель увеличивает вероятность полного восстановления в течение 3 месяцев (25.2% в группе цитихолина и 20.2% в группе плацебо (ОШ 1.33; 95% ДИ 1.10 - 1.62; P=0.0034) при средне-тяжелом и тяжелом инсульте (NIHSS score ≥ 8)
Наибольший эффект дозы 2000 мг/сут [1]
По результатам этого мета-анализа в январе 2006 начато РКИ ICTUS (International Citicoline Trial on Acute Stroke).
Планируется рандомизировать 2600 пациентов с NIHSS score ≥ 8 в первые 24 ч 1000 мг х 2 р/сут в/в 3 дня и далее 2000 мг внутрь 6 нед. [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

1. Davalos A, Castillo J, Alvarez-Sabin J at al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke. 2002; 33(12):2850-7[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Глиатилин (холин альфосцерат, L-alpha glycerylphosphorylcholine)

холин + глицерофосфат: холин участвует в биосинтезе ацетилхолина; глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина (лецитина) нейронной мембраны
РКИ по инсульту не было
РКИ по ЧМТ не было
1 РКИ при болезни Альцгеймера: 1200 мг х 180 дней. n=261 (132 глиатилин vs. 129 плацебо). Улучшение когнитивной функции в группе глиатилина [1].

1. De Jesus Moreno Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer's dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Clin Ther. 2003;25(1):178-93

Пирацетам
 

При инсульте: наиболее крупное РКИ PASS (n=927) в первые 12 часов 12 г х 4 недели, 4.8 г х 8 недель
Нет эффекта. Post hoc анализ показал, что пирацетам может быть эффективен в первые 7 часов инсульта [1]
- кроме того, может быть эффективен для лечения афазии после инсульта. [2]
Для подтверждения этой гипотезы начато исследование PASS II (пирацетам в первые 7 часов при афазическом инсульте). Результаты ожидались в 2001 г.

P.S. При деменции существующие доказательства не поддерживают использование пирацетама [3]

1. De Deyn PP, Reuck JD, Deberdt W, Vlietinck R, Orgogozo JM. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group. Stroke. 1997 Dec;28(12):2347-52 [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

2. Greener J, Enderby P, Whurr R. Pharmacological treatment for aphasia following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2001; (4):CD000424[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

3. Flicker L, Grimley Evans G. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2):CD001011[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Церебролизин
 

- комплекс низкомолекулярных пептидов, полученных из головного мозга свиньи
- механизм действия неизвестен

1-е РКИ: 146 пациентов (78 церебролизин vs. 68 плацебо)1 по 50 мл в/в в день в течение 21 дня
Нет эффекта по CNS score, Barthel Index и Clinical Global Impressions.
Отмечалось улучшение по Syndrome Short Test [1]

2-е РКИ (Венгрия) n=48 20 мл х 20 дней vs. плацебо
Нет эффекта по Barthel Index (BI), Graded Neurological Scale (GNS)
Положительный эффект в группе церебролизина по Physiology Hemiplegia Assessment (PHA)[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

3-е РКИ (отечественное) n=36. 12 пациентов в 3 группах: 10 мл/сут, 50 мл/сут vs. плацебо
Статистически незначимый тренд к лучшему исходу в группах церебролизина [3]

1. Ladurner G, Kalvach P, Moessler H. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm. 2005; 112(3):415-28

3. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование безопасности и эффективности церебролизина для лечения острого ишемического инсульта Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова Выпуск 11, 2004 г
(Skvortsova VI, Stakhovskaia LV, Gubskii LV, Shamalov NA, Tikhonova IV, Smychkov AS. [A randomized, double-blind, placebo-controlled study of Cerebrolysin safety and efficacy in the treatment of acute ischemic stroke] Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2004;(Suppl 11):51-5.)