лечение и профилактика осложнений диабета
 

Уважаемые коллеги!
Хотелось бы обсудить на этом форуме вопрос о профилактике и лечении осложнений диабета, а именно ангиопатий и нейропатий и конкретно с применением препаратов тиоктовой (альфа-липоевой кислоты). Меня в первую очередь интересует наличие такого опыта у коллег.

Основа профилактики - гликемический контроль. Без него ничто не будет работать. А нет гипергликемии - нет осложнений.

Уважаемая коллега,
Мне представляется Ваше заявление несколько легкомысленным.
Во-первых,- при очевидных достижениях в компенсации гликемии, количество осложнений все-таки не уменьшается, тем более, что, как Вам известно, существует много бессимптомных форм СД, причем я говорю не только о профилактике, но и лечении.
Во-вторых, - почему бы, компенсируя гипергликемию, при этом не применять эффективные средства профилактики и лечения диабетических ангиопатий и нейропатий, благо, если такие имеются? Ведь препараты липоевой кислоты достаточно эффективны, причем не только в профилактике , но и в лечении (часто удается достичь серьезного обратного развития симптомов) и в этом нет никаких сомнений не так ли? Или протоколы мультицентровых, рандомизированных ислледований ALLADIN, NATHAN и SYDNEY, проведенные в десятках центрах и на тысячах пациентов Вас не убеждают?
См. например:
Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J., Meissenr HPL. Obisch M., Schutte K. et al., the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha–lipoic acid. A 3–week multicenter randomized controlled trial (ALADIN study). Diabetologia 1995; 38:1425—1433.
Reljanovic M, Reichel G, Rett K, Lohsch M, Schuette K., Moller N. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha –lipoic acid) a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (Aladin II) Alpha Lipoic Acid in Diabetic neuropathy. Free radical Res. 1999; 31 (3), 171-179 Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J.,Hasche H,Lobish m., Schutte K. et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha–lipoic acid. A 7 month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study).//Diabetes Care,1999; 22 (8) 1296-1301
Morcos M, Borcea V, Isermann B, Gehrke S, Ehret T, Henkels M, Schiekofer S, Hofmann M, Amiral J, Tritschler H, Ziegler R, Wahl P, Nawroth PP. Effect of alpha-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes mellitus: an exploratory study. Diabetes Res Clin Pract. 2001 Jun;52(3):175-83.
Или наши:
Ю.Б.Белоусов, Е.В. Афанасьева, Д.Ю.Белоусов, С.К.Зырянов. Применение тиоктовой кислоты в терапии диабетической нейропатии// Качественная клиническая практика,№1,2011 стр. 84-91
Ametov A. Barinov А., O’ Brien P.,Dyck P.J., Hermann R., Litcyy W.J. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha lipoic acid: The Sydney Trial // Diabetes Care, 2003; 26, p.770-776
Левин О.С.,Полиневропатии,- МИА ,2005. – стр. 162-221.

А в третьих,- кто Вам сказал, что некоторые препараты тиоктовой кислоты не обладают прямым гипогликемическим действием и не могут применяться в комплексе мер по регулированию гликемии?

Ссылочки можно? А то так и прозябаем в тени DCCT с EDIC'ом и UKPDS'а, особенно говоря о микрососудистых...

Уважаемый коллега,
Просьба все-таки, внимательнее читать тексты. Я говорю не о том, что нет разницы в количестве осложнений при разных уровнях компенсации гликемии, а о том, что количество осложнений от диабета в мире растет, несмотря на успехи в регулировании гликемии. Ссылку пожалуйста,- например: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]
Причина этого, в большом количестве не диагностированных бессимптомных форм и просто в росте заболеваемости. Но при чем здесь вообще-то необходимость терапии этих осложнений (а так же профилактики) наряду с регулированием гликемии? Почему надо противопоставлять разные методы, а не применять их сочетанно? Тем более, что, во-первых, - регулирование гликемии, как известно, процесс не сиюминутный и непростой, и во-вторых,- сам по себе все равно проблему не решает, если осложнение уже наступило.

Не стоит, право, указывать мне, что и как читать. Вы допустили некорректный оборот, построив фразу, выделенную мной в цитату, таким образом, что поставтли под сомнение роль компенсации углеводного обмена в профилактике поздних осложнений; увеличение распространённости СД — совершенно отдельная тема.
Никто ничего не противопоставляет (этот домысел — вновь на вашей совести). Руководства по осложнениям СД имеются, ADA добросовестно упоминает о тиоктовой кислоте как одной из возможных опций (доказательства весьма слабы, но они есть). Нравится — пользуйтесь.

Беда только в том, что в любом отделении гнойной хирургии Вам вряд ли удастся найти пациента с диабетом, который не вливал бы в вены на протяжении заболевания декалитры препаратов тиоктовой кислоты...

Уважаемый Василий, оставляю весь этот флуд на Вашей совести и как и Ваше утверждение, что доказательства эффективности Тиоктовой кислоты весьма слабы. Ваши «ощущения» о декалитрах препаратов тиоктовой кислоты, я тоже оставлю на Вашей совести, они к делу отношения не имеют. Что же касается вопроса - нравиться мне применять эти препараты или нет – это вопрос достаточно нелепый. Мне представляется, что мы здесь для предметного разговора, а не для упражнений в хамстве (ничем, кстати, не спровоцированного). Я задал вопрос, есть ли у Вас опыт применения препаратов тиоктовой кислоты. По косвенным данным, я понял, что Вы не в теме. В этом случае, вопросов к Вам больше не имею.

Берлитион - средство с умеренной доказательной базой, обладающее эффективностью при внутривенной инфузии, но не при пероральном приеме. Однако это средство не относится к наиболее эффективным препаратам по рекомендациям ведущих мировых эндокринологических обществ.
На самом деле, есть умеренная доказательная база по альфа-липоевой кислоте, но её недостаточно для включения липоевой кислоты в гайдлайны. Доказательств эффективности не так уж много, влияния на прогрессирование нейропатии, частоту образования язв доказать не удалось. В целом - слабенькая симптоматическая терапия, место которой в лечении нейропатии весьма скромное - временно улучшает чувствительность, когда есть что улучшать, и может несколько уменьшать продуктивные симптомы нейропатии (т.е. боли, парестезии). Просто эти препараты хорошо "раскручены" в России вне зависимости от эффективности и однозначно в ущерб реально полноценным и эффективным методам контроля сахарного диабета и профилактики его осложнений.
К сожалению, пока таковых нет - и альфа-липоевая кислота тоже эффективным средством не является.
Воспользуйтесь Поиском по форуму - приемлемость и недостатки доказательной базы по альфа-липоевой кислоте разбирались неоднократно. Например, http://forums.rusmedserv.com/showthr...EE%E5%E2%E0%FF Обратите внимание на посты #6, 7,8.

из недавнего в эксперименте (с напоминанием о первой врачебной заповеди):

Prophylactic and abundant intake of α-lipoic acid causes hepatic steatosis and should be reconsidered in usage as an anti-aging drug.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Adverse effects of high doses of intravenous alpha lipoic Acid on liver mitochondria.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

А меня всегда занимает другой вопрос - дифференциальная диагностика нейропатии. Когда-то у нас создавалась диссертация о ней и аспиранты исследовали нейрофизиологические показатели. Больных набирали со всего города, торопились, и я (каюсь, из любопытства) отправила несколько человек без диабета, но с остеохондрозом и аналогичными жалобами, наказав ничего не говорить о моем эксперименте. Все вернулись с диагнозом диабетический полинейропатии.

Юля,
Спасибо за Вашу реплику. Мне представляется, что Вы правы и не правы одновременно, хотя, я готов признать, что, возможно, Ваше заблуждение добросовестное.
Я согласен с Вами, что препараты альфа-липоевой кислоты достаточно эффективны при внутривенных инфузиях, причем лучше в высоких дозах (1200 мг) и мало или практически не эффективны при пероральном приеме. При этом высокие дозы препарата при длительном применении дают ряд серьезных побочных эффектов, как справедливо заметил коллега Вадим Валерьевич.
Если взять квинтэссенцию той дискуссии, на которую Вы сослались, то ее можно выразить словами из обзора Gerritje S. Mijnhout, с соавт: When given intravenously at a dosage of 600 mg/day over a period of 3 weeks, alpha lipoic acid leads to a significant and clinically relevant reduction in neuropathic pain (grade of recommendation A). It is unclear if the significant improvements seen after 3–5 weeks of oral administration at a dosage of >600 mg/day are clinically relevant.
Однако, в последние годы появились очень серьезные данные о стерео-специфичности активной субстанции тиоктовой кислоты и это сильно изменило ситуацию.
Давно известно, что активным компонентом препарата является R- стереоизомер липоевой кислоты, который активно включается в метаболизм в качестве простетической группы коэнзимов на определенных этапах гликолиза. При этом S-стереоизомер альфа-липоевой кислоты не просто является инертным балластным компонентом, но оказывает ингибирующее (антагонистическое) воздействие на ключевые молекулярные мишени, а именно: на пируватдегидрогеназный и альфа-кетоглутаратдегидрогеназный митохондриальные ферментные комплексы. При этом он полимеризируется и накапливается в клетке. В связи с этим использование S-стереоизомера альфа-липоевой кислоты в качестве активной субстанции в лекарственных средствах не только бессмысленно, но и вредно, чем объясняются побочные эффекты высоких доз препарата, (Frolich L. et al., 2004; Ulrich H. et al, 2001; Jacob S. et al 1999; Purnell J. 2012; Yadav V., 2012).
Сейчас пока очень мало публикаций по результатам клинических исследований препаратов R- липоевой кислоты, но мне представляется, что эффективность и безопасность здесь возрастают в разы и есть достаточно обнадеживающие данные по поводу перспективы вхождения этих препаратов в Guidelines.

Вадим Валерьевич,
насчет недавнего в эксперименте посмотрите вот это, пожалуйста:

Streeper RS, Henriksen EJ, Jacob S, et al. Differential effects of lipoic acid stereoisomers on glucose metabolism in insulin-resistant skeletal muscle. Am JPhysiol 1997;273:E185-E191.

И еще для справки:
у нас сейчас доступно 9 препаратов тиоктовой кислоты, из них 8 жидких форм содержат этилендиамин- вещество, обеспечивающее растворимость субстанции. Это сам по себе достаточно токсичный агент, который при применении высоких доз и длительных курсов применения препаратов, сильно ухудшает показатели безопасности препаратов, в частности Берлитиона.

Будут серьезные клинические испытания и мета-анализы по стереоизомеру альфа-липоевой кислоты - примем во внимание. Обсудим трайлы, придеремся к дизайну, проверим статистические выкладки, пофыркаем на суррогатные конечные точки, всякое там "in vitro" сметем в совочек и выкинем в корзину. Ибо совершенно не оно определяет клиническую эффективность.
Войдет в гайдлайны - прекрасно. Когда войдет, тогда и поговорим. Предметно, а не по принципу "Четвертый сон Веры Павловны".
Пока же есть то, что у нас есть, переобсужденное до оскомины на зубах. Вывод: "не айс!"
И. если не ошибаюсь, первоначальный запрос был именно на обсуждение опыта работы с тем, что у нас есть...

Юля,
Ну что ж – это уже по делу.
Вы правы, мне интересен опыт работы с тем, что есть. Это связано с тем, что кроме мета анализа есть еще и индивидуальный врачебный опыт, который всегда интересен, и эффективно дополняет результаты клинических исследований. Как Вы поняли, литературные данные и результаты широкого мета анализа мне прекрасно известны, при этом и я бы не сказал, что этот метод «не айс» - он вполне себе эффективен с любой точки зрения. Это достаточная предпосылка для того, чтобы развивать его и совершенствовать, что я, собственно, и делаю, поэтому готов поговорить предметно.
Насчет доклинических исследований (in vitro и in vivo) Вы глубоко не правы. Конечно это имеет значение скорее при научном исследовании иной стадии, но замечу мимоходом, что если препарат работает на моделях in vivo, то он, очевидно, будет работать и в клинике.
Итак, по существу, препарат, содержащий растворимую соль (натриевую) R-(+) – альфа –липоевой кислоты, является «неодженериком», то есть и новым и не совсем новым ЛС. В этом смысле процедура его Государственной регистрации и, следовательно, дизайн клинических исследований, несколько упрощен по сравнению с принципиально новыми препаратами.
Проводить или не проводить исследования на здоровых добровольцах в этом случае - вопрос выбора. Я решил-таки его провести, в основном для того чтобы сделать хорошие фармакокинетические исследования, чтобы отработать оптимальную действующую безопасную дозу. Здесь бесценную помощь оказали доклинические фармакокинетические исследования на крысах и кроликах.
На II-III стадии я провожу исследование по следующему дизайну:
«Открытое сравнительное рандомизированное в параллельных группах
клиническое исследование режима дозирования, эффективности, безопасности и переносимости препарата R-ALA в сравнении с препаратом Тиоктацид® 600 Т, раствор для внутривенного введения у пациентов с периферической диабетической полинейропатией».
В исследование планируется включить 96 пациентов обоего пола с периферической диабетической полинейропатией.
В ходе исследования все пациенты будут рандомизированы на четыре группы по 24 пациента в каждой. Сравнение при эскалации двух доз двух препаратов.

Первичные конечные точки:
• Динамика интенсивности нейропатических проявлений, оцениваемых по шкале НСС на Визитах 0 и 3.
Вторичные конечные точки:
• Изменение выраженности нейропатических проявлений, оцениваемых по шкале NIS-LL на Визитах 0 и 3.
• Изменение выраженности болевых ощущений нижних конечностей, оцениваемое по шкале ВАШ на Визитах 0 и 3.
Изменение концентрации глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови, оцениваемой на Визитах 0, 2 и 3. (При этом обратите внимание, что препарат обладает прямым гипогликемическим действием).

Тут услышать Ваше мнение мне было бы очень интересно.