[Dilbar]

Иммунокоррекция -это неотъемлимая часть лечения любой инфекционной патологии новорожденных?
Что лучше применять для иммуномодуляции в неонатальном периоде

[Vladlen]

"Иммунокоррекция -это неотъемлимая часть лечения любой инфекционной патологии новорожденных?"
---------------------
Нет

[Dilbar]

Рассматривая патогенез некоторых заболеваний новорожденных с иммунологической стороны, многие авторы склоняются к использованию иммунокорректоров, что же лучше выбрать? Мы попробовали интерлейкин-2 и получили неплохие результаты, особенно в катамнезе

[yananshs]

Не знаю, как обстоят дела в России, но, скажем, в США использование IL-2 или Proleukinа утверждено только для определенных видов рака. Proleukin считается экспериментальным препаратом для использования у больных ВИЧ-инфекцией. Других показаний для применения этого препарата, насколько я знаю, пока нет. О клинических испытаниях по применению этого препарата у новорожденных для иммунокорекции не слышала.

[Dilbar]

Дело в том что мы пользуемся рекомбинантным интерлейкином-2, полученным из непатогенных пекарских дрожей. Данный препарат находит все более широкое применение не только в онкологической практике, его широко используют в хирургии, а теперь и в неонатологии.Интерлейкина-2, полученный из штамма E.coli используется в США действительно в основном только для лечения онкобольных, так как данна форма имеет множество побочных явлений

[yananshs]

PROLEUKIN® IL-2 (aldesleukin) for injection, a human recombinant interleukin-2 product, is a highly purified protein with a molecular weight of approximately 15,300 daltons. The chemical name is des-alanyl-1, serine-125 human interleukin-2. PROLEUKIN IL-2, a lymphokine, is produced by recombinant DNA technology using a genetically engineered E. coli strain containing an analog of the human interleukin-2 gene.

Мне не очень понятно, каким образом замена экспрессионной системы (дрожжи или Е.coli) для получения высокоочищенного человеческого рекомбинантного белка может настолько изменить побочные действия этого препарата.


На всякий случай:

PROLEUKIN WARNINGS
Therapy with PROLEUKIN® (aldesleukin) for injection should be restricted to patients with normal cardiac and pulmonary functions as defined by thallium stress testing and formal pulmonary function testing. Extreme caution should be used in patients with a normal thallium stress test and a normal pulmonary function test who have a history of cardiac or pulmonary disease.

PROLEUKIN should be administered in a hospital setting under the supervision of a qualified physician experienced in the use of anti cancer agents. An intensive care facility and specialists skilled in cardiopulmonary or intensive care medicine must be available.

PROLEUKIN administration has been associated with capillary leak syndrome (CLS) which is characterized by a loss of vascular tone and extravasation of plasma proteins and fluid into the extravascular space. CLS results in hypotension and reduced organ perfusion which may be severe and can result in death. CLS may be associated with cardiac arrhythmias (supraventricular and ventricular), angina, myocardial infarction, respiratory insufficiency requiring intubation, gastrointestinal bleeding or infarction, renal insufficiency, edema, and mental status changes.

PROLEUKIN treatment is associated with impaired neutrophil function (reduced chemotaxis) and with an increased risk of disseminated infection, including sepsis and bacterial endocarditis. Consequently, preexisting bacterial infections should be adequately treated prior to initiation of PROLEUKIN therapy. Patients with indwelling central lines are particularly at risk for infection with gram positive microorganisms. Antibiotic prophylaxis with oxacillin, nafcillin, ciprofloxacin, or vancomycin has been associated with a reduced incidence of staphylococcal infections.

PROLEUKIN administration should be withheld in patients developing moderate to severe lethargy or somnolence; continued administration may result in coma.

[Vladlen]

"Рассматривая патогенез некоторых заболеваний новорожденных с иммунологической стороны, многие авторы склоняются к использованию иммунокорректоров"
_____________________
Не могли бы вы уточнить - каких заболеваний и какие авторы.

[Ilya Safonov]

Некоторые побочные явления. выявленные при клинических исследованиях ИЛ-2 (Пролейкин):
лихорадка - >50%
артериальная гипотензия - >70%
ровта и диарея - >50%
тромбоцитопения - 37%
повышение билирубина и креатинина - 30-40%
нарушения дыхания - >40%
сыпь - >40%

Что касается советского ИЛ-2 (Ронколейкин).
Цитаты:
- "Показания к назначению Ронколейкина®:
Гнойно-воспалительные заболевания:
сепсис различной этиологии (посттравматический, хирургический, акушерско-гинекологический, ожоговый, раневой и др.), перитонит, остеомиелит, абсцессы и флегмоны, упорная пиодермия, эндометрит, рожистое воспаление,
острый деструктивный панкреатит,
синусит и пр.
Тяжелые ранения и травмы.
Инфекционные заболевания:
хронический вирусный гепатит C,
туберкулез,
затяжные, рецидивирующие формы псевдотуберкулеза,
тяжелые формы пневмоний.
Онкологические заболевания:
почечноклеточный рак,
меланома."
- "Противопоказания:
Повышенная чувствительность к интерлейкину-2 или любому компоненту препарата в анамнезе, беременность, аллергия к дрожжам, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Применение Ронколейкина® при аутоиммунных заболеваниях требует тщательного иммунологического контроля",
- "Побочных явлений при использовании препарата в рекомендуемых дозах не зарегистрировано. Опыт применения Ронколейкина® свидетельствует о его хорошей переносимости и отсутствии токсичности. Отмечаемый некоторыми пациентами кратковременный гриппоподобный синдром является следствием процесса активизации иммунной системы и не требует дополнительного лечения".

Есть различие в дозах. Для нашего доза составляет 0,25-2,5 мг/сут. Для Пролейкина дозировка составляет 600000 Ед/кг/8, что в пересчете в милиграмы для 70-кг человека составляет 2,5 мг три раза в сутки циклами по 28 введений (с перерывом).

Не уверен, что компания Биотех (проиэводитель Ронколейкина) проводила полноценные клинические испытания своего препарата, чем и объясняется огромное число показаний при отсутствии побочных явлений. В США это невозможно, так как регистрация каждого показания в FDA требует проведения хорошо организованных клинических исследований. Поэтому для Пролейкина приводятся четкие параметры эффективности при раковых заболеваниях, а для Ронколейкина - ссылки на опыт применения (без соответствующей выборки, рандомизации, четких критериев эффективности, отслеживания безопасности и т.п.).

Учитывая вышеизложенное я бы поостерегся использовать ИЛ-2 у новорожденных при существующем на сегодняшний день опыте использования интерлейкинов.

[BronEw]

Ув. DILBAR! Любое лечение предполагает методы контроля за ним. Если вы имеете возможность контролировать ВСЕ показатели иммунитета, то конечно Вы имеете право проводить такое лечение. Учитывая сложный механизм иммунного ответа, адекватно помочь организму почти невозможно. Стимулирующая иммунитет терапия у новорожденных запрещена (что Вы собираетесь стимулировать, если интенсивность обмена веществ у них в 40 раз! выше, чем у нас). При тяжелых инфекционных заболеваниях у новрожденных (флегмоны, сепсис, сливные пневмонии, энтероколиты) особое внимание нужно уделять созданию условий "комфорта", обеспечению энергетических затрат, компенсированию всех патологических потерь. Тогда и "простые антибиотики" будут иметь успех.
Есть данные о применении у новорожденных готовых иммуноглобулинов (пентаглобин, октагам), которые снижают летальность при сепсисе в данной возрастной группе. Применяя эти препараты, нам необязательно контролировать иммунный статус пациента, они имеют разрешение Фармкомитета на территории РФ. Желаю успехов.

[Dilbar]

И все таки, учитывая достаточно большую роль в патогенезе пневмоний у новорожеденных местных дисфункциональных нарушений иммунной системы, думаю правомочным было бы говорить в случаях тяжелой патологии об местной иммуномодулирующей терапии бронхопульмональной зоны. У нас имеются наработки по этой проблеме в течении 5 лет. Причем данная терапия проводилась под контролем иммунограммы, а так же цитокинового профиля в трахеобронхиальном аспирате.

[Vladlen]

И все-таки : каковы показания и методика использования?

[Dilbar]

Способ осуществляют следующим образом: наряду с использованием антибактериальной, инфузионной, посиндромной терапии, после проведения лаважа трахеобронхиального дерева через интубационную трубку дробно, сначала в правый, затем в левый бронх струйно вводят по 0,5 мл раствора Ронколейкина в суммарной дозе 0,1мг несколько (1-5) раз с интервалом в 2-3 суток. Способ апробирован на новорожденных детях с пневмонией тяжелой степени, находящихся на респираторной поддержке.
Данный способ эндотрахеального введения (дробный, струйный) был избран после исследования биологической активности рекомбинантного IL-2 при других вариантах доставки препарата. Так, при попытке получения аэрозолей для ингаляции с использованием механических ингаляторов и небулайзеров (ультрозвуковых и помповых) обнаружено, что Ронколейкин при растворении разовой дозы (0,1мг) в объемах от 1 до 10 мл резко вспенивается, как при добавлении альбумина, так и без такового. При этом установлено, что биологическая активность IL-2 экспоненциально снижается и через 5 минут достигает всего лишь 15-20% от исходной. Таким образом, единственно возможным методом является струйный, с распределением по обоим бронхам.
Наилучшие результаты мы получили при сочетании местного и системного применения препарата

[Vladlen]

Спасибо. А показания и контроль эффективности?

[BronEw]

Ув.DILBAR! Ваше сообщение изумило меня - уровень оказания помощи в Вашем отделении очень высок! Вероятно показатель летальности в обсуждаемой возрастной группе близок к 0. Думаю, что я также захотел бы применять обсуждаемый препарат РОНКОЛЕЙКИН, если на то были законные основания. А их НЕТ. На сайте [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] прочитал о 8-летнем опыте применения этого препарата и о том, что показания находятся пока в стадии разработки, о новорожденных или детях - ни слова (кроме онкологии). Наша больница хоть и клиническая, но опыты на детях мы не проводим. ILYA SAFONOV высказывает аналогичное мнение. Если это на тема Вашей диссертации, опубликуйте пожалуйста данные: сколько больных пролечено препаратом Ронколейкин, их вес и срок гестации, какие антибактериальные препараты получали. Спасибо за общение. БронЕв.

[Dilbar]

Спасибо за внимание, уделенное волнующей меня проблеме. Ронколейкин не панацея. но все же новый шаг наших возможностей. Советую посмотреть журнал Медицинская иммунология за 2001г. том 3 №1, стр. 95-98, где описываются наши первые шаги по применению ИЛ-2.
Да, это тема моей диссертации, думаю, если это будет интересно, можно будет опубликовать в скором времени полученные результаты.

[Ilya Safonov]

Все таки хотелось бы узнать дизайн исследования - параметры эффективности, с кем проводилось сравнение, использовалась ли рандомизация, предварительные результаты.

[Ilya Safonov]

Тема заглохла на самом интересном месте... Все таки хотелось бы продолжения!

[Dr.Vad]

Да вряд ли будет продолжение, ведь даже на январь 2003:

IL-2 has not been studied in pregnant women. In studies, women who become pregnant must stop IL-2 but can remain in the study. IL-2 can raise bilirubin levels which may cause serious harm to the developing child.
Studies of IL-2 in children are just beginning to enroll throughout the United States.

Из [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Поэтому применять ронколейкин у новорожденных да еще в течение 5 лет (думаю, без согласия родителей) Вы сами знаете как это называется в медицине.

[BronEw]

"Филграстим в терапии сепсиса у новорожденных
Опубликовано: 18 Сен, 2003 г. - 12:58 webmaster
Тема: Иммунология и иммунопрофилактикаРаздел: Статьи
Цитокиновая терапия филграстином - рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором - может оказать положительный эффект при сепсисе у недоношенных новорожденных с нейтропенией.
В проведенном в Великобритании исследовании 28 новорожденных (гестационный возраст менее 32 недель) с сепсисом при уровне абсолютного количества нейтрофилов (АКН) < 1000/мм3 получали филграстим («Neupogen») в дозе 5 мкг/кг (n=10) или сарграмостим (рекомбинантный человеческий гранулоцитомакрофагальный колониестимулирующий фактор; «Leukine») в дозе 4 мкг/кг (n=10), или плацебо 2 раза в день (n=8). Лечение назначалось в течение 7 дней или до повышения АКН до уровня 10000/мм3 и более.
Значительное увеличение АКН наблюдалось в более ранние сроки у пациентов, получавших филграстим (на 2 день), по сравнению с пациентами, получавшими сарграмостим (на 5 сутки) или плацебо (на 5 сутки). Кроме того, АКН у пациентов, получавших филграстим, на 7 день терапии было значительно выше по сравнению с таковым у пациентов, получавших сарграмостим или плацебо (23866/мм3, 12681/мм3 и 9518/мм3, соответственно).
Двое новорожденных, получавших филграстим и один, получавший сарграмостим, погибли во время проведения цитокиновой терапии.
Хотя не было значительных межгрупповых различий в уровнях заболеваемости и смертности, была отмечена тенденция к снижению частоты последующих нозокомиальных инфекций у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с получавшими плацебо. Кроме того, исследователи отмечают, что все 5 пациентов с подтвержденной септицемией, вызванной грам-отрицательными бактериями, получавшие филграстим, выжили."
Приветствую оставшихся в живых! Как видите, в Англии тоже является проблемой иммуностимулирующая терапия. Обсуждая этот вид ВСПОМОГАТЕЛЬНОЙ терапии, мы должны помнить, что для адекватного иммунного ответа необходима хорошая гемодинамика и адекватный калораж, прошу простить за повторяемость. Я упоминал об октагаме и пентаглобине - похоже эти препараты в/в ИГ не нашли применения в других клиниках. Или я ошибаюсь?
С ув. БронЕв.

[Dr.Vad]

Уважаемый БронЕв!

С середины 90-х годов вливаются колониестимулирующие факторы новорожденным: выполнено около 10 клин. исследований и столько же написано релевантных обзоров. Результат следующий:

Carr R, Modi N, Dore C.
G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections.
Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003066. Review.


Seven treatment studies of 257 infants with suspected systemic bacterial infection and three prophylaxis studies comprising 359 neonates are analysed.Treatment studies: There is no evidence that the addition of G-CSF or GM-CSF to antibiotic therapy in preterm infants with suspected systemic infection reduces immediate all cause mortality. No significant survival advantage was seen at 14 days from the start of therapy [typical RR 0.71 (95% CI 0.38,1.33); typical RD -0.05 (95% CI -0.14, 0.04)]. However all seven of the treatment studies were small, the largest recruiting only 60 infants. The subgroup analysis of 97 infants from three treatment studies who, in addition to systemic infection, had clinically significant neutropenia (<1.7 x 10(9)/l ) at trial entry, does show a significant reduction in mortality by day 14 [RR 0.34 (95% CI 0.12, 0.92); RD -0.18 (95% CI -0.33, -0.03); NNT 6 (95% CI 3-33)].Prophylaxis studies have not demonstrated a significant reduction in mortality in neonates receiving GM-CSF [RR 0.59 (95% CI 0.24,1.44); RD -0.03 (95% CI -0.08,0.02)].

Нет преимуществ в выживании к 14 дню при подозрении на системную инфекцию у недоношенных, нет значительного снижения смертности у получавших гранулоцитарно-макрофагальный КСФ, достоверно снижалась смертность лишь у новорожденных с выраженной нейтропенией (менее 1,7 тыс. в мкл).
Необходимо проведение более крупных доп.исследований, особенно в подгруппах новорожденных, дабы окончательно выяснить роль КСФ в профилактике/борьбе с сепсисом новорожденных.

По внутривенным иммуноглобулинам следующая статистика:

Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2):CD000361.
Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low-birth-weight infants.
Ohlsson A, Lacy JB.

Nineteen studies met inclusion criteria. These included aprox. 5,000 preterm and/or LBW infants and reported on at least one of the outcomes of interest for this systematic review. When all studies were combined there was a statistically significant reduction (p = 0.02) in sepsis, RR [0.85 (95% CI 0.74, 0.98)] and RD [-0.03 (95% CI 0.00, -0.05)], NNT 33.There was statistically significant between-study heterogeneity (p = 0.02). A statistically significant reduction was found for any serious infection, one or more episodes, when all studies were combined [RR 0.82 (95% CI 0.74, 0.92); RD -0.04 (95% CI -0.02, -0.06,); NNT 25 (95% CI, 16.7, 50). There was statistically significant between-study heterogeneity (p = 0.0006). There were no statistically significant differences for mortality from all causes, mortality from infection, incidence of NEC, BPD and IVH or length of hospital stay. No major adverse effects of IVIG were reported in any of the studies.

Снижение на 3% сепсиса и на 4 % любых других инфекционных процессов. Не влияет на общую или обусловленную инфекцией смертность.
Поэтому их применение определяется/ограничивается средствами, которыми располагают клиники.

[V. ZAITSEV]

На обсуждаемый вопрос можно ведь взглянуть и под другим углом. Токсические эффекты одних привычных препаратов неплохо изучены (к примеру, [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]) воспринимаются как неизбежное зло во имя блага и повсеместно, широко используются не только, когда необходимы, но и на всякий случай. Статистические данные по токсическим эффектам других препаратов не столь обширны, поэтому от их применения следует воздерживаться.
Не понятно только почему вопрос с иммунокоррекцией уперся только в ронколейкин, причем в плане бактериальной инфекции? Немного обидно за некоторые другие интерлейкины, интерфероны и т.п. Не говоря уж о том, что более перспективны и физиологичны поиск и разработка методик и препаратов - индукторов соответствующих собственных цитокинов.

[Dilbar]

Спасибо за дискуссию, немного о ронколейкине, применяя его мы обязательно ставили родителей в известность. Применяя его побочных эффектов о время введения не наблюдали, ни один ребенок не погиб. Достаточно неплохие результаты были получены при применении его длительно у новорожденных с гепатитом и остиомиелитом, но пока это у нас единичные случаи. Насколько мне известно, по согласованию с фармкомитетом проводятся исследования ронколейкина у новорожденных в Москве Дегтяревой М.В. и даже имеются рекомендации по его применению при сепсисе у новорожденных детей.

[reopoliglucin]

Разрешите спросить? Не будучи специалистом в области сепсиса и вобще в области МКС и в частности неонатологии (прошу прощения что влез) хотел бы спросить...
Иногда проскакивают больные которым хотелось бы провести иммунокоррекцию но назначать медиаторную терапию страшно, оценить напряжение собственных про и противовспалительных систем не имеем возможности а действовать в какую сторону как то непонятно. поэтому пользуемся когда возможно заместительной терапией иммуноглобулинами... Озывы коллег о ронолейкине хорошие но всетаки навредить страшно....
Спасибо.

[Dilbar]

Добрый день !
хотелось бы ответить на вопрос о целесообразности применения ронколейкина при сепсисе. Общеизвестно, что предиктором любого неблагополучия, как то стресс, асфиксия, инфекция, является повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-альфа. Причем появление данных цитокинов в сыворотке крови характерно для сепсиса, в данном случае применение Ронколейкина оправдано, как иммуномоделирующего средства. Опыт применения данного препарата при данной патологии имеется не только в нашем городе, его также рекомендуют ведущие неонатологи нашей страны (см. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Солдатова И.Г. и др. "Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии Ронколейкином в комплексной терапии неонатального сепсиса")
15 в Москве состоится конгресс новых технологий в педиатрии..., в программе много вопросов, посвященных детской иммунологии, андеюсь почерпнуть много нового, интересно будет обсудить такие волнующие вопросы

[reopoliglucin]

Прошу прощения за продолжение засорения форума, просто тема очень интерсная....
Просто не могу я понять, вот уровень TNF (ФНО) пытаются понизить (пентоксифиллином, антителами...) а тут мы вводим провоспалительный цитокин (может на каких то стадиях оправданно, но вс лепую всетаки страшно?
еще раз просьтите за дурацкие вопросы.
С уважением.

[Dr.Vad]

Уважаемые коллеги!

Позвольте высказать мнение при весьма беглом и поверхностном взгляде на интерлейкин-2, сепсис и ФНО. К сожалению, речь не веду о конкретно ронколейкине и неонатальном сепсисе.
Назначение ИЛ-2 приводит к активации CD4+ лимфоцитов, увеличение/активация этих же клеток наблюдалось при сепсисе/септическом шоке и было неблагоприятным прогностическим фактором, назначение больших доз ИЛ-2 сопровождалось подьемом ФНО. Анализ длительного назначения ИЛ-2 онкопациентам показал, что наиболее выраженное токсическое действие напоминало картину септического шока; и у 5 из 6 пациентов, смерть которых была связана с токсическим действием ИЛ-2, развился грам-положительный сепсис. После 90-х годов, когда профилактическое назначение АБ стало рутинной практикой при назначении ИЛ-2, летальных случаев, обусловленных ИЛ-2, больше не отмечалось. Можно обвинять меня в малокомпетентности или предвзятом анализе, но ни одного положительного исследования, показывающего какие-либо бонусы или Rationale назначения ИЛ-2 при сепсисе обнаружить не удалось, несмотря на более 10-летнюю мировую практику применения ИЛ-2.

[BronEw]

Здравствуйте, коллеги! Не могу, как говориться, молчать, хотя в то же время сказать-то нечего! Уровень медицины в нашем краю - не столь высок, как у Dilbar. Возвращаясь к началу дискуссии, не считаю нужным при каждом гнойном процессе назначать иммуномодуляторы. В то же время, по выражению моего друга, "у детей с сепсисом применение пентаглобина дает некоторую фору для антибиотиков, снижает уровень токсемии" Почему мы замкнулись на ИЛ-2? ведь это далеко не весь "иммунитет". "Больные для " ИЛ-2 - наверное есть, но не каждый 5-й! Вообще - что можно сделать при сепсисе для иммунитета? Предпочитаю не "засорять" его ненужными лекарствами, как наверное и большинство врачей моего уровня.

[Dr.Vad]

Уважаемый BronEW!

А в общем-то ничего другого не остается: соответствующая АБ терапия плюс/минус КСФ, иммуноглобулины да трансфузии гранулоцитарной массы, согласно

Curr Opin Pediatr. 2003 Apr;15(2):155-60.

Immunotherapy in the prophylaxis and treatment of neonatal sepsis.

Suri M, Harrison L, Van de Ven C, Cairo MS.

Последнее, правда в подавляющем большинстве отечественных клиник недоступно, также как и концентраты антитромбина или активированного протеина С.

Конечно, можно перенять опыт коллег по использованию мелатонина в данной ситуации, здесь хоть какое-то рациональный базис и минимальный положительный клин. опыт (который кстати, может и не подтвердиться при большем числе наблюдений):

Gitto E, Karbownik M, Reiter RJ, Tan DX, Cuzzocrea S, Chiurazzi P, Cordaro S, Corona G, Trimarchi G, Barberi I.
Effects of melatonin treatment in septic newborns.
Pediatr Res. 2001 Dec;50(6):756-60.
... Serum MDA + 4-HDA concentrations in newborns with sepsis were significantly higher than those in healthy infants without sepsis; in contrast, in septic newborns treated with melatonin there was a significant reduction (p < 0.05) of MDA + 4-HDA to the levels in the normal controls at both 1 and 4 h (p < 0.05). Melatonin also improved the clinical outcome of the septic newborns as judged by measurement of sepsis-related serum parameters after 24 and 48 h. Three of 10 septic children who were not treated with melatonin died within 72 h after diagnosis of sepsis; none of the 10 septic newborns treated with melatonin died...

Fulia F, Gitto E, Cuzzocrea S, Reiter RJ, Dugo L, Gitto P, Barberi S, Cordaro S, Barberi I.
Increased levels of malondialdehyde and nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by melatonin.
J Pineal Res. 2001 Nov;31(4):343-9.

И уж если влиять на ФНО и ИЛ-6, то конечно не интерлейкином-2, а более эффективно, напр. тем же пентоксифиллином. Прекрасная доклиническая база, начальный клин. опыт и соответствующий стандартам EBM клинический трайл:

Mollitt DL, Poulos ND.
The role of pentoxifylline in endotoxin-induced alterations of red cell deformability and whole blood viscosity in the neonate.
J Pediatr Surg. 1991 May;26(5):572-4.

Mancuso G, Blandino G, Gambuzza M, Genovese F, Migliardo M, Carbone M, Fera MT, Cusumano V.
Beneficial effects of pentoxifylline in neonatal rats infected with group B streptococci.
J Chemother. 1995 Oct;7(5):417-9.

Lauterbach R, Pawlik D, Tomaszczyk B, Cholewa B.

Pentoxifylline treatment of sepsis of premature infants: preliminary clinical observations.

Eur J Pediatr. 1994 Sep;153(9):672-4.

Pentoxifylline (Trental, 5 mg/kg/h for 6 h) was administered to 17 premature infants with sepsis, on 3 successive days. A statistically significant decrease in mortality rate (P < 0.04) was observed in comparison to a retrospectively analysed group of 13 septic infants, who were treated in a comparative way but without the use of a pentoxifylline infusion. The suggestion that pentoxifylline may be an effective drug in the treatment of Gram-negative sepsis in premature infants should be tested in a double-blind, randomized study.


Crit Care Med. 1999 Apr;27(4):807-14.

Effect of the immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: a placebo-controlled, double-blind trial.

Lauterbach R, Pawlik D, Kowalczyk D, Ksycinski W, Helwich E, Zembala M.

Department of Neonatology, Jagiellonian University Medical College, Cracow, Poland.

OBJECTIVE: To evaluate the influence of the methylxanthine derivative, pentoxifylline, on plasma levels of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-1, and IL-6 in prematurely delivered infants with generalized bacterial infections and to assess the effect of this immunomodulating drug on the clinical outcome in newborns with sepsis. DESIGN: A prospective, randomized, double-blind trial. SETTING: The neonatal intensive therapy units in university teaching hospitals. PATIENTS: One hundred patients with sepsis admitted during a 1.5-yr period. INTERVENTIONS: Patients were randomly assigned to receive pentoxifylline (pentoxifylline group) in a dose of 5 mg/kg/hr for 6 hrs on 6 successive days or an identically presented placebo (placebo group). MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Only infants with sepsis confirmed by positive blood culture were recruited into the study. There were no significant differences at randomization between the pentoxifylline and placebo groups with regard to the birth weight, gestational age, gender, Apgar score, hypotension, neutropenia, thrombocytopenia, metabolic acidosis, plasma levels of cytokines, and occurrence of shock. Plasma levels of TNF, IL-1, and IL-6 were evaluated before and after the drug or placebo administration on the first, third, and sixth days of therapy. Cytokines were determined by immunoenzymetric test EASIA (TNF) and Endogen Interleukin-Elisa (IL-1, IL-6). The frequency of gram-negative sepsis was similar in both groups (37.5% and 36.8%). Pentoxifylline significantly diminished plasma TNF levels (p = .009) but had no effect on plasma IL-1 levels. Mean plasma IL-6 levels, which were measured in the pentoxifylline group on the 6th day of the study, were significantly lower compared with respective data obtained in the placebo group. Only 1 of 40 infants with sepsis in the pentoxifylline group died, whereas 6 of 38 infants in the placebo group did not survive (p = .046). An increased incidence of disordered peripheral circulation and metabolic acidosis (p = .048), anuria or oliguria (p = .03), disseminated intravascular coagulation (p = .043), and the occurrence of clinical symptoms of necrotizing enterocolitis (p = .025) was observed in the course of sepsis in infants in the placebo group. CONCLUSION: Pentoxifylline significantly affects the synthesis of TNF and IL-6 as well as reduces the mortality rate in premature infants with sepsis. The dosage and schedule of drug administration in this study attenuated the severity of the clinical course of sepsis in this group of patients.

[Vladlen]

Я бы посоветовал прежде всего наладить работу отделения, включая нормальное функционирование бак.лабораториии, рациональную антибактериальную терапию и пр., а потом, если лечение интралейкином и подобными препаратами будет входить в стандарты терапии новорожденных ( а в настоящее время это не так), использовать и его.

[V. ZAITSEV]

Стандарты, стандарты.

2.10.2003:

По словам ученых госпиталя Henry Ford в Детройте, врачи должны быть предельно внимательны назначая лекарственные препараты младенцам в возрасте до 6 месяцев.

Согласно проведенным исследованиям, ученые пришли к заключению, что препараты оказывают неблагоприятное действие на развитие пищеварительной системы, что в дальнейшем оказывает серьезное воздействие на иммунную систему организма.

Всем давно известно, что антибиоитки способны уничтожать полезные бактерии, размножающиеся в пищеварительном тракте организма.

Согласно результатам проведенного исследования более чем у миллиона малышей в Соединенном Королевстве диагностирована астма, также происходит постоянный рост аллергических реакций.

По словам руководителя исследования Christine Cole Johnson, врачи должны быть более осторожными выписывая антибиотики в таком юном возрасте. Команда специалистов исследовала 448 детей, прослеживая их развитие до семилетнего возраста.

К 7 годам у детей, получивших в первые шесть месяцев жизни хотя бы один антибиотик развитие астмы наблюдается в 2,5 раза чаще, чем у детей не принимавших антибиотики в младенчестве. Более того в 1,5 раза чаще встречается развитие разных форм аллергии
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

[Vladlen]

Уважаемый модератор форума "Озонотерапия"!
Нежелательные эффекты антибактериальных препаратов хорошо известны и описаны.
Ваши детские представления о лечении больных (в т.ч., по-видимому, и новорожденных с сепсисом) , к сожалению, тоже хорошо известны.
Убедительно прошу Вас продолжить смешить людей в рамках Вашего форума.

[V. ZAITSEV]

Реагировать на реплику предыдущего автора нет желания.
Для остальных участников. От антибиотиков, тем более при сепсисе, естественно никто не отказывается. Но когда при лечении они единственные и неповторимые - хорошего мало. Поэтому и привел сообщение, лишний раз подчеркивающее, что вопросы по иммунокоррекции, иммунореабилитации злободневны уже вчера, а не в неопределенном будущем.

[Melnichenko]

Видите ли , Владимир Яковлевич , обычно доктора не бегают по квартирам и не всыпают в рот детям антибиотики. Их назначают ( в том числе и до 7 лет ) детям , которые болели чем-то таким , что потребовало леченеия . ( Бурный спич о назначениях без показаний уместен , но в другой беседе). Вряд ли можно удивляться тому , что эти же дети в дальнейшем имели и больший риск бронхиальной астмы .
Например , их родители были курящими и плохо заботились о детях , что и привело к тому , что респираторный тракт этих детей был поражен существенно уже в раннем возрасте , и , естественно , было больше шансов на формирование хронических болезенй .
Впрочем , Вы в ВАшем отделении интенсивной терапии новорожденных и всего прочего , с ВАшим колоссальным опытом педиатра , уролога , гинеколога и эндокринолога можете , с разрешения этического комитета , разделить новорожденных на две группы ( не забудьте разрешение от родителей ) и лечить одну группу признанными методами , а другую - разработанными лично ВАми .
Результаты , подозреваю , будут еще более впечатляющими - у леченных традиционными методами сформируются инфаркты к 60 годам , инсульты к 70 , а раки щитовидной железы к 1120 годам гораздо в большем проценте случаев , чем в контрольной ( рандомизировано в контрольную группу 100 человек , выжил 1 , к году имел всего - навсего отставание физического и психического развития , наблюдение планируется продолжить ).
Прошу прощения у детских реаниматологов , людей , перед тяжелейшим трудом которых преклоняюсь , за вульгарную реплику.

[V. ZAITSEV]

Галина Афанасьевна!
За меня можно домыслить все что угодно, с чем постоянно сталкиваюсь на форуме.
Но мой пост был лишь реакция на рекомендации, что определитесь с рациональной антибактериальной терапией (что само по себе совершенно разумно), а об иммунитете можно будет порассуждать, когда о нем напишут в стандартах.

[Dr.Vad]

Уважаемый Владлен!

Понятно, что рутинное назначение КСФ не показано для профилактики/лечения сепсиса у новорожденных, но хотелось бы услышать Ваше мнение об их использовании при септическом процессе на фоне продолжающейся нейтропении? Каковы рекомендации по этому поводу в Израиле? Может ли такая терапия быть "терапией отчаяния" или только ограничиться в пределах запланированного трайла?

[V. ZAITSEV]

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
Таким образом, становится очевидно, что золотым стандартом терапии сепсиса является одновременное использование наряду с антибактериальной терапией ...

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]
…отделения патологии новорожденных Детской Городской клинической больницы N 13 имени Н.Ф. Филатова с помощью двойного слепого рандомизированного метода с формированием двух основных…..

[Vladlen]

Уважаемый Dr. Vad !
Лично мне не известны работы, однозначно подтверждающие эффективность granulocyte colony-stimulating factor при лечении сепсиса с нейтропенией у новорожденных (включая недоношенных). В нашей клинике за последние несколько лет он использовался для этой цели лишь однажды в случае сепсиса со стойкой нейтропенией у глубоко недоношенного ребенка.Тогда нейтропения исчезла в течение нескольких дней. Как вы прекрасно понимаете, этого наблюдения не достаточно для оценки его эффективности. Следует также отметить, что некоторые известные нежелательные эффекты granulocyte colony-stimulating factor, например, тромбоцитопения, существенно ограничивают его применение при тяжелых формах сепсиса у новорожденных\недоношенных детей.
При этом рациональная антибиотикотерапия является высокоэффективным методом лечения сепсиса и в подавляющем большинстве случаев приводит к излечению даже у детей, рожденных на 24-25 неделях беременности. Думаю, что при правильно поставленной диагностике и своевременно назначенном антибактрериальном лечении в принципе новорожденные не должны умирать от бактериальных осложнений.
В заключение позволю себе привести ряд ссылок, которые, возможно, вас заинтересуют ( если вы хотите получить full text напишите мне об этом).

1. A randomized, double-masked, placebo-controlled trial of recombinant granulocyte colony-stimulating factor administration to preterm infants with the clinical diagnosis of early-onset sepsis.
Miura E - Pediatrics - 01-JAN-2001; 107(1): 30-5
From NIH/NLM MEDLINE

Department of Pediatrics, Division of Neonatology, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculty of Medicine, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil.

Abstract:
OBJECTIVE: We performed a randomized, double-masked, parallel-groups, placebo-controlled trial of recombinant granulocyte colony-stimulating factor (rG-CSF) administration to 44 preterm neonates who had blood cultures obtained and antibiotics begun because of the clinical diagnosis of early-onset sepsis. Two primary outcome variables were tested 1) mortality and 2) development of nosocomial infections over the 2-week period after dosing. DESIGN AND METHODS: The treatment group (n = 22) received 10 microgram/kg/day of intravenous rG-CSF once daily for 3 days and the placebo group (n = 22) received the same volume of a visually indistinguishable vehicle. Mortality and culture-proven nosocomial infections were recorded. Immediately before the first, second, and third doses, and again 10 days after the first dose, serum concentrations were determined for tumor necrosis factor-alpha, interleukin 6, granulocyte-macrophage colony stimulating factor, and G-CSF, and blood leukocyte counts, absolute neutrophil counts, immature/total neutrophil ratios, platelet counts, and hemoglobin concentrations were measured. RESULTS: The treatment and placebo groups were of similar gestational age (29 +/- 3 vs 31 +/- 3 weeks) and birth weight (1376 +/- 491 vs 1404 +/- 508 g), and had similar Apgar scores and 24-hour Score for Neonatal Acute Physiology scores. The mortality rate was not different between treatment and placebo groups. However, the occurrence of a subsequent nosocomial infection was lower in the rG-CSF recipients (relative risk:.19; 95% confidence interval:.05-.78). rG-CSF treatment did not alter the serum concentrations of the cytokines measured (except for G-CSF). Serum G-CSF levels and blood neutrophil counts were higher in the treatment than in the placebo group 24 hours and 48 hours after dosing. CONCLUSIONS: Administration of 3 daily doses of rG-CSF (10 microgram/kg/day) to premature neonates with the clinical diagnosis of early-onset sepsis did not improve mortality but was associated with acquiring fewer nosocomial infections over the subsequent 2 weeks.

2.Administration of recombinant granulocyte colony-stimulating factor to neonates with septicemia: A meta-analysis.
Bernstein HM - J Pediatr - 01-JUN-2001; 138(6): 917-20
From NIH/NLM MEDLINE

Author Affiliation:
Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL 32610, USA.

Abstract:
A meta-analysis was used to determine whether administering recombinant granulocyte colony-stimulating factor (rG-CSF) to neonates with bacterial septicemia reduces mortality. Five studies were identified, involving 73 rG-CSF recipients and 82 control subjects. Mortality was lower among the rG-CSF recipients (odds ratio, 0.17; CI, 0.03-0.70; P <.05). However, when the non-randomized studies were excluded, the P value was.13. For the subgroups "<2000 g" or "neutropenia," the P value was <.02. Thus the routine use of rG-CSF cannot be recommended for all neonates with sepsis.

[Dr.Vad]

Уважаемый Владлен!
Большое спасибо, знаком с некоторыми полнотекстовыми работами, которые как и в приведенных Вами указывают на необходимость проведения спец. организованных трайлов для решения вопроса о целесообразности применения КСФ при сепсисе и нейтропении у новорожденных. В наших условиях все же большее внимание уделяем сокращению периода фебрильной нейтропении/агранулоцитоза, тк даже опасную тромбоцитопению можно поддержать трансфузией тромбоконцентрата, а вот "подлить" гранулоциты нет возможности, так же не получается создать асептических условий содержания пациента...
Понятно, что в Вами приведенном случае удалось поднять нейтрофилы, а как это повлияло на выздоровление/курацию сепсиса по Вашему мнению? Как и кто принимал решение о начале терапии КСФ в этом случае?

[Vladlen]

Решение, как всегда в подобных случаях, приняли лечащие неонатологи (коллегиально). По поводу эффективности - см. предыдущий пост.

[Dr.Vad]

Новости от Кокрэйновской базы данных:

Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD004205.

Pentoxifylline for neonatal sepsis.

Haque K, Mohan P.

Epsom & St Helier NHS Trust, Division of Neonatology, Department of Child Health, Queen Mary's Hospital for Children, Wrythe Lane, Carshalton, Surrey, UK, SM5 1AA.

...MAIN RESULTS: Two RCTs enrolled a total of 140 preterm (< 36 weeks) neonates with suspected late onset (> 7 days) sepsis to evaluate the effect of pentoxifylline on neonatal outcomes. However, the two studies reported outcomes of only the 107 randomised patients with confirmed sepsis. The results showed a reduction in 'all cause mortality during hospital stay' following pentoxifylline treatment [typical RR 0.14 (95% CI 0.03, 0.76), RD -0.16 (95% CI -0.27, - 0.04), NNT 6 (95% CI 4, 25)]. No adverse effects due to pentoxifylline were observed in the two included trials. No other outcomes of interest were reported. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Current evidence suggests that the use of pentoxifylline as an adjunct to antibiotics in neonatal sepsis reduces mortality without any adverse effects. But the number of neonates studied is small and considerable methodological weaknesses exist in the included trials. Hence these results should be interpreted with caution. Researchers are encouraged to undertake large well-designed trials to confirm or refute the effectiveness of pentoxifylline to reduce mortality and adverse outcomes in neonates with suspected or confirmed neonatal sepsis. Researchers might also compare pentoxifylline with other adjuncts to antibiotics which modulate inflammation (e.g. intravenous immunoglobulins, haematopoetic colony stimulating factors among others) in reducing mortality and morbidity due to neonatal sepsis.


Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD003956.

Granulocyte transfusions for neonates with confirmed or suspected sepsis and neutropaenia.

Mohan P, Brocklehurst P.

Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA, 77030.

...MAIN RESULTS: Four eligible studies were identified. A total of 44 infants with sepsis and neutropaenia on antibiotics were randomised in three trials to granulocyte transfusions OR placebo/no transfusion. In another trial, 35 infants with sepsis and neutropaenia on antibiotics were randomised to granulocyte transfusion or intravenous immunoglobulin.When granulocyte transfusions were compared with placebo or no transfusion, there was no significant difference in all-cause mortality [typical RR 0.89 (95% CI 0.43, 1.86), typical RD -0.05 (95% CI -0.31, 0.21)]. There was no statistical heterogeneity in the results of the included trials.When granulocyte transfusions were compared with intravenous immunoglobulin, there was a reduction in all-cause mortality of borderline statistical significance [RR 0.06 (95% CI 0.00, 1.04), RD -0.34(95% CI -0.60, -0.09), NNT 2.9 (95% CI 1.7, 11.1)].Pulmonary complication, seen in four infants (4%), was the only adverse effect reported. This advefour infants (4%), was the only adverse effect reported. This adverse effect was noticed in the two trials which used buffy coat transfusions. None of the trials reported on neurological outcome at one year of age or later, length of hospital stay in survivors to discharge or immunological outcome at one year of age or later. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Currently, there is inconclusive evidence from RCTs to support or refute the routine use of granulocyte transfusions in neonates with sepsis and neutropaenia to reduce mortality and morbidity.Researchers can be encouraged to conduct adequately powered multicentre trials of granulocyte transfusions to clarify their role in neonates with sepsis and neutropaenia. Other adjuncts to antibiotics aimed at improving host defence mechanisms such as colony stimulating factors, IVIG and pentoxifylline should also be tested in RCTs.

[vlades]

В форуме отражены современные подходы к иммунотерапии у новорожденных.
Хотелось бы услышать обоснованные аргументы против бесполезности и вреда применения в/мышечных форм иммуноглобулинов, дабы убедить своих неонатологов от устоявшейся привычки их использования.
Спасибо.