[DoctorD]

Опубликовано: Tatiana Che
Яков,
Я понимаю, что практически больные с ВДКН - контингент эндокринолога, и это очень редкий пациент на приеме даже гинеколога-эндокринолога.
Татьяна, я понимаю и знаю, что с позиции эндокринолога некоторые вещи видятся несколько иначе, но не могу согласиться с этим - такие больные, например, на моем приеме не редкость. Другое дело, что диагностика и лечение бывают не всегда на высоте - с этим трудно спорить. И поэтому ВДКН четко звучит в диагнозе гинеколога далеко не так уже часто.

Я продолжу позже.
Буду ждать с нетерпением. Не могли бы Вы ответить на вопрос о причине назначения дексаметазона при стимулции овуляции у женщин с СПКЯ? Спасибо.

[Melnichenko]

Яков , Татьяна - рассказываю чистейшую правду . Несколько лет назад был мне вечерний звонок из очень почтенной клиники от очень почтенного д.м.н.
Текст -" Г.А., у нас беременная с ВДКН , срочно нужна ВАша помощь" etc. Я , ехидно - "Так Вы же каждый день этот диагноз ставите , всех беременных дексаметазоном лечите -зачем Вам я ? " Доктор , искренне и сразу -" Да-а , но эта - настоящая !!! '"
Согласитесь , что подобная реплика много стоит . В данном случае под термином" НАСТОЯЩАЯ" подразумевалась поставленая в детстве сольтеряющая ВДКН , была пластика , всю жизнь на сравнительно адекватной терапии ( сравнительно - потому что в нашей стране не было много лет кортефа и пациентки с ВДКН с детства получали преднизолон - комбинируя , естественно , при сольтеряющей форме с кортинеффом ).
Разговор наш не новый - так повелось , что гипердиагностика ВДКН - банальность для гинеколога нашей страны , а исследованными 17 кс в моче можно было бы мелиорировать пустыню Гоби .
Странная трактовка пробы с преднизолоном ( если есть подавление - ВДКН , если нет - опухоль - при абстрагировании от мысли , что ПРИ ЛЮБОМ функциональном гирсутизме подавление кортизола и ДЭА С БУДЕТ иметь место под влиянием преднизолона , более того , оно будет иметь место и в норме - это и есть проявление знаменитой обратной связи ), излагаемая в отечественных гинекологических пособиях , отсуствие теста с 1-24 АКТГ и глубокая убежденность , что ВДКН есть всегда ( т.е. не клинический подход - а лабораторный- во что бы то ни стало найти - хотя клиника - три волоска под лупой на подбородке или два угря в 17 лет плюс сравнительная редкость классической ВДКН - обычно такие пациентты либо погибают , увы , по сей день в детском возрасте - сольтеряющая форма , либо ДО СИХ пор ошибно устанавливается мужской пол - простая вирильная , 11- бета - гидроксилазный блок , либо даже ошибочное установление женского пола - при блоке 17 -альфа гидроксилазы - все эти больные , если и попадают к гинекологу . достаточно быстро переправляются к эндокринологу - причем скорее с невероятными диагнозами ( опухоль надпочечника , гермафродитизм etc ) - это сегодня ежедневная практика Татьяны .
В то же время ежедневная практика гинеколога - гирсутизхм плюс нерегулярные менструации , и чаще у гинеколога смесь поликистоза и неклассической ВДКН - а диагностические возможности ограничены ...

[Tatiana Che]

-

мои извинения - цейтнот

[DoctorD]

Уважаемая Галина Афанасьевна!
Вы очень живописно обрисовали ситуацию, в которой находятся наши "бедные" гинекологи. Диагностические возможности ограничены, к эндокринологам из-за волоска или прыща больную не пошлешь, да и не все эндокринологи в состоянии адекватно ее обследовать.

Какой Вы предлагаете выход из сложившейся ситуации? Какой должен быть алгоритм установления диагноза при неопухолевой гиперандрогении без грубых ферментных дефектов? Спасибо.

[Melnichenko]

Яков , ВАш вопрос совершенно справедлив , но и ответ на него очевиден . Давно пора всерьез начать разговор между эндокринологами и гинекологами о принятии стандартов ведения лиц ( слово больных здесь не всегда уместно ) с гирсутизмом \гиперандрогенией .
Переписать хотя бы рекомендации ААСЕ ( или других ассоциаций ), адаптировать их к нашим условиям ( это на самом деле большая работа ) , вернуть короткий синактеновый тест , финансировать генетические исследования ( м.б. важнее всего ) ,четче выделить клинческие проблемы пациентов и строить лечение в зависимости от 'заказа " , но ГЛАВНОЕ - осознать , что не все благополучно в гинекологическом королевстве , что есть серьезная проблема гипердиагностики неклассической ВДКН .
Не все благополучно и в эндокринологическом королевстве - покойная Ирина Вячеславовна Голубева как мудрый человек советского времени ограничивалась вышучиванием экзотических диагнозов в этой ситуаци . но , вероятно , мы воспитаны в недооценке неклассической ВДКН , и , что еще хуже , воспитаны в полном отсуствии дискуссий на эту тему .
Я уже как- то публиковала рекомендации Оксфордского справочника , найду время - перепечатаю несколько гайдлайнов - не сильно они , естественно , друг от друга отличаются . Наверно , Вы помните . я уже начинала разговор в ординаторской на эту тему ,Вы поддержали меня , но отклика м ы с ВАми не получили .

[DoctorD]

Галина Афанасьевна!
Буду с нетерпением ждать дальнейшую информацию. Можете сразу начать дискуссию на форме для врачей раздела по гинекологии - он больше доступен, чем ординаторская. Уверен, что эта тема заинтересует многих. Чтобы не перепечатывать, можно отсканировать и распознать. Английский - не проблема, думаю, что большинство грамотных врачей в состоянии читать не только "с большим словарем", как выразился д-р Живов.

[Tatiana Che]

по поводу дексаметазонона и стимуляции овуляции при СПЯ. Сейчас не на все вопросы получены ответы: очевидно, у нас есть все основания для дальнейшего изучения СПЯ - и это хороший повод.


Кроме того, я предпочитаю быть правильно понятой - "загадочные" ВДКН, уверенные в наличии заболевания, массово идут на амбулаторные приемы, и в результате выясняется, как правило, что никакого отношения к проблемам с надпочечниками они не имеют, а основание для заключения - все, что угодно, кроме 17-ОР и теста с синактеном. И вопрос на который нет ответа - а сколько их не приходит?...
Другое - необходимость генотипирования, если есть основания думать о неклассической ВДКН.

Рекомендации, принятые ассоциациями других стран - замечательный способ для того. чтобы задуматься над своими действиями.

[AlexT]

Полностью поддерживаю просьбу Якова о необходимости в явном виде описать для гинекологов алгоритм обследования при гиперандрогении.

Кроме того, такой вопрос: какое место в современной диагностике должно занимать определение 17-КС мочи?
Можно ли полностью отказаться от него , делая современные гормональные тесты (ДГЭА-С, тестостерон, 17-ОНР, например)?

Вопрос Татьяне - выше каких цифр должен быть рост, чтобы говорить о маловероятности ВГКН?

[Melnichenko]

!7 КС в общем должны занять почетное место в рубрике "устаревшее" . НО , если у ВАс явная клиника тяжелейшей гиперандрогении, недавно развившейся ,и из всего богатства человечества есть только УЗИ и 17 КС , Вы мождете ПОДТВЕРДИТЬ наличие андростеромы и отвергнуть наличие вирилизирующей опухоли яичника этими двумя методами .
Если у Вас явный Кушинг , но лаборатория не делает ничего , кроме 17 КС , Вы можете использовать этот показатель для БОЛЬШОЙ дексаметазоновой пробы .
Что касается роста - чем ниже рост и чем четче указания типа - в первом классе первой по росту стояла , а после четвертого расти перестала , телархе существенно опередило менархе etc , тем больше вероятность ВДКН .
А насчет сканирования и пр. - сделаем , должны мы это с Татьяной сделать , но , я , увы , не как Пятачок и до пятницы , увы , не свободна ...

[AlexT]

К сожалению, проблема не в недоступности современных методов - при нынешнем развитии частных центров , да и не частных, половые гормоны не делает только ленивый.
Проблема в том . что существующие алгоритмы обследования для гинекологов и та же проба с дексаметазоном преимущественно ориентированы на 17-КС.
Встречалось нам среди практикующих врачей и мнение, что например, исследование 17-КС более информативно, чем тестостерон и ДГЭАС, поскольку определяет метаболиты всех андрогенов, а не только этих гормонов. Аргументы и ссылки на иностранную практику успеха не имели. Исследование 17-ОНР в лучшем случае воспринимается как заменитель 17-КС. Такая вот ситуация. Поэтому особенно необходимы хотя бы русскоязычные , я уже не говорю о официально утвержденных, рекомендации.

[Melnichenko]

Я уже проклинаю себя за то , что вообще заговорила о гиперандррогении - помимо собственно планируемых алгоритмов и комментариев к ним немало времени займет и простейший ликбез - Алекс , мы съэкономим массу времени , если договоримся о терминах .
Прежде всего , загадочные личности , именуемые Вами практическими врачами , могут иметь любое личное мнение , но хорошо бы , есдли бы это мнение совпадало с таковым в международных руководствах и практике крупных учреждений .
Если мы примем за очевидную истину , что целью работы врача является не выявление возможно большей вероятности ненормальных результатов исследований с невысокой воспроизвомостью , а проведение тех исслдеовнаий , которые помогают установить причину волнующих больного проблем , то мы вспомним , что опредление 17 КС - это исследование , с помощью определнных химических реакций , содержания веществ , имеющих кольцо циклопентанпергидрофенантрена и кетогруппу в 17 положении - и только всего лишь. Как 17 КС опредлеяются сам ДЭА , ДЭАС и их метабилиты , включая андростендион , этиохоланолон , глюкорониды эстрона и сульфат этиохоланолона - какие метаболиты так нужны ВАшему практическому врачу ?. Открываю жуткую тайну эндокринологии -НИ ТЕСТОСТЕРОН , НИ ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН НЕ ЯВЛЯЮТСЯ 17 кетостероидами , и менее 1 % их метаболитов составляют 17КС .
Перекрестные реакции , мешающие опредлению 17кс , дают пенициллин , хлорпромазин , мепробамат , налидиксовая кислота , спиролактон , гестагены , резерпин .
А теперь - на засыпку - как собирают суточную мочу на 17кс женщины дома , чем измеряют объем , который указывают на банке , в которой вычисляется концентрация , которая затем умножается на объем , нарисованный больной и измеренный в банках \ на глазок .
Еще раз - 17 КС - это не !7 ОКС ( последние еще могут на некоторое время задержаться ) .
Вы , Алекс , не заметили множество подводных камней в том , что я ВАм писала в ответае на ВАш вопрос - но первый и главный подводный камень - какое заболевание Вы ищете у своей пациентки назначая исслдеование мочи на 17 КС ?
Одно дело - подтверждение очевидной клинически ВДКН , диф диагноз с андростеромой или вторичной андростеромой ( здесь 17 КС, особенно в дексаметазоновом тесте , еще уместны , хотя и вполне заменимы) , уместны они и при динамическом наблюдении за адекватностью терапии . НО вряд ли уместны в решении проблемы неклассической ВДКН сегодня . когда есть 17опг и ДЭАС
Более того , дексаметазоновые пробы в основном нужны при БИК\СИК и проводятся по кортизолу в основном или по 17окс .
Поэму про последние тоже писать ?
Вы правы- половые стероиды только ленивый не смотрит - еще бы знать , когда и зачем .....

[Melnichenko]

начнем , пожалуй . Прежде всего - одна из наиболее частых причин гирсутизма отнюдь не некласическая ВДКН . а СПКЯ . Поэтому с типичных рекомендаций по СПКЯ и начнем , что же в этих рекомендациях про неклассическую ВДКН .
И что еще стоит иметь в виду при оценке женщин с гирсутизмом ( основные пути попадания женщин в поиск неклассической ВДКН в мире - это гирсутизм . а не гипертонус матки по УЗИ во время беременности . как у нас .
Вот примеры лекарств , вызывающих \ усиливающих рост волос
Examples of these are phenytoin (Dilantin), diazoxide, glucocorticoids, and the phenothiazines.


Для объективизации как факта наличия гирсутизма . так и его степени . разумна шкала Ферримен - Голлвея -( Ferriman-Gallowey scoring system) .
This scoring system evaluates 9 key anatomic sites. These sites can be graded from 0 (no terminal hair growth) to 4 (maximal growth). The maximum score is 36. A score of 8 or greater suggests an androgen excess.



Laboratory Studies (Про СПКЯ с диф. диагностикой )
The results of the history, in concert with the physical examination, will guide the laboratory work up (Table 1). This testing is designed to exclude life-threatening tumors and promote long-term health.
Endocrine screening. Prolactin and thyroid-stimulating hormone (TSH) levels are tested to rule out pituitary or thyroid disease as an etiology of anovulation. LH and follicle-stimulating hormone (FSH) may be analyzed, and they are usually seen in a ratio of > 2.5 to 3. However, a normal LH/FSH ratio does not exclude the diagnosis of PCOS. An FSH level will also help rule out premature ovarian failure in a woman with amenorrhea.[1,6,9,15]

Total testosterone ( здесь должна быть длинная история о трудностях с определением св. тестостерона и о сексгормон связываюшем глобулине )and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) are evaluated to rule out an androgen-producing neoplasm. Total testosterone levels of 200 ng/dL are not generally seen in PCOS and suggest a virilizing tumor. DHEAS is a weak androgen that primarily comes from the adrenal glands. A level greater than 800 mcg/dL suggests a virilizing adrenal tumor.

17-hydroxyprogesterone (17OH-progesterone) is a useful screen for late-onset congenital adrenal hyperplasia (LOCAD). 17OH-progesterone levels less than 2 ng/mL are normal. A level > 5 ng/mL is diagnostic for LOCAD. A value between 2 ng/mL and 5 ng/mL should prompt an investigation with an adrenocorticotropic hormone stimulation test. If there is a suspicion for Cushing's syndrome, you may get a 24-hour urine for free cortisol or do a 1-mg dexamethasone suppression test overnight.

Обратите внимание на ключевые позиции- латентная ВДКН при 17 опг больше 5 нг\мл , ВДКН исключена при 17 опг меньше 2 и громадная зона серой шкалы , где НУЖНА ПРОБА - вот ее -то мы и не проводим.....

[AlexT]

Уважаемая Галина Афанасьевна!

Скажу сразу, что наша лаборатория не делает 17-КС по упомянутым вами причинам, в результате чего имеет проблемы с клиницистами.

... какое заболевание Вы ищете у своей пациентки назначая исслдеование мочи на 17 КС ?
Адресую этот вопрос гинекологам, пишущим направление на исследование.

Говоря о ликбезе, позволю себе заметить , что жуткая тайна эндокринологии описана в любом учебнике по лабораторной диагностике ( самый старый у меня - руководство Предтеченского от 1960 г) . Работникам лаборатории (по крайне мере чем то интересующимся в своей специальности) не нужно обьяснять про воспроизводимость , интерференцию и важность преаналитического этапа.

Проблема в том, что это как-то нужно обьяснить гинекологам. Тест с 17-КС продолжает входить в алгоритмы обследования в отечественных пособиях по гинекологической эндокринологии.
Вы не задумывались о том, почему практически все коммерческие лаборатории Москвы и не только коммерческие предлагают 17-КС? Потому что есть спрос...

[AlexT]

Предыдущий пост писал одновременно с профессором Мельниченко.

Опять вопрос: как быть с фактом
… Basal 17-hydroxyprogesterone levels can be normal in late-onset 21-hydroxylase deficiency presenting as hirsutism …

Вопрос не праздный даже в отсутствие пробы с синактеном : при нормальном 17-ОНР можно сделать в одном случае категорический вывод о отсутствии ВГКН, а в другом (если учитывать этот факт) - только предположительный.
Или такая ситуация слишком редкая?

Нашел руководство ААСЕ:
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

[DoctorD]

Опубликовано: Melnichenko
Обратите внимание на ключевые позиции- латентная ВДКН при 17 опг больше 5 нг\мл , ВДКН исключена при 17 опг меньше 2 и громадная зона серой шкалы , где НУЖНА ПРОБА - вот ее -то мы и не проводим.....
Посмотрел анализы своих пациенток - большая часть как раз и имеют уровни 17-опг в пределах от 2 до 5 нг/мл... Имеются в виду пациентки с теми или иными признаками гиперандрогении.

[Melnichenko]

Куда более непраздный вопрос - а как провести пробу БЕЗ 1-24 АКТГ ?
И еще более непраздный вопрос - эта ситуация известна уже более 25 лет , каким образом гинекологам и эндокринологам удавалось до сих пор не думать над решением этой проблемы ? Или . в переводе на язык доказательной медицины - как анализировались исходы лечения , возможность использования пролонгированного АКТГ в качестве теста . комплаентность больных еtc( числитель , в знаменателе - количество диссертаций на эту тему ).
Давайте на сегодня осознаем . что во многих случаях мы лишь предположительно говорим о ВДКН , что мы должны усовершенствовать обследование ,
А на конкретный вопрос Алекса - да мы и при пограничных то цифрах пробу не проводим ... Почему именно эта категория женщин ВАс так волнует ( см. лечение - спасибо ААСЕ Вы опубликовали ).
Вас клинически явные случаи классической ВДКН уже не волнуют , латентная при высоких 170пг -тоже ясно .
Значит , остается женщина с нормальным базальным уровнем 17ОПГ , нормальным тестостероном , нормальным СССГ , пролактином , не Кушинг - у которой Вы хотите найти неклассическую ВДКН ?
Если это еврейка-ашкенази или эскимоска - вероятность достаточно велика ( хотя и есть проблема cut-off с носителями гена ) - либо ставьте диагноз в предположительной форме , либо попросите добыть ампулу 1-24 АКТГ ( в формулярном списке нашей страны вещество есть !!!) и в том , и в другом случае родственники за границей , авось , найдутся .

[AlexT]

Чтобы облегчить дальнейшее обсуждение, предлагаю оговорить время обследования пациентки.
В рекомендациях ААСЕ рекомендуется фолликулиновая фаза (7 день). От фазы зависят референтные пределы (или фазу можно не учитывать?)
Если фазу цикла учитывать, я посмотрел несколько рекомендуемых референтных величин для фолликулиновой фазы на сайтах лабораторий , энциклопедии Тица, учебнике эндокринологии Н.Лавина. Все они лежат в пределах 0.8 - 1.1 нг/мл, в нашем наборе - 0.8, например.

Можно пояснить, откуда берется упоминаемая величина 2.0? Или это без учета фазы цикла ( в лютеиновую фазу обчыно верхний предел 2 - 2,5)?

[Melnichenko]

Алекс , именно об этой проблеме - отсутствии ПОПУЛЯЦИОННЫХ норм для 17опг и уж тем более для пробы с синактеном я и пишу уже несколько раз .
В принципе это очень важная работа - если найдете textbook Уильямса ( сканар не работает - мой домашний ассистент -мл.сын никак не наведет порядок ) - там чудесно представлены как базальные уровни ( явная ВДКН - скрытая - носительство гена ) , так и реакция на 1-24 АКТГ .
Но неужели Вам так уж кровь из носу нужна сегодня диагностика ВДКН при нормальном 17oпг , зачем ?

[DoctorD]

Галина Афанасьевна, а как обстоит дело с нормами ДЭА-С и 17-ОПГ в разные сроки беременности и критериями назначения/отмены дексаметазона? Спасибо.

[DoctorD]

Для желающих почитать Williams Textbook of Endocrinology, 10th edition в онлайне: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Для просмотра книги требуется бесплатная регистрация, дающая доступ в течение 10 дней.

Цитата из этой книги по теме (section 5, Chronic Anovulation):

The diagnosis of nonclassical adrenal hyperplasia can be made if the basal 17-hydroxyprogesterone level is higher than 8 ng/mL. No further testing is required in these cases. Values between 2 and 8 ng/mL are considered increased but not diagnostic of nonclassical adrenal hyperplasia. For example, disease-free women or patients with PCOS may also have basal 17-hydroxyprogesterone levels in this indeterminate range.[347] The only way to distinguish nonclassical adrenal hyperplasia from PCOS under these circumstances is with an ACTH stimulation test.[347] A rise of 17-hydroxyprogesterone to at least 10 ng/mL 60 minutes after intravenous injection of ACTH has been considered diagnostic of nonclassical adrenal hyperplasia.[350] It should be noted, however, that a higher basal 17-hydroxprogesterone level within the 2 to 8 ng/mL range is associated with a higher likelihood of nonclassical adrenal hyperplasia. For example, an 8:00 AM 17-hydroxyprogesterone level higher than 4 ng/mL had a sensitivity of 90% for the diagnosis of nonclassical adrenal hyperplasia.

[Melnichenko]

Яков , громадное спасибо за ссылку - а то у меня масса технических проблем и уже стала портиться мышь...
Но вот ссылка , которую я пересылаю , прежде чем отвечать на вопросы .
Сразу и абсолютно честно скажу - зв все годы моей жизни я принимала участие только в беременностях КлАССИЧЕСКИХ ВДКН
пРИ ЭТОМ в юности мы стремились к верхненормальному нормальному уровню 17кс ( споаведливо памятуя о ророли стероидов плаценты ) , а потом - к верхненормальному уровню ДЭАС - опять же справедливо подозревая , что он утилизуется плацентой для синтеза эстрогенов Никто никогда не звал меня на неклассические ВДКН ( обратите внимание , сколько их в Мюнхене наскреблось .. )
Даю честное слово , что норм 170пг для разных периодов беременности и норм ДЭАС для оных же я не только не помню , но и не очень -то встречала в литературе .
Но мне и не очень стыдно - вот типовая статья , под которой бы подписался каждый из нас -
Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood.

Krone N, Wachter I, Stefanidou M, Roscher AA, Schwarz HP.

University Children's Hospital, Munich, Germany.

OBJECTIVES: Fertility rates in women with congenital adrenal hyperplasia (CAH) are reported to be poor, but few data are available. We assessed rates and course of pregnancy, mode of delivery and long-term outcome of offspring from women with CAH. DESIGN: A large cohort of women with CAH due to 21-hydroxylase deficiency had initially been diagnosed and followed at one centre. Those women who had given birth were contacted. Information was gathered from hospital records, direct patient contact, structured questionnaire and the Documentation of Pregnancy and Preventive Care Booklets. RESULTS: Between 1978 and 1998, 18 women with CAH (one salt wasting, 12 simple virilizing, five nonclassical) had given birth to 31 children (18 females, 13 males). Delivery was by Caesarean section in 16 out of the 31 children. None of the female newborns was masculinized. Twenty-nine children were born at term, five children were small for gestational age (SGA). Postnatal development was basically normal in all children; 18 are now older than 10 years, seven are between 5 and 10 years old, six are less than 5 years old. CONCLUSIONS: Fertility is reduced in females with CAH, especially those with the severe or salt wasting phenotype. In those women with CAH who do conceive, course and outcome of pregnancy is mostly uneventful, although the rate of SGA offspring may be increased. Psychomotor and somatic long-term development of the children was within normal limits.

В скобках замечу , что чаще мы даем во время беременности гидрокортизон и преднизолон , чем дексаметазон - последний целесообразен там , где есть убежденость , что наша аутосомно -рецессивная мама нашла папу с геном ВДКН - тогда можно ждать ВДКН у плода ..

[Melnichenko]

А вот на ту же тему просто сам Грамбах ( кто еще помнит с-м Ван - Вика -Грамбаха ?? ) - так корифей тоже рекомендует обращать внимание на лабораторные нормы для разных сроков ( т.е. спросим у Фанченко ?? )
Кстати , здесь очен важна мысль об ароматизирующей функции плаценты : Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Mar;30(1):207-29. Related Articles, Links


Pregnancy outcomes in women with congenital virilizing adrenal hyperplasia.

Lo JC, Grumbach MM.

Department of Medicine, University of California, San Francisco, USA.

Although low fertility rates have traditionally been reported among women with classic CAH and especially among women with the salt-wasting variant, more recent data suggest that fertility rates are significantly improved, largely owing to earlier treatment of CAH, improved compliance with therapy, and surgical advances in genital reconstruction. Furthermore, ovulation induction and assisted reproductive techniques are now available to women who remain infertile despite effective adrenal androgen suppression. Although the pregnancy experience in women with classic CAH remains limited, it is apparent that, once pregnant, these women have a high probability of successful outcome. Key issues should be emphasized in the management of CAH during gestation, including the need for assessing adrenal steroid replacement and adrenal androgen suppression, particularly in light of the interplay between maternal hyperandrogenism and the protective effect of placental aromatase activity, which provides a relatively large margin of safety for the female fetus. Maternal hormone levels should be evaluated in the context of laboratory-specific reference ranges for pregnancy. The infant should be examined for ambiguous genitalia and monitored for evidence of adrenal insufficiency. Although an affected female infant with classic CAH has not been reported as a pregnancy outcome of a mother with classic virilizing CAH, these concerns should be discussed during preconception counseling. Patients should also be aware of the importance of medication compliance and careful hormonal monitoring during the entire pregnancy. In most cases, successful gestational management requires the close coordination of care between the obstetrician and endocrinologist.

[AlexT]

Референтные пределы 17-ОНР для беременных - 2-12 нг/мл (Тиц Н. 1997)

В нашем наборе (DRG, Германия) эти же величины приведены для третьего триместра беременности.

During pregnancy, large amounts of 17-OHP are produced by the fetus,
the placenta and the adrenal cortex. The hormone is secreted into the
fetal and the maternal blood circulation. Maternal values of 17-OHP
strongly increase after the 32. week of pregnancy reaching 4-fold higher
levels than during the luteal phase of the menstrual cycle. 17-OHP may
also be found in the umbilical cord of newborns.

На сайте [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] : Pregnancy 4 - 15.4 ng/ml

По ДГЭАС:
Females
Premenopausal 0.8 - 3.9 µg/ml
Pregnancy (3. Trimenon) 0.2 - 1.2 µg/ml

Conversion factor: 1 µg/ml = 2,6 µmol/l

[AlexT]

-

[DoctorD]

Уважаемый AlexT!
Большое спасибо за информацию. Нет ли данных по ДГЭАС в 1-м и 2-м триместре?

[Tatiana Che]

По диагностике.

не уверена, что стоит обсуждать использование теста с дексаметазоном для диагностики источника гиперандрогении как альтернативу стимуляционной пробы с синактеном (1-24 АКТГ) .

Надо сказать, что вероятностный результат делает, на мой взгляд, этот тест малопригодным для практического применения. Я не исключаю, что желание назначать ГКС в промышленных масштабах - своего рода такое "продолжение" и "приложение" и функционального супрессионного теста с подавлением синтеза андрогенов надпочечников дексаметазоном.

[Melnichenko]

Интересно , все-таки , следующее обстоятельство - акцент в исследовании ВДКН в других странах смещен на пренатальную диагностику , на ранее и адекватное лечение выявленной ВДКН , на генетику .
Неклассическая ВДКН далеко не всегда помеха фертильности , а простой подсчет получающих дексаметазон беременных и вероятность наличия хотя бы носительства гетерозиготного гена ВДКН ( отнюдь не ситуация для назначения дексаметазона ) говорит о гипердиагностике ВДКН у нас .
Более того , сегодняшние возможности позволяют исследовать 17OP у новорожденных ( та же бумажка с кровью , что и на ТТГ ) .
Так вот вопрос - а не будет ли широкое использование дексаметазона при беременности у нас помехой для исключения ВДКН новорожденных ? ( Блокада 17OP плода ) Не вызываем ли мы надпочечниковую недостаточность плода , давая дексаметазон без дела ? Как быть с шатлом кортизол - кортизон в сальнике плода в условиях назначения дексаметазона ?
Алекс , я полностью согласна с ВАми в том , что т.н. "практические" врачи , знают одно - 17 КС - это надо назначить всем беременным .....Но вот ПОЧЕМУ они так думают , кто их этому научил?Уж не 'теоретические "ли врачи ?И не пора ли переучивать ..

[AlexT]

Опубликовано: Tatiana Che
По диагностике.

не уверена, что стоит обсуждать использование теста с дексаметазоном для диагностики источника гиперандрогении как альтернативу стимуляционной пробы с синактеном (1-24 АКТГ) .

Надо сказать, что вероятностный результат делает, на мой взгляд, этот тест малопригодным для практического применения.

На мой взляд, надо четко определиться с целями исследования, и тогда всем станет понятнее.

Эти две пробы не могут быть альтернативой друг другу, поскольку должны применяться с разными целями.

Зачем использовать пробу с синактеном для установления источника андрогенов? И в руководстве ААСЕ для этого применяется проба с дексаметазоном. Обратите внимание , кстати, как рекомендуют получать кровь (пулированную!) для исследования.

Не проще сказать , что для подтверждения диагноза ВГКН проба с дексаметазоном не применяется?

Возможно , тогда гинекологи, в т.ч. теоретические , и задумаются о создавшемся положении. А иначе - см. прикрепленный файл из руководства по эндокринной гинекологии.

[DoctorD]

Скрининг новорожденных на ВДКН, а заодно и на гипотиреоз и ФКУ - действительно, очень важная вещь, вот только проводится пока еще не везде, и с наборами периодически бывают проблемы.
Насчет блокады функции надпочечников у плода. Сейчас, обычно дексаметазон отменяют в 35-36 недель, хотя некоторые продолжают пользоваться рекомендациями, согласно которым при надпочечниковой форме прием продолжают до родов и в первые дни после родов. На мой взгляд, при отмене в 35 недель и использовании как правило применяемых минимальных доз (0.5 - 0.25 табл.), блокада надпочечников не должна проявляться.
что т.н. "практические" врачи , знают одно - 17 КС - это надо назначить всем беременным .....Но вот ПОЧЕМУ они так думают , кто их этому научил?Уж не 'теоретические "ли врачи ?И не пора ли переучивать ..
Не могу с этим согласиться, всем беременным "практические" врачи не назначают. Скорее, бывает даже наоборот - не всегда проводится определение даже 17-КС и вообще ничего не назначается. Обычно без повышенных 17-КС назначение дексаметазона не делается.
А вот переучивать давно пора - это факт. Хотя задача тут очень не простая - читаешь врачам лекции, лезешь "из кожи вон" по поводу перехода на анализы крови, а результат - те же консультации по дозировке дексаметазона на основании 17-КС...

[AlexT]

Интересная статья о беременных:

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

(Адекватность назначения глюкокортикоидов при ВГКН и беременности оценивается по свободному тестостерону)

и еще о гирсутизме:
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

[Melnichenko]

Алекс , спасибо за прекрасную ссылку , но в СВОБОДНОМ тестостероне , помимо теоретического большого вопроса , есть практический вопрос - имеющиеся в нашей стране \ в мире в целом наборы для определения СВОБОДНОГО тестостерона весьма несовершенны ( т.е это отнюдь не ситуация со свободным тироксином , куда хуже ) связано это с этапом разделения свободных \ связанных форм . А при беременности именно последних и станет больше , даже со свободным Т4 в третьем триместре маемся ...
Существует довольно много работ на эту тему ( в нашей стране это публикации Н.П. Гончарова и С.Ю . Калинченко ) , убедительно говорящих о необходимости отказа от использовнаия закупаемых наборов и использования коэффициента общий тестостерон\ секс-связывающий глобулин для оценки биологически активного тестостерона .
НО я внимательно посмотрю еще раз ссылку - указаны ли там виды наборово , которыми рекомендуется определять св. тестостерон ..

[AlexT]

Современное состояние по тестостерону и методам его определения хорошо изложено здесь:

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

Интересные тексты по эндокринологии беременности:

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи]

[DoctorD]

Я тоже позволю себе привести цитаты по обсуждаемым вопросам из "Normal and Problem Pregnancies", 4th ed, 2002:

The diagnosis is based on the clinical picture and high serum 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) levels. In addition, serum testosterone, progesterone, and DHEA-S levels are also elevated. In the salt-wasting type, low aldosterone and high renin levels are typically found. In patients with the nonclassic form or late-onset disease, serum 17-OHP levels are over 200 ng/dl in the basal state during the follicular phase of the menstrual cycle, and have an exaggerated response to the administration of ACTH, with values over 1,500 ng/dl.
The goal of treatment is to prevent adrenal insufficiency, to provide salt-retaining corticosteroids in cases of the salt-losing variety, to suppress androgen secretion to prevent virilization, and to normalize growth and later reproductive function. This is achieved with doses of hydrocortisone between 25 and 75 mg/day or 10 to 25 mg/m2 /day, divided in two or three doses.[225] Dexamethasone with a longer half-life is preferred by some authors in doses of 0.25 to 0.75 mg/day.[226] Parameters of adequate glucocorticoid dosage are assessed by the determination of plasma 17-OHP, androstenedione (A), and testosterone (T); growth curve velocity; and the rate of skeletal maturation. Adult patients with the salt-losing variety also require mineralocorticoid therapy in the form of Florinef (fludrocortisone) 0.05 to 0.3 mg/day. The dose is adjusted to normalize plasma renin activity. The pediatric dose is 70 μ/m2 /day. No adjustment is needed in pregnancy.[227] A free testosterone determination is the best test to assess glucocorticoid therapy during gestation. [227] However, the techniques for the determination of free testosterone have not been universally refined at the present time. The fetal outcome may be normal. In spite of the lack of suppression of maternal androgens, placental aromatase activity has a protective effect not only on the fetal genitalia but also in preventing the effect of androgens on the fetal brain.
Chorionic villus biopsy at 8 to 10 weeks' gestation allows the earliest and most accurate prenatal diagnosis.[219] Early treatment, as soon as pregnancy is recognized, may prevent the development of masculinization of external genitalia in the affected female fetus. Dexamethasone is the drug of choice, since it crosses the placenta most readily and suppresses fetal adrenal androgen synthesis, reducing masculinization. Potentially affected mothers should be treated until fetal sex is known. Overall, this treatment is effective in about two thirds of patients.[234] The dose of dexamethasone is between 1.0 and 1.5 mg daily from early in pregnancy until delivery (20 μg/kg maternal weight). Maternal estriol levels are an accurate index of fetal adrenal function and genital development,[235] while amniotic fluid steroid levels have shown an inconsistent correlation with fetal masculinization. Pang et al.[236] reported maternal side effects of this therapy including cushingoid facial features; facial hirsutism; excessive weight gain; and permanent striae, hypertension, and gestational diabetes. The authors recommend that patients be made aware of potential side effects, that women receiving this treatment be closely monitored, and that the dose of dexamethasone be reduced during the second half of pregnancy, to reduce side effects.

[Tatiana Che]

на мой взгляд, есть интересные данные по поводу назначения ГКС и постнатального развития детей. Сразу обращаю внимание, что ГК при риске преждевременных родов назначаются кратковременно и в иной дозе, чем, например, необходимо при ВДКН. Кроме того, есть сообщения о более высоком АД у детей, матери которых получали ГК, и риске развития гипертонии в молодом возрасте. К сожалению, данных по отдаленным результатам очень мало.

Am J Obstet Gynecol. 1999 Jan;180(1 Pt 1):114-21

Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development.

French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP.

Department of Neonatal Paediatrics, King Edward Memorial Hospital, Perth, Australia.

OBJECTIVE: The objective was to study the effects of repeated antenatal corticosteroids on birth size, growth, and development in preterm infants. STUDY DESIGN: This observational study followed up for 3 years a prospective geographic cohort in the state of Western Australia of 477 singleton infants born at <33 weeks' gestation. RESULTS: Birth weight ratio decreased with increasing number of corticosteroid courses (P =.001), and multivariate analyses confirmed a reduction in birth weight of as much as 9% (P =.014) and a reduction in head circumference of as much as 4% (P =.0024). There were no additional benefits in mortality or respiratory outcomes, and there was a trend toward more severe chronic lung disease. At age 3 years growth and severe disability outcomes did not appear to be related to increasing number of corticosteroid courses. CONCLUSIONS: In this cohort study repeated corticosteroid courses were associated with adverse effects on size at birth without apparent benefits. These changes have the potential to affect later development.


Как только ракета запущена, кто отвечает за то, где она приземлится?
"Это не входит в мою сферу деятельности", -
сказал Вернер фон Браун.

[AlexT]

Обратил сегодня внимание на интерпретацию в руководстве ААСЕ дексаметазоновой пробы:

Interpretations

If the high level of testosterone is suppressed more than 40% and dehydroepiandrosterone sulfate is suppressed more than 60% after administration of dexamethasone, the source of the increased androgen is most likely the adrenal glands.

If the testosterone level fails to be suppressed but dehydroepiandrosterone sulfate and cortisol respond, the source of testosterone is primarily the ovaries.

If testosterone suppression is less than 40%, a combined ovarian and adrenal contribution is responsible for the excessive testosterone secretion.

If lack of androgen suppression is associated with a lack of cortisol suppression, the patient most likely has adrenal hyperfunction (for example, Cushing’s disorder or adrenal cancer) or the patient may have failed to take the dexamethasone tablets as directed. Appropriate steps must be taken to determine which of these two possibilities is the likely explanation.

Получается , если не делать все 3 гормона - тестостерон, кортизол и ДГАЭС, можно сделать грубую ошибку.

Например, если делать только ДГАЭС (или 17КС!!!) , то подавление их дексаметазоном может ошибочно быть интерпретировано как надпочечниковая гиперандрогения, хотя уровень тестостерона (который не исследовался) может остаться повышенным...

Ситуация при поликистозе с его распространенностью очень вероятная - вот один из путей гипердиагностики ВГКН...