[Serg676]

Добрый день!

Помогите, пожалуйста, разобраться вот с каким вопросом. Есть такое заболевание - гепатит С. И есть применяемые в развитых странах схемы противовирусной терапии этого заболевания (с интерфероном/пегинтерфероном, рибавирином, ингибиторами и т.д.). Лечение недешевое, нередко связано с серьезными побочными эффектами.

С другой стороны, как понял, лечению недостает доказательств пользы. Поэтому, некоторые западные эксперты высказываются против назначения такого лечения:

"Эффективность лечения не была доказана относительно предотвращения клинически значимого заболевания, лечение дорогое и вызывает существенную заболеваемость (включая смерть). Это неподходящее клиническое решение - прописывать токсичную терапию (особенно дорогую) которая никогда не показывала клинических преимуществ в качественно выполненных рандомизированных испытаниях." ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] кто не читает по английски, перевод - [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

Также, известные западные гепатологи признают ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи](13)00598-9/fulltext), что терапии гепатита С недостает доказательств пользы:

"the frequently reported association between SVR and improved clinical outcome from cohort studies neither validates SVR as a surrogate endpoint nor confirms that antiviral therapy has clinical benefits. This requires RCTs to indicate that interferon therapy positively affects SVR as well as clinical outcome"

"часто сообщаемая связь между УВО и улучшением клинических исходов из когортных исследований не подтверждает УВО как суррогатную конечную точку, и не подтверждает, что противовирусная терапия имеет клинические преимущества. Требуются РКИ, чтобы показать, что интерферонотерапия позитивно влияет как на УВО, так и на клинические исходы."

"definite evidence for the clinical efficacy of interferon therapy was never established and SVR was never formally validated. The use of SVR as surrogate outcome measure thus remains with some uncertainty. "

"явные доказательства клинической эффективности интерферонотерапии никогда не были установлены и критерий УВО никогда не был формально проверен. Поэтому, остается некоторая степень неуверенности при использовании УВО для измерения суррогатного результата."

"To conclude, we are aware that definite proof for the surrogacy of SVR and clinical benefit of interferon-based antiviral therapy is lacking."

"В заключение, мы понимаем, что определенных доказательств суррогатности УВО и клинических преимуществ основанной на интерфероне противовирусной терапии недостает."

С другой стороны, многим больным прописывают противовирусную терапию - в том числе, в западных странах. В общем, получается, что эта терапия, ну, видимо, не "фуфломицин" ("фуфломицин" - как понимаю, это то, что вообще не имеет доказательств пользы) - но как "клинические испытания". Идущий лечить это дело, в какой-то степени, является "подопытным кроликом" - ведь польза терапии для здоровья не была доказана в качественных рандомизированных испытаниях. Верно?

[easl]

Не верно.
Без клинических испытаний требуемого качества регистрация лекарственных препаратов не может быть по определению ни в США(FDA), ни в Eвропе(EMA).

[Serg676]

Как Вы считаете, что именно неверно?

Хотелось бы разобраться в вопросе с позиций научной методологии доказательной медицины, а не с позиций "доверия регулятору" FDA. В том числе потому, что, например, в России регулятор допустил препарат "арбидол" как эффективный, а многие грамотные врачи считают, что эффективность его не доказана в качественных рандомизированных испытаниях. Т.е., мнение регулятора не всегда означает, что с позиций научной методологии эффективность препарата качественно доказана.

Поэтому возникает вопрос - проводились ли качественные рандомизированные испытания, в которых доказана польза терапии гепатита С в плане продления жизни пациента? Вы можете привести ссылки на такие исследования?

Как понял, вопрос не такой простой, как нередко кажется на первый взгляд. Автор первой цитируемой статьи (R.Koretz) - известный американский эксперт в области доказательной медицины, внесший вклад в открытие вируса гепатита С. Авторы второй статьи - известные западные гепатологи M.Manns, H.Wedemeyer и др. H.Wedemeyer некоторое время был генеральным секретарем EASL.

[easl]

Не надо выдергивать отдельные фразы из контекста. В статье речь идет не об отсутствии эффективности терапии, базирующейся на интерферонах.
Теоретическими изысканиями мы не будем заниматься.
С Маннсом и Ведемейером я очно общался вчера днем, не давите именами авторитетов.
В чем ваш конкретный клинический вопрос?

[Serg676]

>В статье речь идет не об отсутствии эффективности терапии, базирующейся на интерферонах.

Как понимаю, речь идет о недостаточной доказанности эффективности терапии. Т.е. примерно как если препарат находится, скажем, в третьей фазе клинических испытаний. Некорректно сказать, что "доказательств эффективности у такого препарата нет вообще", с другой стороны - доказательств эффективности такому препарату недостает.

Как мне кажется, это довольно серьезный вопрос - насколько доказана польза терапии, с позиции научной методологии - чтобы врачи и пациенты реально знали и были уверены относительно того, насколько доказана эффективность препаратов. Особенно, если эти препараты недешево пациентам обходятся и имеют серьезные побочные эффекты. К тому же, если авторитетные врачи признают, что доказательств пользы терапии недостает.

Поэтому и попросил ссылки на подтверждающие исследования. Но если Вы неготовы обсуждать этот вопрос по существу в силу тех или иных причин, не можете привести ссылки на такие исследования - Ваше право не отвечать, конечно. Думаю, это лишний раз будет подтверждать, что тут не все так просто.

[easl]

Тут все просто. Препарат не может быть зарегистрирован без полного пакета документов, включающего результаты всех фаз клинических испытаний.
В статье речь идет о том, что устойчивый вирусологический ответ отражает только вирусологический ответ, а не весь комплекс проблем болезни печени - редукция фиброза, увеличение продолжительности жизни, уменьшение смертности, уменьшение частоты развития карциномы печени и т.п. у больных с циррозами печени в первую очередь.
Кроме того, есть еще вопросы безопасности и переносимости терапии, развития лекарственной устойчивости ...
Но эффективность противовирусной терапии зарегистрированных препаратов имеет доказательную базу, с которой можно ознакомиться на сайте FDA.

Вы не ответили - в чем ваш конкретный клинический вопрос.
Или просто поговорить? Тогда вам не сюда.

[Serg676]

>В статье речь идет о том, что устойчивый вирусологический ответ отражает только вирусологический ответ, а не весь комплекс проблем болезни печени

Да, верно. Препараты FDA допускает к применению на основании их способности вызывать устойчивый вирусологический ответ (УВО). Однако, недоказано в качественных рандомизированных испытаниях, что пациент что-либо от УВО выигрывает в плане продолжительности жизни. Т.е. нет доказанной в качественных рандомизированных испытаниях связи между УВО и реальными клиническими исходами (смерть, карцинома печени и т.д.) Иными словами, УВО является неподтвержденным суррогатным результатом. Следовательно, под вопросом оказывается и вся эффективность терапии, позволяющей достигать УВО. Поэтому, мы видим в статьях такие фразы - что терапия "никогда не показывала клинических преимуществ в качественно выполненных рандомизированных испытаниях", "мы понимаем, что определенных доказательств суррогатности УВО и клинических преимуществ основанной на интерфероне противовирусной терапии недостает" и т.д.

Следовательно, так как идущий на терапию получит лечение, не имеющее доказательств пользы в РКИ (положительного влияния на клинические исходы) - как понимаю, ситуация похожа на участие в клинических испытаниях. Или, говоря упрощенным языком - в какой-то мере "подопытный кролик".

P.S. "конкретный клинический вопрос" - хочу разобраться - насколько доказана польза лечения гепатита С.

[easl]

Тогда вам в медуниверситет за базисным образованием.

[Serg676]

Доброго времени суток!

Пожалуйста, помогите разобраться - верно понимаю, что одобренной FDA и широко применяемой (в том числе, в развитых странах) терапии гепатита С (с интерфероном/пегинтерфероном, рибавирином, ингибиторами) недостает доказательств пользы с позиций доказательной медицины?

Известные профессора пишут:

"The wide acceptance of hepatitis C treatment has occurred in the presence of two gaps in the evidence base. The first is the absence of randomized trials comparing treatment with no treatment, which would show that treatment actually does provide a benefit. The second, as alluded to in the 1997 NIH statement [4], is the lack of any validation of the surrogate end points (either the markers of inflammation or the SVR)."([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])

"Широкое принятие лечения гепатита С произошло в присутствии двух пробелов в доказательной базе. Первый - это отсутствие рандомизированных испытаний, сравнивающих группы леченых и нелеченых, которые показали бы, что лечение реально приносит пользу. Второй, как ссылается заявление NIH 1997 года, - отсутствие проверки достоверности суррогатных конечных точек (маркеров воспаления и устойчивого вирусологического ответа УВО)."

"definite evidence for the clinical efficacy of interferon therapy was never established and SVR was never formally validated. The use of SVR as surrogate outcome measure thus remains with some uncertainty. "

"явные доказательства клинической эффективности интерферонотерапии никогда не были установлены и критерий УВО никогда не был формально проверен. Поэтому, остается некоторая степень неуверенности при использовании УВО для измерения суррогатного результата."

"the frequently reported association between SVR and improved clinical outcome from cohort studies neither validates SVR as a surrogate endpoint nor confirms that antiviral therapy has clinical benefits. This requires RCTs to indicate that interferon therapy positively affects SVR as well as clinical outcome"

"часто сообщаемая связь между УВО и улучшением клинических исходов из когортных исследований не подтверждает УВО как суррогатную конечную точку, и не подтверждает, что противовирусная терапия имеет клинические преимущества. Требуются РКИ, чтобы показать, что интерферонотерапия позитивно влияет как на УВО, так и на клинические исходы."

"To conclude, we are aware that definite proof for the surrogacy of SVR and clinical benefit of interferon-based antiviral therapy is lacking."
(эти цитаты из [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи](13)00598-9/fulltext)

"В заключение, мы понимаем, что определенных доказательств суррогатности УВО и клинических преимуществ основанной на интерфероне противовирусной терапии недостает."

"As of this time, treatment advocates are supporting treatment that has no level 1 (well designed and executed RCTs) evidence for improved clinical outcomes, but is costly and toxic (including occasional mortal)."
([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи](14)00053-1/fulltext)

"По состоянию на данное время, защитники лечения поддерживают лечение, которое не имеет доказательств уровня 1 (хорошо разработанные и выполненные РКИ) для улучшения клинических результатов, но является дорогим и токсичным (в том числе, иногда смертельным)."

Интересен также вопрос "этического" плана. Если получается так, что прописываются препараты, одобренные FDA, но которым недостает доказательств пользы с позиций доказ.медицины - нужно ли предупреждать пациентов об этой недостаточной доказанности пользы? Особенно, если эти препараты обходятся пациентам в суммы порядка 10-20 тыс.долларов и выше (в России и ряде других постсоветских стран) и несут существенный риск побочных эффектов (в том числе, инвалидизирующих)? Ситуация ведь, получается, по сути, похожа на клинические испытания, и если пациента не проинформировать - он становится отчасти "подопытным кроликом", не зная об этом?

[easl]

Не нужно выдергивать фразы из контекста.

Conclusion
To conclude, we are aware that definite proof for the surrogacy of SVR and clinical benefit of interferon-based antiviral therapy is lacking.

Nevertheless, SVR has been repeatedly associated with improvements in health-related quality of life, hepatic inflammation and fibrosis, and portal pressure as well as with a reduced occurrence of solid clinical endpoints such as hepatocellular carcinoma, liver failure and death.

Collectively, this strongly argues that SVR is a patient-relevant endpoint and reasonably likely to predict clinical benefit [13].

Furthermore, there is no clear evidence to suggest a long-term harmful effect of 24–48 weeks of interferon-based therapy, by which we usually attempt to achieve this virological outcome measure in our patients. With future triple therapy, a treatment duration of 12 weeks might even be sufficient [79].

The increased mortality rate in a subgroup of patients who received long-term interferon maintenance therapy is not representative for short-term antiviral therapy with the potential to result in SVR.

Nevertheless, we do acknowledge that interferon-based therapy is accompanied by substantial side-effects, which was also highlighted again by the recent meta-analysis [6].

Thus, careful patient selection remains a necessity at this time, and better tolerated interferon-free treatment regimens with combinations of direct-acting antiviral agents are urgently required.

We oppose, however, that the results of the recent Cochrane meta-analysis, or more specifically the HALT-C study, should discourage physicians from treating their patients with chronic HCV infection in general.

Journal of Hepatology
Volume 60, Issue 1, Pages 191–196, January 2014
Is there sufficient evidence to recommend antiviral therapy in hepatitis C?

Adriaan J. van der Meeremail, Heiner Wedemeyer, Jordan J. Feld, Bettina E. Hansen, Michael P. Manns, S. Zeuzem, Harry L.A. Janssen