[tatvik]

Уважаемы коллеги! Ко мне обратилась пациентка с ЗПР 3 ст. Провела предварительное обследование, направила к генетикам. Хотела бы услышать Ваше мнение.
Больная К, 1987 года рождения, обратилась с жалобами на отсутствие менструаций (первичная аменорея).
Анамнез: Девочка от первой беременности, бьеременность протекала без осложнений, воздействие неблагоприятных факторов мать девочки во время беременности отрицает.
В детстве росла и развивалась соответственно возрвсту. В школе училась хорошо.
Из перенесенных заболеваний: простудные до 2-х раз в год, ветрянка, псориаз. Псориазом страдает отец.
Объективно: рост 172 см, вес 72 кг, ОТ – 88см, ОБ – 101см (0,87). Правильного телосложения, умеренного питания.
Ма-1,Р-3,Ах-2,Ме-0 (по Таннеру).
Status gentiles: Наружные половые органы развиты по женскому типу, малые половые губы гипоплазированы.Гимен цел, полулунный. Оволосение лона по женскому типу. Матка очень малых размеров, придатки не определяются.
Обследование
Биохимия крови от 07.09.06
Билирубин общий – 29,7, прямой – 2,6, об.белок – 76, альбумины 55,6; тимоловая проба - 3,9; об.холестерин – 5,5; ß-липопротеиды – 89,5; α-липопротеиды – 80; триглицериды – 1,96; сахар – 5; креатинин – 76; мочевина - 3,3; АСТ – 44; АЛТ – 60; γ- ГТФ – 23; ЩФ – 263.
Гормональное обследование от 11.09.06
ФСГ – 3,2 мМЕ/мл; ЛГ – 3,0 мМЕ/мл; эстрадиол – 10 pg/ml; пролактин – 500 мМЕ/л; тестостерон – 2,5 нмоль/л; ТТГ – 0,8 мк МЕ/мл; Т4 свободный - 11,2 нмоль/л; кортизол – 810 нмоль/л.
УЗИ молочных желез от 23.11.06 заключение: ЭХО – признаки задержки развития молочных желез (железистая ткань в небольшом объеме в позадисосковой области). Преобладает в эхо-структуре м/ж жировая ткань. Очаговых образований не выявлено.
УЗИ органов малого таза 23.11.06
Матка цилиндрической формы 29*16*14 мм. Угол между маткой и шейкой не выражен. Миометрий однородный. М-эхо не визуализируется. ОD: 21*12*10 мм, контуры ровные, фолликулы множественные до 3 мм. Капсула не утолщена. OS: 24*12*9 мм, контуры ровные, фолликулы множественные до 3 мм. Капсула не утолщена. Ретроцервикальное пространство без особенностей.
УЗИ щитовидной железы от 23.11.06 Эхогенность средняя, эхо-структура крупноячеистая, однородная. LD 16*14*42 мм (объем – 4,5 мл). LS 15*14*39 мм (объем 3,92 мл), Ist 4 мм. Объем щитовидной железы 8,42 мл.
УЗИ органов брюшной полости от 23.11.06 Печень увеличена правая доля - 123мм; левая доля - 46мм, эхогенность повышена, эхо-структура однородная. Внутрипеченочные протоки не расширены. Об. Желчный проток 2 мм, воротная вена 12 мм. Желчный пузырь с лабильным перегибом в области тела 64*20 мм, толщина стенок 2мм, содержимое однородное. Поджелудочная железа (головка 16, тело 14, хвост 17) – размеры не увеличены. Эхо-структура однородная, эхогенность средняя. Вирсунгов проток – 1мм. Селезенка серповидная 94*41*34 мм, средней эхогенности, однородной эхоструктуры. Селезеночная вена – 5 мм. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Гепатомегалия. Паренхима печени умеренно диффузно уплотнена. Косвенные признаки ДЖВП. Перегиб желчного пузыря.
R-грамма кистей от 24.11.06 – локальный костный возраст 12-13 лет.
R-грамма черепа от 24.11.06 – ямка турецкого седла 0,7*0,5 см. Спинка турецкого седла ювенильная. Пневматизация основной пазухи полная.
Окулист от 24.11.06 Глазное дно, поля зрения без патологии.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ:
ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ 3 СТЕПЕНИ.
ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ.

[Melnichenko]

Обоняние?

[tatvik]

не нарушено.

[Chebotnikova T.]

Гормональное обследование от 11.09.06
ФСГ – 3,2 мМЕ/мл; ЛГ – 3,0 мМЕ/мл; эстрадиол – 10 pg/ml; пролактин – 500 мМЕ/л; тестостерон – 2,5 нмоль/л; ТТГ – 0,8 мк МЕ/мл; Т4 свободный - 11,2 нмоль/л; кортизол – 810 нмоль/л.
УЗИ органов малого таза 23.11.06
Матка цилиндрической формы 29*16*14 мм. Угол между маткой и шейкой не выражен. Миометрий однородный. М-эхо не визуализируется. ОD: 21*12*10 мм, контуры ровные, фолликулы множественные до 3 мм. Капсула не утолщена. OS: 24*12*9 мм, контуры ровные, фолликулы множественные до 3 мм. Капсула не утолщена. Ретроцервикальное пространство без особенностей.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ:
ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ 3 СТЕПЕНИ.
ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ.

гипогонадотропный гипогонадизм - по определению низкие гонадотропины. В данном случае содержание гонадотропинов соответствует норме. Проба с бусерелином проведена?
Кариотип ХХ?

[tatvik]

Девочка направлена сначала к генетикам. Пока жду результатов. Относительно пробы с гонадолиберином. Во-первых, сначала хочу получить заключение генетиков, затем провести пробы. Только не уверена, можно ли эти пробы проводить в амбулаторных условиях и лучше все таки гонадорелином, только где его найти. ЛГ и ФСГ действительно на нижней границе нормы. Только вот в чем дело, что отставание идет на 7 лет в половом развитии, рост 172 и зоны роста не закрыты. С подобной ситуацией я сталкиваюсь впервые. Были больные с задержкой и Шершевский, и центрального генеза со слабо развитыми вторичными половыми признаками, а здесь кроме оволосения ничего :confused:

[Chebotnikova T.]

Татвик,
не надо изощряться с выбором препарата, - бусерелин довольно удобный путь (как и любой короткий аналог ГнРГ). При этом Вы же не планируете проводить пробу в реанимационной палате? госпитализация вам нужна с какой целью?

Открытые зоны роста - результат и следствие гипогонадизма, и в принципе вы же ищете не Шерешевского или Тернера же...

[tatvik]

Сегодня девочка вернулась от генетика, 46хх. Более развернутый анализ позже, как всегда нет реактивов.
Относительно пробы: с одной стороны я понимаю, что нам нужен диагноз, в другой наскольно это необходимо для лечения. В американской эндокринологии пишут, что не всегда при пробе гонатолиберином удается установить причину. Подняла все справочники, включая и зарубежные - лечение одно: ЗГТ. Планирую назначить эстрогены трансдермально (проблемы с печенью). Насколько в данном случае необходимо лечение у невропатолога (маленькие размеры турецкого седла, частые головные боли)?

[Chebotnikova T.]

проба нужна для установления характера гипогонадизма (функциональный или органический), то есть для прогноза восстановления репродуктивной функции, и перспективы фертильности, - фактически качества жизни молодой девушки.
Проба обязательна.
Лечение - кроме вездесущей ЗГТ возможность других методов при функциональном характере гипогинадизма. Смысл посмотреть турецкое седло был бы в том случае, если бы у Вас были основания подозревать большую опухоль, которая разрушает стенки турецкого седла. Для того, чтобы увидеть мягкие ткани, нужно МРТ.

[tatvik]

Об МРТ я не говорила, опухолью там и не пахнет. Речь шла о невропатологе и возможном назначении препаратов улучшающих мозговое обращение и ноотропах.
Ни в одном справочнике не нашла пробу с бусерелином. Вернее доза - он выпускается в депо форме 3,75, назальный спрей 200 мкг. Знаю, что есть диферелин 100мкг.

[tatvik]

Обзвонила наши аптеки. Под заказ диферелин по 100 мкг упаковкой 7 ампул. По одной не продают.

[tatvik]

Уважаемая Галина Афанасьевна! У меня к Вам большая просьба прокоментировать этот случай и ответить на вопрос дествительно ли в данном случае проба с диферелином будет информативна. Далее цитирую "Эндокринология" под ред Н.Лавина: "Проба не позволяет оценить секрецию ЛГ и ФСГ у детей препубертатного возраста, поскольку ГГГС у них еще не созрела. В препубертатном возрасте базальные уровни ЛГ и ФСГ низкие, а реакция гонадотропных клеток на гонадолиберин практически отсутствует". При отсутствии подъма ЛГ и ФСГ на пробу будет ли это у данной девочки означать поражение гипофиза, или здесь может иметь место незрелость гипоталамических клеток?
С уважением Татьяна Викторовна

[Melnichenko]

Я не хотела вмешиваться в обсуждение - и скажу почему.

У меня ощущение пропущенной информации - то ли общий анализ крови идеально нормален, то ли просто о нем забыли в пылу поиска объяснений
Вы уверенно сказали, что обоняние нормально- потому что жалоб нет , или потому, что специально опрашивали?Или была ольфактометрия?
Как-то не совсем ясна ситуация с кортизолом утреннним - его зачем-то посмотрели и дальше цифру высоковатую не обсуждаем ( тут есть соображения.но никак не выберусь проверить идею)

Мы уверенно заявили, что опухолью и не пахнет - а вообще-то гипофиз есть? Там не все опустело ?
Словом, проба сгодится и МРТ пригодится - если тольк мы чего-то не пропускаем ( рвотное поведение, наркотики, нагрузки,соматические забоелвнаия)
Ну а уж в отсутсии женского Кальмана надо быть уверенным

[tatvik]

анамнез я постаралась собрать полный. Про обаняние спрашивала, девочка наоборот их остро ощущает. Окулист смотрел и глазное дно и поля зрения - норма. МРТ не делали, хорошее МРТ близко только в Туапсе, на рентгенограмме турецкое седло ювенильное 0,5 на 0,7 см. По поводу повышенного кортизола направила к эндокринологу, пока ответа нет. Гормональные анализы они сдавали самостоятельно, еще до визита ко мне. Видимо это тот случай "Сдать анализы на все".
Дополнительно: распределение п/к жира равномерное, если не брать в расчет возраст, как у ребенка в 10 лет, стрий нет, повышенного роста волос нет. Девочка отмечает редкие приливы 1 р/нед или даже реже.
Развернутое генетическое обследование возможно будет только через 10-14 дней. Половой хроматин 14%.
В понедельник мама с девочкой будут у меня, обговорю вопрос с пробой и направлю на МРТ.
С уважением Татьяна Викторовна

[Melnichenko]

Вообще-то без оснований не надо смотреть утренний кортизол- но буде его сделали, надо будет дальше двигаться и в этом направлении

Гипогонадотропный гипогонадизм с первичной аменореей подразделяют на идиопатический, с аносмией ( с-м Кальмана),обусловленый опухолевыми, генетическими или соматическими нарушениями.

[Chebotnikova T.]

Мои извинения - пару дней дома не работал инет.

Татьяна Викторовна,
вы вполне в амбулаторных условиях можете провести и пробу (бусерелин удобнее, чем диферелин - использовать можно любой агонист ГнРГ, и не надо его специально заказывать). Проба позволит оценить функциональную сохранность гонадотрофов. Наличие опухоли гипофиза или аномалии развития гипоталамо-гипофизарной области (дистопию и тд, что довольно маловероятно при описываемой Вами картине изолированного гипогонадизма) можно оценить при помощи МРТ (структура). Оба исследования должны быть проведены у данной пациентки, но экстренности нет - девушка спокойно прожила 19 лет без менструаций, две недели ничего не решат.

Анамнез (от попыток похудеть и спортивных достижений до приема препаратов и асоциального поведения), история с кортизолом - хороший повод не проводить исследования там, где они не нужны.

[Melnichenko]

Спасибо за подключение к дискуссии - Татьяна Викторовна свидетель моегог печатания ответа.
Дело еще и в том, что первичная аменорея вследствие гипогонадотропного гипогонадизма вообще не частая проблема - и тут есть возможность для разной казуистики, так что МРТ нужно не только для решения вопроса о гипофизарном процессе ( тут смутно помогает рентген), но и ответит на ряд вопросов о внегипофизарных структурах ( тут нет смысла пока распространяться)

[Chebotnikova T.]

и еще - речь идет о спрее (бусерелин).

[tatvik]

и еще - речь идет о спрее (бусерелин).
Для этого хватит одного "пшика"? Это получается 1 пшик, затем через 15; 30; 45; 60; 90; 120 мин забор крови.
На МРТ пациентку направлю.
С кортизолом: есть возможность посмотреть суточный ритм кортизола.
Я хочу после проведения всех проб назначить пациентке эстогены. Не хочется терять времени.

[Melnichenko]

Тата,суточный ритм можно ( не обязательно) смотреть, если диагностичская концепция включает БИК/СИК, но это исслдеовнаие куда менее информативно. чем МДП ( малый тест ЛИддла).Вы ищете Кушинг? С-м резистентности к глюкокортикоидам?

[tatvik]

Галина Афанасьевна! Если бы пациентка пришла ко мне без анализов, я бы даже не назначила ей исследование кортизола (может я не права), т.к. чисто внешне Кушинга нет, АД 110/75. Но если я получила анализ с повышенным кортизолом, его надо перепроверить (тем более суточный ритм кортизола мы можем посмотреть бесплатно :D ). Я расценила это более информативно, чем обычный уровень кортизола утром. К моему великому сожалению, я никак не могу связаться с эндокринологом :(
Огромное Вам спасибо за поддержку.
С уважением Татьяна Викторовна.

[Melnichenko]

Нет, это не более информативно - Вы все равно будете бегать к здоровой женщине с иголкой и потратите кучу денег на якобы бесплатные нализы ( люди, реактивы и пр )

[tatvik]

Сегодня девочка была у терапевта, диагноз: Хронический персистирующий гепатит. Назначено лечение и дообследование.
Направила на МРТ, должны записаться. Наверное на этой неделе проведу пробу с гонадолиберином.
Галина Афанасьевна! Хочу спросить, может быть глупость, но уж пусть лучше Вы меня отругаете. У девочки незначительная пигментация на внутренней поверхности бедер в местах трения и сахар на тощак. Надо ли здесь определять толерантность к глюкозе? В анамнезе: у бабушки СД2.

[Melnichenko]

Нет,достаточно глюкозы натощак.Мы уже говорили,что декомпенсация соматических и системных заболеваний может быть причиной нарушений в репродуктивной сфере

[tatvik]

Большое спасибо! Будут новые результаты, напишу.
С уважением Татьяна Викторовна

[Chebotnikova T.]

Предлагаю упростить пробу до реально необходимого : по одному впрыскиванию в каждую ноздрю (это не принципиально, хоть по 4 , важно - одновременно). 6 заборов крови - это явный перебор, достаточно базального уровня гонадотропинов (до введения бусерелина) , потом через 60 мин и 4 часа. Если вы не уверены в лаборатории, параллельно определяете эстрадиол .

[tatvik]

Большое спасибо! Возтму на вооружение на будущее.
Пробу с дифелерином провели вчера, строго по инструкции, результаты будут в понедельник-вторник.

[tatvik]

Получила результаты пробы с диферелином 100 мкг.
ФСГ 10.00 - 2,0; 10.15 - 1,9 - диферелин - через 15 мин - 2,0; ч/з 30 - 4,7; ч/з 45 - 2,0; ч/з 1час - 2,0; ч/з 1,5 часа 2,0; через 2 часа - 2,9.
ЛГ 10.00 - 2,1; 10.15 - 4,0; - диферелин - через 15 мин - 2,1; ч/з 30 - 3,8; ч/з 45 - 5,5; ч/з 1час - 6,2; ч/з 1,5 часа - 5,5; через 2 часа - 9,9.
Я пробу расценила как положительную. Получается, что гипоталамическая форма ЗПР.
МРТ головного мозга без патологии.
Назначила эстрожель 750 мкг/ сут на месяц, затем планирую дозу увеличить до 1,5 мг/сут. Про нормализации функции печени переведу на таблетированные формы.

[Chebotnikova T.]

Максимальный подъем ФСГ - с 2 до 4,7
ЛГ - с 2,1 до 9,9
при сохранных гонадотрофах реакция на введение диферелина должна практически достичь менопаузальных показателей. Так что речь идет о слабом ответе на стимуляцию аналогом ГнРГ и патологии гипофиза.
Опишите заключение МРТ.

[tatvik]

у меня на руках заключения МРТ нет. По памяти: образований нет. Структуры головного мозга, гипофиза, воронка без изменений. Гипофиз соответствует возрасту.
В моем любимом "букваре" - Эндокринология под ред.Лавина написано, что проба считается положительной, если подъем ЛГ идет более, чем в 2 раза, а ФСГ 1,5-2 раза, иногда не изменяется.

[Chebotnikova T.]

Cut-off увеличение уровня гонадотропинов до овуляторных показателей и более. Тем более, речь идет о взрослой женщине.

[tatvik]

По паспортному возрасту ей 19, костный 12. А как же насчет сенсибилизации гипоталамо-гипофизарной системы эстрогенами? По моему любимому "букварю" (это я так называю эндокринологию - очень доступно написано), сказано, что проба положительная, если в 2 и более раз повышение ЛГ.

[Melnichenko]

Уважаемая Татвик, Вы на сегодня знаете, что у Вашей пациентки есть небольшой резерв гонадотропинов в гипофизе - не стоит так уж акцентировать проблему cut-off.Вы знаете, что нет грубой деструкции области гипофиза и ( вероятно) нет проблем с гипоталамическим гипогонадизмом , ассоциированным с нарушение обоняния.
У Вашей пациентки гипоталамический гипогонадизм без нарушений обоняния. Далее-?

[Melnichenko]

Вам предстоит понять, чем такая ситуация можте быть вызвана- а это не атк просто и решить, как лечить девочку( проще всего было бы, будь Кальман- но жажэе и сейчас не факт, что мутации в любимом Kal ( считайте, что я напечатала италиком) гене нет
У Вас было сказано мельком о хроническом персистирующем гепатите ( есть ли нарушения функции печени? Вообще, здорова ли девочка соматически?
Нет ли рвотного поведения?
И, главное - не было ли автотравмы в злополучные 10-12 лет? Видна ли ножка гипофиза на МРТ? Видны ли обонятельные луковицы ( это я уже в приступе занудства)

[tatvik]

Уважаемая Галина Афанасьевна! Если бы все были такие "занудные", я была бы только этому рада. :)
Далее по порядку. Ножка гипофиза без патологии. Про обонятельные луковицы не скажу, в описании ничего нет.
Гепатит без нарушений функции.
Из соматической патологии только псориаз.
Травм головного мозга у девочки вообще не было. На диетах никогда не сидела, рвоту не вызывала. Стрессы и психологические травмы категорически отрицает.
К сожалению, реактивы у генетиков будут возможно только в январе, ждем-с... :(

[tatvik]

Уважаемая Татвик, Вы на сегодня знаете, что у Вашей пациентки есть небольшой резерв гонадотропинов в гипофизе - не стоит так уж акцентировать проблему cut-off.Вы знаете, что нет грубой деструкции области гипофиза и ( вероятно) нет проблем с гипоталамическим гипогонадизмом , ассоциированным с нарушение обоняния.
У Вашей пациентки гипоталамический гипогонадизм без нарушений обоняния. Далее-?
Галина Афанасьевна! только не убейте. Я назначила девочке эстрожель.
Формировать "выпуклости" и возможно "подрастить" матку. Другого варианта лечения, как ЗГТ, я не нахожу. Дождемся генетиков. Мне кажется, что тактика лечения все равно не изменится.
На сегодня я вижу, что время с формированием вышеизложенных прелестей упущено, не надо забывать, что она растет со сверстницами, которые бегают на свидания, а со слов мамы и самой девочки молодые люди ее вообще не интересуют.
Не думаю, что будт возможно введение гонадолиберина при помощи цикломата :confused:

[Melnichenko]

Вы поступаете очень правильно - но у нас зависает проблема пропущенного основного заболенвания - как бы мы не проглядели нечто с соматикой

[tatvik]

Галина Афанасьевна, я тоже боюсь чего-нибудь пропустить. Мне кажется, что девочку я обследовала полностью (немного генетика подвисла). В каком направлении искать дальше я не знаю. У меня есть любопытный феномен. Когда мы брали кортизол повторно, брали ч/з катетер несколько раз с интервалом в 30 мин, натощак, без стрессов. Так вот, врач лаборант заметила, что сыворотка отличалась по цвету в разных пробах и сделала повторно билирубин (лечение гепатита на тот момент не проводилось). Билирубин в этих пробах скакл не по-детски. В 6 утра от был 15 с копейками, в 6.30 - 21, с копейками, в 7.00 - 26, затем стал снижаться. Терапевт мне не смогла объяснить данный феномен. Возможно, это случайность...

[Tusia]

Возможно, и не имеет отношения к данной проблеме, но почему больного с диагнозом хронический персистирующий гепатит не наблюдает инфекционист? И что это за гепатит: В, С? Маркеры определяли?

[tatvik]

анализы на В и С отрицательные, сдавали дважды. Наблюдает девочку терапевт.

[tatvik]

Уважаемые коллеги! Хочу напомнить вам о своей пациентке.
Вот что мы смогли сделать за прошедший год. С декабря 2006 года девочка получает эстрожель. Вначале 0,625 гр геля, затем 1,5. Не знаю как это произошло, или я неправильно объяснила, или они меня неправильно поняли, но в течение июня и по октябрь 2007 года она получала двойную дозу эстрогенов(то есть ни 2,5 гр, а 5). На этом фоне в июле пошла первая менструация. Вначале было кровомазание, я назначила дюфастон 20 мг/сут 10 дней, прошла менстуация умеренная, 5 дней, очень болезненная. Перешли на комбинированый прием Е+Г. Когда я в октябре узнала о высокой дозе эстрогенов, дозу снизила, дюфастон получает с 16 дня в дозе 20 мг. Менструации стали менее болезненные. Последняя менструация была в январе, но пошла она на 9 день после окончания приема дюфастон.
Приливы девочку не беспокоят. Отмечает лабильность настроения. С ее слов стала вредная и ничего не может сделать (может это так называемый трудный возраст, игра гормонов?).
Вес стабильный 72 кг. ОТ - 84 (было 88), ОБ - 101 (101), ОГ - 97 (92)
УЗИ январь 2008 матка 44*18,3*25,6 (31*18*21), эндометрий не визуализируется. Лев.яичник 22,3*9,8*6мм с множеством мелких фолликулов, правый аналогичной структуры 25,1*7*4,9 мм. УЗИ делали на фоне задержки менструации. До этой менструации кровотечения отмены наступали на 3-4 день после окончания приема дюфастона.
К сожалению никаких изменений ни в худшую, ни в лучшую стороны со стороны печени не произошли.

[Chebotnikova T.]

Татьяна Викторовна,

все, что можно сделать при гипогонадизме (скорее гипоталамическом ) - продолжить ЗГТ. Почему бы не упростить до предела лечение, назначив комбинированную ЗГТ в таблетках (тот же фемостон 2\10)? Что у девочки с костной системой - зоны роста, МПКТ?