Резистентность к варфарину.

[reopoliglucin]

прошу помощи в следующей проблеме:
пациенту по поводу трмбоза глубоких вен н\к назначен варфарин, исх. МНО 1,4, после назначения 5 мг (2 таб)- 0,9; 4 таб - 1,3, 5 таб- 1,6...
(выполняются рекомендации по приему варфарина вроде тщательно), чтобы посоветовали делать? Спасибо.

[Rodionov]

Что-то похожее у нас однажды было, а потом МНО как полез, как полез, а больной как закровил... Будьте осторожны.

Кстати, сколько дней больной принимает варфарин?

Если срок уже достаточный то возможные соображения следующие:
- одновременный прием препаратов, уменьшающих эффективность В. (далее по справочнику с сокращениями): пероральные слабительные, барбитураты, карбамазепин, коэнзим Q10, холестирамин, парацетамол (в высоких дозах), рифампицин, сукральфат, фенитоин
- лабораторный глюк
- поддельный препарат (хотя вроде бы варфарин еще не подделывали)
- неприем препарата - всякое бывает (на первых порах прием лекарств в присутствии медсестры), хотя МНО все же немного растет.

Думаю, что в коагулограмме от понедельника будет какой-то сдвиг...

[reopoliglucin]

Спасибо за отклик...
Пациент не принимает данные препараты, единственное- диета богатая растениями- диабетик. Получает варфарин уже более 2 нед, контроль МНО либо полная коаголограмма минимум 2раза в нед.. подобор дозы сечас единственное что задерживает выписку...

[Rodionov]

Пойдем другим путем.
Pubmed -- ключевые слова: warfarine resistance

Довольно много вышло. Чтобы сильно не флудить приведу два заголовка и один абстракт.

Dericioglu N, Babaoglu MO, Saygi S, Bozkurt A, Yasar U.
Warfarin resistance with poor CYP2C9 activity and CYP2C9*1*2 genotype (May). Ann Pharmacother. 2004 Mar 23
(Абстракта пока нет)

Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hortnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Muller CR, Strom TM, Oldenburg J. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature. 2004 Feb 5;427(6974):537-41.

Coumarin derivatives such as warfarin represent the therapy of choice for the long-term treatment and prevention of thromboembolic events. Coumarins target blood coagulation by inhibiting the vitamin K epoxide reductase multiprotein complex (VKOR). This complex recycles vitamin K 2,3-epoxide to vitamin K hydroquinone, a cofactor that is essential for the post-translational gamma-carboxylation of several blood coagulation factors. Despite extensive efforts, the components of the VKOR complex have not been identified. The complex has been proposed to be involved in two heritable human diseases: combined deficiency of vitamin-K-dependent clotting factors type 2 (VKCFD2; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 607473), and resistance to coumarin-type anticoagulant drugs (warfarin resistance, WR; OMIM 122700). Here we identify, by using linkage information from three species, the gene vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1), which encodes a small transmembrane protein of the endoplasmic reticulum. VKORC1 contains missense mutations in both human disorders and in a warfarin-resistant rat strain. Overexpression of wild-type VKORC1, but not VKORC1 carrying the VKCFD2 mutation, leads to a marked increase in VKOR activity, which is sensitive to warfarin inhibition.

Одним словом, генетика... мутации, определяющие в т.ч. резистентность к варфарину.
А может быть попробовать старый (не сказать добрый) фенилин? Он не относится к кумариновым производным.

[reopoliglucin]

спасибо за сообщение.. эх жаль слаб я в языках....
Собственно говоря переход к варфарину больше вынужденный- говорят фенилин в процессе снятия с производства.... Так что вот такая проблемка....

[Rodionov]

Виноват... Смытый скрысл последнего абстракта заключается в том, что существует мутация гена, которая приводит к
недостаточности витамин К-зависимого фактора свертывания 2 типа и резистентности к антикоагулянтам кумаринового типа. В общем, поломка в системе метаболизма витамина К. Но судя по литературе, это не единственная возможная мутация...

[alex_md]

Нет ничего странного. Для некоторых пациентов доза варфарина может состалять до 20-30 мг в сутки. Так и не понят из вашего сообщения какая максимальная доза варфарина была назначена.

[reopoliglucin]

5 таблеток, 12,5 мг.... просто ранее с такими дозами не сталкивался вот и запаниковал.....

[Gilarov]

У нас бывало несколько раз. Причин так и не нашли. В двух случаях перешли на синкумар - помогло. В одном - на клексан п/к. Долечили до огромного абсцесса (колола дома сама). Но дозу можно увеличить. Сам, правда, более 6 таблеток не назначал.

[StrayCat]

"А был ли мальчик-то?" ©
В подобных ситуациях бывал несколько раз. ИМХО прежде всего следует быть уверенным в том, что пациент варфарин действительно принимал. Poor compliance суть весьма частая причина "неэффективности" лекарств, "резистентности" и т.п. А уж потом копайте глубже. ИМХО, разумеется.

[Dr.Vad]

Уважаемый reopoliglucin!

Хотелось бы обратить Ваше внимание на диетические пристрастия пациента как источник потенциальной устойчивости к варфарину: многие овощи содержат витамин К, который при поступлении в организм в больших количествах вызывает антиварфариновый эффект, тк.пероральная антикоагуляция - это определенный баланс между поступлением витамина К и поступлением препаратов, оказывающих "антивитаминное" действие: чем больше получает пациент витамина извне, тем более высокой должна быть доза антикоагулянта; НО (!) при внезапной отмене источника витамина (отсутствие денег, сезон кончился или др.), через несколько дней может развиться избыточная гипокоагуляция, что может сопровождаться кровотечением. В данной ситуации или пересмотреть диету пациента с выбором овощей с минимальным содержанием витамина К или не назначать антагонисты вит. К. Основным источником витамина К являются темные и зеленые овощи или растительные масла.

Ниже привожу фрагмент рекомендаций по пищевому рациону и клин. случай, где пациентка также получала 35 мг варфарина и протромбиновое время почи не менялось, но при модификации диеты "резистентность" прошла (в оригинале, для остальных заинтересованных участников дискуссии):

Nutr Rev. 1999 Sep;57(9 Pt 1):288-96.

Vitamin K: a practical guide to the dietary management of patients on warfarin.

Booth SL, Centurelli MA.

Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging, Tufts University, Boston, MA 02111, USA.

Warfarin has been successfully used in the medical management of thromboembolic disease for nearly six decades. It is widely assumed that a dietary vitamin K-warfarin interaction exists. To avoid this potential interference with the efficacy of warfarin in stable anticoagulation, patients typically receive instructions to consume a constant dietary intake of vitamin K. While dark, green vegetables are primary sources of dietary vitamin K, these foods are not commonly consumed on a daily basis in the United States. However, there still exists dietary resistance to warfarin that is attributable to vitamin K. Based on food analysis studies on vitamin K, it is now known that dietary vitamin K is found in certain plant oils and prepared foods containing these plant oils, such as baked goods, margarines, and salad dressings. The preparation of foods with vitamin K-rich oils may also contribute to a diet-warfarin interaction, although this has yet to be confirmed in a clinical trial. A dose-response of vitamin K on the effect of warfarin anticoagulation has not yet been established. However, there are sufficient data to suggest that a constant dietary intake of vitamin K that meets current dietary recommendations of 65-80 micrograms/day is the most acceptable practice for patients on warfarin therapy. Vitamin K composition data for commonly consumed foods are now available and may facilitate successful anticoagulation for patients being treated with warfarin.


Arch Intern Med. 1981 Mar;141(4):507-9.

Acquired warfarin resistance and weight-reducing diet.

Qureshi GD, Reinders TP, Swint JJ, Slate MB.

A frequent cause of acquired warfarin resistance is drug interaction; however, ingestion of large amounts of vitamin K in food may also be an etiologic factor. A 31-year-old woman on a weight-reducing diet showed evidence of resistance to warfarin sodium therapy. On a regimen of 35 mg of oral warfarin sodium daily, prothrombin time was 14 s (control, 12 s). Pharmacokinetic studies did not reveal any evidence of impaired adsorption or increased catabolism of the drug. The half-life of her oral warfarin was 26 hours (normal, 15 to 56 hours). Although end-organ resistance was not studied fully, a change of her vegetable-rich, weight-reducing diet (vitamin K content, 1,277 microgram) to a regular diet (vitamin K content, 360 microgram) resulted in substantial reduction in her warfarin resistance. We conclude that in patients on vegetable-rich, weight-reducing diets, a relative resistance to warfarin may be secondary to their increased dietary intake of vitamin K.

[reopoliglucin]

Да, спасибо, я выше указывал что пациент диабетки и в данный момент получает диету по столу 9-2500 ккал, богатую растениями, некоторая настороженность что при амбулаторонои этапе растительной еды будет меньше есть... кстати МНО сегоднешнее (на 5 таб)- 1,7 вот и вроде бы нада увеличить дозу и боязно....

[Melnichenko]

Дорогой Реополиглюкин ! Пожалуйста , не смешите народ рассказом про стол 9 на 2500 ккал ( или попросите эндокринолога быстро и без затруднений сервировать завтрак , обед и ужин на предложенные калории с правильным распределением жиров - а самому слабо ? . А вот забывать про то , что у больного диабет ( тип ? чем компенсирует ? гликогемоглобин ? глюкометр ? глазное дно ? стопы , чувствительность ) И никаких отговорок - мы , дескать , люди темные , глюкометра не видели - знаю я ВАшу песню ...

[reopoliglucin]

Уважаемая Галина Афанасьевна, я помню Ваше ну скажем отношение к хирургам не очень одобрительное, вполне, впрочем обоснованное и с себя я отвественности не снимаю....
Не очень Вашего вопроса.... итак пациент страдающий сахарным диабетом 2 типа получает манинил 3,5 х 3 р, день, стол 9-2500 ккал (стол "сервируется" диет врачом) на фоне чего имеет сахар крови: 6,0-8,2-9,5-7,8 ммоль\л, глюкометром пользоватся умею как сам так и пациент прошедьший за время предидущей госпитализации в эндокринологии обучение в школе диабета, по поводу нейропатии получал берлитон правда в таб, инфузионной формы временно нету и мильгаму в\м, пульсция на тыле стопы сниженная, выше четко определяется.... а вот насчет гликогемоглобина, вот я правда скажу люди мы темные...
С уважением.

[reopoliglucin]

P.s. мое данное обращение к коллегам было вызванно несколько необчной ситуацией (первый раз столкнулся, точее говоря столкнулись с такой потребностью в варфарине), спасибо все откликнувшимся коллегам.... Я никогда не скрывал как на форуме так и в жизни свои низкие познания как в эндокринологии так и в самой хирургии, но кадровая служба пока не увольняет и не переводит - видать более умных желающих пока нет....
Всем спасибо (действительно огромное спасибо всем кто напрягал свои ум. затрачивал время....) Честь имею.