ЦМВ у детей, а есть ли проблема?

[vlg_asb]

Я также жду мнения специалиста(ов), но пока, все же хотелось высказаться.
При размышлении над этим гипотетическим случаем меня не покидает чувство иррациональности. Почему? Во-первых, я не припомню подобного пациента в своей практике. ЦМВ представлялась теоретической проблемой, важной может быть лишь как еще один довод в пользу ограничения гемотрансфузий. Действительно: ЦМВ обычно протекает бессимптомно, а если заражение происходит во время родов – должен быть, как минимум, трехнедельный инкубационный период. Известно, что случаи врожденной ЦМВ редки. Видимо, настолько редки, что являются казуистическими. Лечение… До недавнего времени считалось, что эффективного безопасного противовирусного метода лечения новорожденных не существует. Ганцикловир считался очень токсичным… Словом, проблемы правда, как бы не было. Если мне удалось ясно высказаться – станет понятно, почему ЦМВ представлялась иррациональной, далекой проблемой. О том лечить или нет, по-видимому, более или менее обнадеживающие результаты исследований на этот счет появились только в конце прошлого года.

[Vladlen]

Уважаемый Леонид! Для справки.
Врожденная ЦМВ инфекция (по данным США) встречается у 1% живых новорожденных и является ведущей инфекционной причиной сенсороневральной тугоухости и задержки развития у детей.
Что касается описанного случая, то мне такие дети встречались и не раз.
Так что вопрос актуальный, давайте продолжим обсуждение.

[YuriTop]

Итак в моче ребенка определили CMV.
Но прежде чем мы будем обсуждать тактику, у меня возникли вопросы.
1. Какое дальнейшее состояние ребенка? т.е. есть ли неврологическая симптоматика, состояние печени по данным УЗИ, есть появление желтухи, состояние кожи, пупочная ранка, как ребенок ест -срыгивание и.т.д, есть ли изменения в биохимическом анализе крови.
2. Почему КТ а не нейросонография те же кальцинаты нашли бы и при НСГ?
3. Почему не делали (ELISA) ребенку?

Теперь цитаты
*Congenital cytomegalovirus (CMV) infection affects approximately 1% of live births in the US. Ten percent of these infants have symptoms at birth and another 10 to 15% acquire hearing loss or developmental problems.
*CMV is also the virus most frequently transmitted to a developing child before birth.

*В США у 1-2% всех новорожденных ЦМВ определяют в моче при рождении, к 1 году жизни количество таких детей увеличивается до 10-20%
*Установлено, что интранатальная и ранняя постнатальная передача цитомегаловирусной инфекции происходит в 10 раз чаще, чем трансплацентарная
[Фарбер Н.А. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Акушерство и гинекология. – 1989. - №12. – С. 3-6]

*In this longitudinal study of cytomegalovirus in 4578 pregnant women of middle/upper socioeconomic status in Houston, 52% had cytomegalovirus antibody when enrolled, and 48% were serologically susceptible. Studies were completed on 3899 mothers and their infants; 2.2% of these women experienced primary cytomegalovirus during pregnancy and 24% of those with primary infection transmitted cytomegalovirus to their infants. Of 22 cytomegalovirus-infected infants, 2 had disease at birth and 20 were asymptomatic
[Yow M.D. Epidemiologic characteristic of cytomegalovirus infection in mothers and their infants / M.D. Yow, D.W. Williamson, L.J. Leeds // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1988. – Vol.158, N5. – P. 1189-1195.]

*у 39% женщин в послеродовом периоде наблюдается реактивация цитомегаловирусной инфекции и обнаружение вируса в грудном молоке, вагинальном секрете, моче и/или слюне. Выделение цитомегаловируса с грудным молоком приводит к инфицированию 69% детей [Dworsky M. Cytomegalowirus infection of breast milk and transmission in infancy / M. Dworsky, M. Yow, S. Stagno // Pediatrics. – 1983. – Vol.72, N3. - P. 295-299.]

* А вот, что пишут в справочнике по Акушерству Калифорнийского университета, под ред. К.Нисвандера и А.Эванса, изд-во "Практика" 1999
... в III триместре вирус часто обнаруживают в шеечно слизи.
... заражение плода возможно как внутриутробно, так и во время родов. Риск внутриутробного заражения составляет от 0,2 до 2,5%. У 10% наблюдается микроцефалия, умственная отсталость, хореоретинит, глухота, внутричерепные кальцификаты. Возможно безсимптомное течение, однкао в дальнейшем у детей развиваются неврологические нарушения, тугоухость и снижение зрения. Лечение симптоматическое.

* А вот цитата из "Педиатрия" Дж. Греф (ред.)Пер. с англ. под ред. Т. В. Мелешенко и канд. мед. наук В. А. Ананича
М., «Практика», 1997 г.
В терапии цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир.

*CDC рекомендует ту же тактику
Currently, no treatment exists for CMV infection in the healthy individual. Antiviral drug therapy is now being evaluated in infants. Ganciclovir treatment is used for patients with depressed immunity who have either sight-related or life-threatening illnesses. Vaccines are still in the research and development stage. [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Теперь немного рассуждений. Строго говоря доказать (именно доказать) внутриутробное заражение можно двумя способами
1. Аутопсия трупного материала
2. Обнаружение во время беременности в крови плода (кордоцентез), амниотической жидкости (амниоцентез) идентичных штаммов вируса.
Все остальные методы можно отнести к косвенным.
Судя по наличию кальцинатов (правильнее будет сказать наличие участков измененной плотности) головном мозге ребенка, заразился он не вчера. Кальцинаты-это исход процесса. У матери был плацентит (не верится, что беременность протекала безоблачно).

Теперь терапия. На мой взгляд без серологии и дальнейшего наблюдения за состоянием рано.
Формально по рекомендациям ганцикловир, внутривенно. Однако в рекомендациях оговорка -у иммунокомпроментированных. А делали ребенку иммунограмму? В Медлайне масса ссылок на лечение ганцикловиром детей (не привожу из-за недостатка места). Препарат токсичный, даже токсичнейший, канцерогенный. Эффективность невысока. Я бы ребенку назначать его не стал (лично мое мнение).
Что еще "Цитотект"-иммуноглобулин титрованый против ЦМВ. Легко переносится, нетоксичен, мало осложнений <0,1 на 10000. За 10 лет применения у нас в городе ни одного осложнения.

Возможны альтернативы. Некоторые из этих препаратов вызовут у моих коллег замечания и отрицание. Однако, как занимающемуся именно вирусными инфекциями мне интересно сперва послушать высказывания коллег.

[vlg_asb]

Я ни в коем случае не предлагаю закрывать обсуждение, но
чтобы было понятнее, хочу определиться с терминологией.

Частота врожденной CMV с точки зрения неонатолога в маленьком роддоме

Данные литературы…..ожидаемое количество случаев (на 1000 родов в год)

congenital- 1%…………10 (всего ожидается инфицированных)
symptomatic- 0.1% …….1 (с клиническими проявлениями)
asymptomatic - 0.9%……9 (дети без клинических проявлений)


Что касается лечения, есть различие понятий…
Child
Infant
Newborn (предмет узкого интереса маленького неонатолога из роддома)

Цитаты, предоставленные Юрием относятся, видимо к детям вообще. Но я имею в виду лечение именно новорожденного ребенка ганцикловиром. или другими чисто антивирусными препаратами… И есть авторитетное мнение, что применение ганцикловира именно у новорожденного все же пока должно ограничиться только случаями с тяжелым, угрожающим жизни клиническим течением, например с пневмонией.
А назначение тех 3-х противовирусных препаратов одобренных FDA все же ограничено у детей и должно проводиться после консультации со специалистом, знакомым с побочными действиями и дозировками
«Cytoteet» безопасен. Но насколько он эффективен?

Цитата.
Currently, 3 antiviral therapies are approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for prophylaxis and/or therapy of CMV infection. Experience with these agents is limited in children. Administer anti-CMV therapy only after consultation with an expert familiar with dosage and adverse effects. Antiviral agents may be administered therapeutically for established CMV disease or prophylactically (ie, preemptive therapy) when the risk of development of CMV disease is high (eg, in transplant recipients).
Drug Category: Antiviral agents -- Nucleosides are the only true antiviral agents active against CMV, although immunoglobulins may provide some antiviral effect, particularly in combination with these agents (see below). These agents share a common molecular target, namely, the viral DNA polymerase. Biochemically, GCV is an acyclic nucleoside analog, whereas cidofovir (HPMPC) is an acyclic nucleoside phosphonate. Each compound must be phosphorylated to a triphosphate form before it can inhibit the CMV polymerase. A viral gene product, the UL97 phosphotransferase, mediates the monophosphorylation step for GCV. In contrast to these 2 agents, foscarnet (PFA) is not a true nucleoside analog, but it also can directly inhibit the viral polymerase.
GCV is commonly used as preemptive therapy in transplant recipients at high risk of developing disease (eg, a CMV seronegative recipient of an organ transplant from a CMV-seropositive donor). Acyclovir PO or IV also has been used successfully as prophylaxis for solid organ transplantation (seronegative recipient; however, never use acyclovir for CMV therapy of active disease. An oral formulation recently has been approved for use in adult patients infected with HIV with CMV retinitis, but the bioavailability is poor, and no data support use in children.
Relatively little information exists concerning the use of GCV in the setting of congenital CMV infection. Because some of the neurological sequelae of congenital CMV, particularly sensorineural hearing loss, progress postnatally, the presentation of results from a recently terminated nationwide collaborative trial are of interest. Intravenous GCV led to improvement or stabilization of hearing in a significant number of 6-month-old infants. Case reports have suggested the efficacy of GCV for acutely ill neonates with life-threatening CMV disease (eg, pneumonia).
Alternatives to GCV include PFA (trisodium phosphonoformate) and HPMPC. Pediatric experience with these agents is limited. Although potentially useful in the setting of GCV resistance, the toxicities of these antivirals are significant. Use these agents only in pediatric patients in exceptional circumstances. Although they have only a modest level of activity against CMV, high-dose oral acyclovir and valacyclovir have been used for prophylaxis of CMV in high-risk individuals but are not suitable for therapy of active disease.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Vladlen]

Итак, подведем предварительные итоги.
1) из группы ТОRCH наиболее важным возбудителем является ЦМВ ( он передается плоду в среднем в 1000 раз чаще каждого из остальных возбудителей этой группы)
Напомню, что ТОRCH - это Тoxoplasmosis,Other(сифилис и пр.),Rubella, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus.
2)несмотря на частую передачу ЦМВ плоду , он редко (в менее 0.2% случаев) приводит к тяжелой клинике у новорожденного ( такой как , например, описана в нашем случае) даже при первичном инфицировании беременной.
3)на сегодня отсутствуют действенные спецефические пути улучшения прогноза у инфицированных внутриутробно детей ( хотя в литературе есть несколько работ, не очень убедительно продемонстрировавших снижение частоты тугоухости после 6 недельного курса ганцикловира в\в, повышение частоты септических осложнений - катетер и зачастую - известные токсические реакции).Вопрос о целесообразности спецефического лечения ЦМВ пневмонии пока также не решен, однако, мы, например, предпочитаем лечить наиболее тяжело протекающие формы. Возможно валганцикловир изменит ситуацию, однако пока соответствующие работы в литературе отсутствуют, хотя, насколько мне известно, начаты.
4)исходя из вышеизложенного, проведение скрининга беременных на практике приводит к другим необоснованным обследованиям и рождает множество этических проблем, связанных с необоснованными абортами и беспокойством в семьях.
5)обследование новорожденных на врожденную ЦМВ инфекцию, исходя из тех же причин, показано только в случае тяжелых клинических проявлений почти исключительно с целью постановки диагноза и правильной оценки состояния ребенка, прогноза и исключения ненужных лечебно-диагностических процедур (при этом показано дальнейшее пристальное наблюдение за его слухом и развитием).
6)ЦМВ инфекция, приобретенная постнатально ( включая и перинатальную форму - при получении вируса в родовых путях , с молоком матери и т.д.) практически не приводит к клинике, описанной в данном случае и, исходя из всего вышесказанного, не нуждается в диагностике и лечении, если речь не идет об иммунном дефиците ( при этом под "имунным дефицитом" понимается четко диагностированное поражение одного из звеньев иммунной системы, а не просто "дети со слабым иммунитетом")
7)инкубационный период ЦМВ 2\3-12 недель, поэтому возможность постановки диагноза "Врожденная ЦМВ инфекция" проводится обычно на основе ислледования пробы мочи ( посев, PCR, "shell vial"), взятой в 2\3 недели после родов.После этого срока отличить внутриутробную инфекцию от перинатальной не представляется возможным.
Возможно, я что-то упустил, но в целом таково положение и таковы подходы у нас.
Каково Ваше мнение?

[V. ZAITSEV]

Сообщение от YuriTop

Формально по рекомендациям ганцикловир, внутривенно. Однако в рекомендациях оговорка -у иммунокомпроментированных. А делали ребенку иммунограмму?

Только вопросы!
1. Возможна ли активная репликация ЦМВ (находящегося в низких титрах в организме) в условиях достаточной активности (без признаков иммунносупрессии) факторов противовирусного иммунитета? Или ЦМВ можно отнести к оппортунистической инфекции?
2. Если да. В каких случаях и почему? Особо «злые» или «хитрые» штаммы?
3. Если нет. То, как относиться к рекомендациям, где ганцикловир единственный вариант упреждающей терапии?

[alex_md]

В целом полность подписываюсь под каждым пунктом из сообщения Владлена. Также считаю, что необходимо изучать случаи, когда ЦМВ приводит к клиническим проявлениям как в описанном случае. Почти уверен, что в каждом из ним имеет место серьезный дефект иммунитета ребенка (который мы пока не в состонии устранить). Когда я спросил о проблеме ЦМВ у своей жены (гинеколог), она мне прямо сказала, что слышать об этом не хочет и вообще данный вирус "не признает", то есть рутинно не тестирует, не лечит, даже не упоминает. Теперь относительно фундаментальных исследований и их возможного направления. Позволю сделать небольшое лирическое отступление. В 1999-2000 годах в составе многонациональной команды в которую входили врачи из Америки, Великобритании, Голландии, Украины и России я участвовал в проекте по профилактике вертикальной трансмисии ВИЧ в 3 городах на Юге Украины (Одесса, Николаев, Симферополь). Кратко - использовался протокол HIVNET 012, всем делалось плановое кесерево на сроке 38 недель (по Жакинта -т.е. гемостатическое). Часть женщин получала также AZT по тайландскому протоколу (при участии Юнисеф). Плацебо не использовалось так как проект носил не столько исследовательский, сколько гуманитарный характер. Удалось пролечить более 500 ВИЧ+ женщин, более 30% которых не знали о своем статусе до момента наступления родов (были выявлены при помощи добровольного экспресс тестирования при поступлении в роддом уже с начавшимися схватками). Дисагностики ВИЧ у детей производилась при помощи ДНК ПЦР после родов РНК ПЦР в 3 месяца и стандартного антительного контроля. Все кровь ббыла законсервирована при помощи Гофри-кард (такие карты, как применяются при исследовании на фенилкетонурию). Создан банк данных по трансмисии, так, что можно изучить не только ВИЧ, но и EBV и ЦМВ, и любые гепатиты. Кстати, среди более чем 500 детей, рожденных от ВИЧ+ матерей не было отмечано ни одного случая клинических проявлений ЦМВ инфекции.

Теперь непосредственно о том, о чем я хотел сказать. Большинство случаев передачи ВИЧ происходит непосредственно в момент родов. Если ребенок рождается позитивным (заразился внутриутробно) не всегда это понятно при клиническом осмотре. Тем не менее 10-15% детей попадают в группу т.н. rapid progressors, у которых симптомы инфекции (СПИД) появляется на первом году жизни. Неизвестно что приводит к этому (дефекты иммунитета, особый штам вируса) удалось только выявить факторы риска. Думаю, что такая же ситуация и с ЦМВ. Почему некоторые дети рождаются с симптомами - нам предстоит еще открыть.

Для реальной клинической практики в России инфекция не имеет практического значения на сегодняшний день.

[vlg_asb]

Уважаемый Юрий!

А почему бы Вам на кафедре не разработать (просто, адаптировать рек. CDC) современный протокол профилактики вертикальной передачи ВИЧ? Я столкнулся с этим у себя. Есть приказ Скляра, но он устарел. Ничего о роли Кесарева сечения. Никого не обследуют методом количественной ПЦР. Никому не назначают ZVD, а только Вирамун перед родами. Что происходит? Откуда общепринятое мнение (среди акушеров), что Кесарево не уменьшает риск для ребенка? Очень рад был Вас здесь встретить, чтобы задать эти вопросы. Насколько я понимаю, Вы могли бы что-то изменить в нашем регионе? Я не смог для своих знакомых (!) сделать здесь ничего.

[alex_md]

Насчет ВИЧ:

Нам в частности (Врачи без Границ) удалось в 2000 году ввести плановое кесарево в инструкции министерства здравоохранения Украины. Так, что не все так печально.

[Vladlen]

Итак, мы с Алексом подписались.
Кто еще?

[AlexT]

А вот пример диагностической и лечебной практики на Украине:
(И.С.Марков, Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза, Киев, 2002 г).

"...Наиболее типичным является представление, что клинически манифестная CMV-инфекция, которая может требовать лечения, встречается только у новорожденных и иммунокомпрометированных лиц. Такой подход, заимствованный из зарубежной медицинской литературы, тиражируется, к сожалению, в студенческих и врачебных аудиториях. Среди детей в возрасте старше 1-го месяца, дошкольников и школьников с клинически манифестной CMV-инфекцией, которым в клинике «Витацелл» было проведено противовирусное лечение, уважаемыми консультантами более чем в 1/3 случаев на первых этапах обращения за медицинской помощью было отказано в адекватной терапии. Неоправданный врачебный консерватизм, обусловленный отсутствием собственного клинического опыта и слепым следованием западным стереотипам, может привести к последующей инвалидизации пациентов.
В зарубежных клиниках существует алгоритм врачебной тактики при CMV-инфекции, который предельно прост и практически безальтернативен: лечению, как правило, подлежат только случаи CMV-инфекции у иммунокомпрометированных пациентов, прежде всего у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. Стереотипный тезис «нет СПИДа -не нужно лечить CMV-инфекцию» как чрезмерный балласт сдерживает и ограничивает свободный полет клинической мысли. В неоправданности такого подхода нам неоднократно приходилось убеждаться на практике.
....
Назначение препарата осуществляли при наличии соответствующих клинических и лабораторных показаний. Клиническими критериями назначения Цимевена иммунокомпетентным лицам служили:
1) клинически манифестная форма хронической цитомегаловирусной инфекции у взрослых, нарушающая качество жизни пациента, - как правило, с развитием симптомокомплекса длительно и волнообразно прогрессирующего синдрома хронической усталости (11 человек, или 26%);
2) активная клинически манифестная форма хронической цитомегаловирусной инфекции у взрослых и детей, угрожающая жизненно важным органам и системам, преимущественно с поражением нервной системы и глаз (25 человек, или 58%);
3) клинически бессимптомная ДНК-позитивная форма (виремия) женщин с отягощенным акушерским анамнезом в период перед планируемой беременностью (7 человек, или 16%).
Лабораторными показаниями служили позитивные тесты на активность CMV-инфекции - обнаружение методом полимеразной цепной реакции (PCR) ДНК CMV в одном или нескольких биосубстрата ; (кровь, моча, слюна, слеза, ликвор) и экскреция клеток-цитомегалов со слюной и/или мочой..."

[alex_md]

Информация производителя препарата РОШ
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Дети: эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. При назначении капсул Цимевена детям требуется большая осторожность из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему. Преимущества лечения должны превалировать над возможным риском.

[vlg_asb]

Вероятно, не только для меня, но и для других обычных практических неонатологов России придется или уже пришлось изменить свои подходы к ЦМВ (повторю, что не так давно это не было для нас проблемой). Пожалуй, самый доступный и авторитетный источник для нас – это изданные в Москве Российской Ассоциацией Специалистов Перинатальной Медицины (РАСПМ) в 2001 году изданы «протоколы диагностики, лечения, и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. В них определена безусловная актуальность ЦМВ, как проблемы, т.к. (там написано): «…является одной из наиболее частых врожденных инфекций…, может протекать в тяжелой форме, при которой нередко отмечается летальный исход…, у 80% выживших после тяжелой формы врожденной ЦМВИ отмечаются разнообразные соматические и психоневрологические дефекты развития… При бессимптомном течении у 5-17% детей впоследствии имеются …сенсорная глухота, задержка развития, малые мозговые дисфункции и другие психоневрологические изменения.» Кроме того, важность этой проблемы РАСПМ вобусловливает также “созданием предпосылок для развития иммунологической толерантности к этому возбудителю с формированием длительной его персистенции и реактивации в постнатальном периоде”. Подчеркивается, что ЦМВИ создает потенциальный риск формирования прогностически неблагоприятных последствий, в т.ч. и при субклинических вариантах врожденной ЦМВИ.

Что предлагается делать:
1. Выявить группу беременных с риском внутриутробного инфицирования для плода
2. Обследовать всех детей с подозрением на клинику ЦМВ и из группы риска
3. Внутривенно назначить детям с доказанной инфекцией препарат Цитотек.

Вряд ли кто-то будет спорить с рекомендациями этой авторитетной организации.

[alex_md]

Long: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 2nd ed., Copyright © 2003 Elsevier


TREATMENT
Treatment of CMV mononucleosis in the immunologically normal host is not indicated. Resolution of illness without sequelae is the expected outcome. Severe or life-threatening CMV disease in immunologically normal hosts has been reported, and antiviral treatment of these rare cases was suggested.

Congenital Infection
Currently, there is no approved agent for antiviral therapy for congenital CMV infection, but new evidence suggests a limited role for ganciclovir treatment of neonates with severe congenital CMV infection. One randomized trial compared ganciclovir, 12 mg/kg/day intravenously in two divided doses for 6 weeks, with no treatment in neonates with severe, symptomatic congenital CMV infection.[153] Results revealed significant decrease in the occurrence of hearing deterioration between enrollment and follow-up at 6 months and ≥1 year of age. Hearing thresholds declined significantly in 70% of placebo recipients compared with 20% of ganciclovir recipients evaluated at 1 year of age or older. Treatment was not associated with statistically significant improvement in the course of disease as indicated by laboratory abnormalities (platelet count, alanine-transaminase, bilirubin) or liver and spleen size. Eligibility for this trial required the presence of signs of CNS disease and was thus limited to patients almost certain to have serious CNS sequelae. On the basis of the trial results, it is reasonable to consider ganciclovir treatment for symptomatic neonates with CNS disease. It is important to recognize that treatment was associated with neutropenia that required dosage adjustment or discontinuation of ganciclovir in about half of treated patients in this study. In addition, ganciclovir treatment of neonates with CMV retinitis has been associated with marked worsening of retinitis after discontinuation of the drug. Animal studies indicate the potential for reproductive toxicity and carcinogenicity; although these two problems have not been recognized in humans treated with ganciclovir, the vast majority of patients treated to date have been immunocompromised adults with life-threatening infections. Ganciclovir treatment of congenital CMV infections in neonates who are symptomatic and have CNS disease merits consideration, but the risk-benefit ratio is lower for neonates with less severe disease; treatment of these infants cannot be recommended at this time.

Таковы в основном рекомендации американских специалистов. Тем не менее они оставляют место для самодеятельности. Обратите внимание на

"Severe or life-threatening CMV disease in immunologically normal hosts has been reported, and antiviral treatment of these rare cases was suggested."

Чем лечить вопрос второй. Думаю, что применение IVIG off-lable не совсем этично в данном случае и должно проводиться только в рамках контролируемых клинических испытаний. Трудновато будет набрать адекватную группу. Как мы убедились ожидать клинических проявлений можно у 0.5-1.0% новорожденных. Кроме этого потребуется длительный follow-up для подтверждения безопасности.

[Vladlen]

Ув. Леонид!
Возникло несколько вопросов.
1) Прежде всего - каково Ваше личное отношение к обсуждаемому вопросу?
2) По поводу цитируемой Вами РАСПМ - почему именно ее рекомендации авторитетны для Вас? Я, например, достаточно хорошо знаком с существующими рекомендациями в неонатологии, однако узнал о существовании этой авторитетной организации только из вашего сообщения. Заинтересовавшись, я провел короткий поиск в интернете. Выяснилось, что, по крайней мере до недавнего времени, руководил этой организацией проф. Н.Н. Володин. Кто это , и каков его вклад в неонатологию? Тема его докторской диссертации, защищенной в 1989 г., "Адаптация детей с очень низкой массой тела при рождении в неонатальном периоде". Написано также, что " под руководством Н.Н. Володина разработаны принципы иммунокорригирующей терапии при различных заболеваниях новорожденных". Что это за терапия? Может Вы знаете?
3) Что такое Цитотек, рекомендуемый РАСПМ для лечения врожденной ЦМВ инфекции? Мой поиск в Google привел к следующему результату:

"МИЗОПРОСТОЛ (Misoprostol).Синонимы: Cytotec, Сайтотек, ЦИТОТЕК .
Группа: Средства, регулирующие метаболические процессы; Простагландин и их синтетические производные
Болезни: Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Синтетический аналог простагландина Е .
Фармакологическое действие:
Обладает антисекреторной активностью... "Ну и так далее.

Вероятно, тут какая-то ошибка.