Побочные эффекты ботокса

[MazarskyE]

при наличии спастики в течении 9 лет - образовались контрактуры, локтевого сустава обязательно, стопы и лучезапястного сустава - наверняка, которые никаким ботулотоксином не исправить!
при неврологических заболеваниях, сопровождающихся спастикой конечностей - применяется диспорт, ботокс - на лице. (это особенности препаратов).
при проведении любой подобной процедуры - имеются особенности, в сосудистое русло препарат не вводится.
остановки дыхания быть не может.
диспорт в некоторых регионах - по рецептам (при наличии инвалидности) выдается бесплатно.
если будет бесплатная возможность - ... - ваш выбор.
с ногой экспериментировать не советую - спастика в бедре - выпрямляет ногу, поэтому опора на неё возможна, если тонус снять - произвольных движений не будет, без опоры - ходьбы нет.
по руке - если суставы фиксированы - то смысла колоть ботулотоксины нет. если движения возможны - рассмотреть варианты - как лучше - "плетью" или постоянно "просит"
еще один аспект - проводить иньекции придется одан раз в 4 -5 месяцев, посчитайте затраты.
ботулотоксины - не даюют постоянного эффекта, только временно прерывают нервно-мышечную передачу импульсов, через 5-6 месяцев все на прежнем уровне.
смысл лечения ботулотоксинами - не дать развиться контрактурам и попытаться в это время развить возможные произвольные движения, в ближайщие после инсульта сроки.
терпения и здоровья.
с уважением Мазарский.

[Dr.Vad]

Сообщение от MazarskyE

в сосудистое русло препарат не вводится.
остановки дыхания быть не может.

Намеренно ботокс в кровяное русло не вводится, но бывает что он туда попадает, американская ассоциация за контролем мед. препаратов вот что пишет на тему:

The FDA has received reports of systemic adverse reactions including respiratory compromise and death following the use of botulinum toxins types A and B for both FDA-approved and unapproved uses. The reactions reported are suggestive of botulism, which occurs when botulinum toxin spreads in the body beyond the site where it was injected. The most serious cases had outcomes that included hospitalization and death, and occurred mostly in children treated for cerebral palsy-associated limb spasticity. Use of botulinum toxins for treatment of limb spasticity (severe arm and leg muscle spasms) in children or adults is not an approved use in the United States.

Important systemic adverse effects, including severe difficulty swallowing and difficulty breathing have occurred in patients with neuromuscular disorders after local injection of typical doses of botulinum toxin. The FDA now has evidence that similar, potentially life-threatening systemic toxicity from the use of botulinum toxin products can also result after local injection in patients with other underlying conditions such as those with cerebral palsy associated limb spasticity. Systemic toxicity has been reported in children, several of whom required feeding tubes and/or ventilation support.

[MazarskyE]

извините, но в таком случае возможно попадание в системный кровоток и любого другого препарата вводимого в/м.
если человек занимается вопросом, то только очень смелый человек будет колоть в проекции сосудисто - нервных пучков.

с остальным согласен - (только по показаниям и по честному).
с уважением Мазарский.

[Dr.Vad]

Ботокс отличается от других парентеральных препаратов, что его полезное действие только локально, а минимальное системное распространение ведет к побочному действию. Большинство же др. иньекционных препаратов (за исключением разве что местных анестетиков) вводится под кожу или в/м как раз с целью их (иногда замедленного) высвобождения в кровоток.

Совсем недавно на форуме обсуждался вопрос, как спасали ребенка от внезапно развившейся миопатии, а оказалось, что у ребенка просто развилось системное действие локально вводимого ботокса другими детскими специалистами (уверен что врач, назначивший препарат ребенку, абсолютно был уверен, что иньекции-то локальные и никакого системного действия просто не может быть, ибо уколы велись ВНЕ проекции сосудистых пучков)

[MazarskyE]

ссылок не привожу, выдержка из инструкции,
если врач не владеет методикой, - это не значит, что методика плоха.
напоминаю - речь шла о взрослой пациентке.

Форма выпуска, состав и упаковкаЛиофилизат для приготовления раствора для в/м введения 1 фл.
комплекс ботулинический токсин типа A - гемагглютинин 100 ЕД


Вспомогательные вещества: альбумин плазмы человека 500 мкг, натрия хлорид 900 мкг.

флаконы (1) - пачки картонные.


Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор высвобождения ацетилхолина

Регистрационные №№:
лиофилизат д/приготов. р-ра д/в/м введения 100 ЕД: фл. 1 - П №11936/01, 31.05.07
Описание лекарственного препарата Б® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата Б® для специалистов и утверждено компанией-производителем для издания 2010 года.
Миорелаксант. Молекула ботулинического токсина типа A состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2+-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - проникновение связанного токсина в цитозоль нерва посредством эндоцитоза. Внутриклеточно легкая цепь действует как Zn2+-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении Б развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также к эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется выраженным расслаблением инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных окончаний, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

При локальном введении в терапевтических дозах Б не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеются минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения.

Антитела к комплексу ботулинического токсина типа A с гемагглютинином образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций Ботокса. Образованию антител способствуют введение препарата в высоких дозах (более 250 ЕД) и повторные инъекции малыми дозами через короткие промежутки времени. В случае образования антител к ботулиническому токсину типа A эффект последующей реакции может быть снижен.




Противопоказания к применению препарата


— миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона);

— воспалительный процесс в месте инъекции;

— острая фаза инфекционных заболеваний;

— высокая степень миопии (по заключению офтальмолога);

— отягощенный аллергологический анамнез (особенно повышенная чувствительность к препаратам, содержащим белки);

— прием антибиотиков группы аминогликозидов, макролидов, тетрациклинов, полимиксинов, усиливающих действие токсина (если не прошло более 2 недель после проведения курса терапии), а также препаратов, повышающих внутриклеточную концентрацию кальция, бензодиазепинов, антикоагулянтов и антиагрегантов;

— злоупотребление алкоголем;

— выраженный гравитационный птоз тканей лица;

— выраженные грыжи в области верхних и нижних век;

— период менее 3 мес после перенесенной хирургической операции на лице;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.


Применение препарата Б при беременности и кормлении грудью


Б противопоказан к применению при беременности и в период лактации.


Особые указания


Инъекции Б должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета.

Б отпускается, хранится и применяется исключительно в специализированных медицинских учреждениях. Препарат хранится в отдельной закрытой маркированной коробке в холодильнике.

Сразу же после проведения инъекций оставшийся во флаконе или в шприце раствор следует инактивировать раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% активного хлора). Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии с правилами уничтожения биологических отходов. Пролитый раствор препарата должен быть вытерт адсорбирующей салфеткой, смоченной в разбавленном растворе гипохлорита натрия.

О всех случаях повышенной реактогенности или развития постинъекционных осложнений необходимо сообщить в Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича (119002, Москва, Сивцев Вражек, 41).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не отмечено влияния препарата на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.


Передозировка


Симптомы: возможны общая слабость, парез инъецированных мышц.

Лечение: необходим постоянный контроль динамики симптомов; назначение антихолинэстеразных средств, при необходимости проводят реанимационные мероприятия. Введение специфического антитоксина (противоботулинической сыворотки типа А) в соответствии с инструкцией по применению эффективно в течение 30 мин после инъекции ботулинического токсина.


Лекарственное взаимодействие


Действие Б усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

по данным Gorley M побочные действия - 5,7% - общая слабость, лихорадка - 10% боль в месте иньекции - 1,9%(у детей)

неврологический журнал №4 2000 год том 5 - артемьев, орлова, моренкова - обзор (заруб источники) использования б в практике, где приводятся данные о 20 летнем использовании б.
при превышении терапевтической дозы и появлении побочного действия препарата эффективно применение только противоботулинистической сыворотки типа А НО ТОЛЬКО В ПЕРВЫЕ 30 МИНУТ ПОСЛЕ ИНЬЕКЦИИ.
БОЛЬШЕ НИЧЕГО НЕ ПОМОЖЕТ.
если состояние меняется само собой или при применении каких - либо "ноотропов" - то причина не есть ботуло токсин.
остановки дыхания быть не может!
с уважением Мазарский.

[Dr.Vad]

Отечественные инструкции бывает предвзято написаны, и не считаю абсолютной инстиной все то что в них указано, далее нормальные ссылки:

о наличии вероятности системного действия ботокса -

A 78-year-old woman with a medical history of cholecystectomy and no notable family history, was diagnosed with spasmodic torticollis
and blepharospasm in 1992, and was treated with oral agents. For the spasmodic torticollis, BTX was injected, 60 units in December 2003 and 80
units in March 2004. The spasmodic torticollis symptoms improved after the injections. In April 2004, BTX was administered, 20 units in each eyelid for a total 40 units, because the blepharospasm had worsened gradually since 1992 and the patient’s eyes had essentially become closed. One week after the injection, the symptoms in her eyes had markedly improved. However, on the following day, systemic complications were observed. The patient developed significant dysphagia preventing oral intake, requiring hospital admission, necessitating central intravenous hyperalimentation, and subsequently a gastrotomy tube for nutritional support.
The patient also developed severe dysarthria and systemic weakness in the muscles preventing her from walking. One month after BTX treatment,
the dysarthria minimized her ability to talk. In July 2004, the patient was capable of safe oral intake and her muscle strength had essentially recovered to baseline so the systemic complications associated with BTX were considered resolved.

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006 Mar;244(3):415-6.

О том, как антихолинэстеразные могут нивелировать системное побочное действие ботокса:

Anticholinesterase drugs enhance cholinergic transmission indirectly by inhibiting destruction of acetylcholine, thereby increasing and prolonging its effects. Some reports indicate that muscle weakness associated with botulinum toxin may respond to anticholinesterases. In one report, 26% of patients with type A or B food-borne botulism had positive responses to edrophonium chloride.1 In another report, one patient who developed dysphagia after botulinum toxin type A (BOTOX, Allergan, Inc., Irvine, CA) injection for treatment of complex torticollis (cervical dystonia), responded to intranasal neostigmine.4 Racette and colleagues16 reported one patient who developed bilateral eyelid ptosis and difficulty with accommodation after injection of 10,000 units of botulinum toxin type B (Myobloc, Solstice Neurosciences, South San Francisco, CA) for treatment of cervical dystonia. Treatment with pyridostigmine (60 mg three times daily) provided mild improvement of accommodation but no improvement of ptosis. There was no clear fluctuation of the symptoms corresponding to doses of pyridostigmine. In this report, the authors believed that the complications were possibly due to blockage of autonomic neurons in autonomic ganglia via systemic spread of toxin.

Dermatol Surg. 2007 Nov;33(11):1392-4

По-видимому, препарату и не нужно проникать через ГЭБ, что бы оказывать свое системное побочное действие.

Дыхание у пациентов может прекращаться вследствие паралича диафрагмы и дыхательных мышц, а не вследствие воздействия на дыхательный центр - именно это и подразумевалось под остановкой дыхания, когда обьясналось пациенту-топикстартеру.

[Dr.Vad]

Действительно, все проблемы с дыханием и летальные кардиореспираторные случаи на ботоксе относились к детям:

The second group of symptoms that we analysed were respiratory symptoms. We previously identified that children with a history of respiratory illness,15 and especially those with pseudobulbar palsy, might be at special risk of systemic complications from injections of BoNT-A.15 The incidence of serious respiratory adverse events in the present study was low but had a close relationship to Gross Motor Function Classification System (GMFCS) level...
We recorded a number of admissions to hospital, including two to the intensive care unit and one death just over 3 weeks after injection.12 We theorize that some of the deaths that have been reported after injection of BoNT-A are related to cardiorespiratory collapse in children with compromised oropharyngeal function and pseudobulbar palsy. In such children there may be a relative or complete contraindication to the use of BoNT-A.12,15 Since we reported serious complications in one child at GMFCS level V and became aware of the reports of fatalities in the USA and Europe, we have modified our BoNT-A programme at The Royal Children's Hospital in Melbourne. The senior author no longer injects the lower-limb muscles in children at GMFCS level V (except for niche indications such as pain relief) and has set an upper dose limit of 18U/kg for children at GMFCS level IV...
One child whose data were not included in this study experienced serious adverse events after injections of large doses of BoNT-A into several lower-limb muscles at our institution. Because of the widespread perception of the safety of BoNT-A, the injections were not thought to be related to the child's respiratory problems, and re-injection was repeated on four occasions before the pattern of injection and respiratory deterioration was recognized.26.
---
Dev Med Child Neurol. 2010 Feb;52(2):139-44.
Systemic adverse events following botulinum toxin A therapy in children with cerebral palsy.

[Dr.Vad]

И напоследок, о системном побочном действии, замеченном у взрослых:

Small amounts of BoNT-A may also diffuse from the injection site, enter the circulation and result in remote or systemic side effects including generalised weakness, dysphagia, aspiration and subsequent pneumonia. Given that multilevel injections of BoNT-A are frequently administered under a short general anaesthetic, the effects of the anaesthetic versus the neurotoxin on the respiratory tract can be difficult to disentangle. Adverse events may be related to total dose rather than dose per body weight.
There have been two previous case reports (Bakheit et al. two patients, Bhatia et al. three patients) describing generalised effects5 in five adult female patients that received BoNT-A for both spasticity and dystonia, injected into the neck (four patients) and the leg (one patient) muscles. Symptoms of generalised weakness and dysphagia occurred between 4 days and 3 weeks post injection and resolved by 4 months. EMG changes were consistent in all patients with no evidence of alternative cause of weakness.

Botulinum neurotoxin A: An unusual systemic effect. Journal of Paediatrics and Child Health 2007.

[MazarskyE]

согласен с иностранцами, плохо, что наши - делают анализ "их" литературы и на нем защищаются,
аспирация, фисфагии и нарушение глотания - типичное осложнение при лечении дисторсий шеи - большими дозами, и везде...
в эталоне - необходимо использовать ЭНМГраф, с иглами, имеющими изоляционное покрытие, плюс звуковой зуммер, тогда попадая в гипертонусную мышцу - слышишь изменение звука и без страха вводишь необходимое количество препарата.
обратите внимание - в аннотациях за бугром макс доза - 200 -250 ед для взрослых.
в россии - рекомендуется до 400 ед.
но в вашем источнике - 18 ед на кг веса для ребенка - 180 ед на 10 кг.
иногда лучше чуть меньше чем хочется...
"доколоть" всегда успеется.
для выключения такой объемной мускулатуры как диафрагма и реберная + плечевой пояс - нужно очень много б в вену.
спасибо за дискуссию.
с уважением Мазарский.

[Strix]

В зарубежную инструкцию к препаратам ботулинического токсина на основании постмаркетинговых наблюдений добавлено предупреждение о риске системных эффектов как у детей, так и у взрослых, и при любых показаниях:

Black Box WARNING:
Postmarketing reports indicate that the effects of onabotulinumtoxinA and all botulinum toxin products may spread from the area of injection to produce symptoms consistent with botulinum toxin effects. These may include asthenia, generalized muscle weakness, diplopia, blurred vision, ptosis, dysphagia, dysphonia, dysarthria, urinary incontinence, and breathing difficulties. These symptoms have been reported hours to weeks after injection. Swallowing and breathing difficulties can be life threatening and there have been reports of death. The risk of symptoms is probably greatest in children treated for spasticity but symptoms can also occur in adults treated for spasticity and other conditions, particularly in those patients who have underlying conditions that would predispose them to these symptoms.In unapproved uses, including spasticity in children and adults, and in approved indications, cases of spread of effect have occurred at doses comparable to those used to treat cervical dystonia and at lower doses.

И это предупреждение добавлено как в инструкцию к внутримышечной, так и внутрикожной форме.