Гепатопротекция при терапии ожогов (статья)

[V_K_]

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТА “ГЕПАСОЛ-НЕО”
У ПОСТРАДАВШИХ С ОБШИРНЫМИ ГЛУБОКИМИ ОЖОГАМИ

ЗИНОВЬЕВ Евгений Владимирович, кандидат медицинских наук,
хирург ожогового центра ЛОКБ, ассистент кафедры госпитальной хирургии СПб ГПМА
МОВЧАН Константин Николаевич, доктор медицинских наук, профессор
профессор кафедры хирургии им. Н.Д. Монастырского СПб МАПО
ЧИЧКОВ Олег Владимирович, кандидат медицинских наук,
заведующий ожоговым центром ЛОКБ, ассистент кафедры госпитальной хирургии СПб ГПМА
КОВАЛЕНКО Антон Вячеславович,
заведующий ожоговым отделением ожогового центра ЛОКБ
АРИСТОВ Андрей Михайлович,
травматолог ожогового отделения ожогового центра ЛОКБ



ВВЕДЕНИЕ
Обширные глубокие ожоги приводят к значительным нарушениям функции печени, при этом лабораторные признаки гепатопривного синдрома регистрируются уже в первые сутки после таких травм (Котлов И.С., 1986; Nugent N. et al., 2004). В остром периоде ожоговой болезни у пострадавших из-за нарушений центральной и периферической гемодинамики, реологических свойств крови развиваются блок печеночной циркуляции, ишемия и последующая реперфузия органа – основная причина свободнорадикального поражения клеточных мембран как гепатоцитов, так и других тканей организма (Шанин Ю.Н. и соавт., 2003). Гибель клеток печени при обширных ожогах может происходить посредством индукции апоптоза (Jeshke M.G., 2001). Нарастающая ожоговая токсемия приводит к подавлению желчеобразующей функции печени, синтеза в ней протеинов, глюконеогенеза, микросомального окисления, а в 30-40 % случаев – к развитию токсического гепатита (Порембский Я.О., 2000). В тканях печени уменьшается количество АТФ, снижается активность АТФ-азы и цитохромоксидазы, уменьшается содержание макроэргических соеднинений, происходит разобщение окислительного фосфорилирования на фоне изменения дыхания и газообмена. Как следствие, у пострадавших выражены нарушения белкового (Исаев Г.А. соавт., 1989), углеводного (Бутвин И.Н., 1986) и липидного обмена (Сологуб В.К. и соавт., 1989), метаболизм ксенобиотиков, в т.ч. фармакокинетика и фармакодинамика некоторых лекарств (Вазина И.Р., 1988). Клинические проявления печеночной недостаточности при ожоговой болезни можно условно разделить на ранние - гепатомегалия, цитолитический и гепатодепресивный синдромы; поздние - холестатический синдром (Надинская М.Ю., 1998; Ивашкин В.Т. и соавт., 2001). Одним из путей для снижения тяжести печеночной недостаточности в этих условиях является использование гепатопротекторных препаратов. Наше внимание привлек препарат “Гепасол-Нео”, представляющий собой комбинированный препарат, обладающий метаболическим, гепатопротективным, дезинтоксикационным действием. Его энергетическая ценность — 1344 кДж/л (320 ккал/л); теоретическая осмолярность — 770 мОсм/л; pH — 5,7-6,3.
Аминокислоты, входящие в состав гепасола-нео, находятся в L-форме, что обеспечивает возможность их прямого участия в биосинтезе белков. L-аргинин способствует превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. L-аланин и L-пролин уменьшают потребность организма в глицине. L-изолейцин, L-лейцин, L-валин (незаменимые аминокислоты с разветвленными боковыми цепями) прямо усваиваются периферическими тканями (их метаболизм не зависит от степени поражения печени), снижают усвоение и поступление ароматических аминокислот в ЦНС, уменьшая проявления печеночной энцефалопатии, нормализуют энергетический и азотный баланс в организме. Гепасол-Нео позволяет корригировать аминокислотные нарушения при печеночной недостаточности, а также значительно улучшить переносимость белков у больных циррозом печени, гепатитом и уменьшить выраженность симптомов печеночной энцефалопатии. Целью исследования явилась оценка эффективности его использования в составе инфузионной терапии у тяжелообожженных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами было предпринято проспективное, контролируемое ранзоминизированное исследование. Рандоминизацию проводили по дню поступления (четный / нечетный).
Критериями включение в исследование были: возраст пациентов от 18 до 50 лет; площадь глубоких ожогов более 20 % поверхности тела; индекс тяжести поражения (ИТП) 70-120 ед.; адекватная противошоковая терапия на догоспитальном этапе, доставка в ожоговый центр в первые 8 ч после травмы. Критерии исключения: заведомо прогностически благоприятный или неблагоприятный исход ожоговой болезни (индекс тяжести поражения менее 70 и более 120 ед.), отсрочка проведения противошоковой терапии свыше 8 ч после травмы; существенно отягощенный преморбидный фон – органическая патология ЦНС, патология почек, печени, сердца, легких; сахарный диабет; онкологические заболевания.
Гепасол-Нео использовали для лечения 18 пострадавших с обширными глубокими ожогами, находившихся в ожоговом центре Ленинградской областной клинической больницы с июня по декабрь 2007 гг.
Контрольную группу составили 26 пациентов с аналогичной по тяжести травмой, , получавших во время проведения инфузионно-трансфузионной терапии глюкозо-солевые растворы с нативными или синтетическими коллоидами, добавлением синтетических коллоидов, раствора аминокислот – аминоплазмаль (B Braun, Германия).
Всем пациентам проводили интенсивную инфузионно-трансфузионную терапию, направленную на купирование расстройств гомеостаза в период ожогового шока и ожоговой токсемии. Оценку эффективности проводили путем клинико-инструментального обследования, изучения в динамике клинических и биохимических анализов крови. Для оценки функционального состояния печени, тяжести дисфункции органа исследовали количество общего белка сыворотки крови, его фракций, альбумина, концентрацию билирубина, аспартат- и аланинаминотрансферазы, мочевины и креатинина спектрофотометрически. Критериями печеночной дисфункции считали: гепатомегалию (увеличение первого размера печени по Курлову на 3 см и более); увеличение уровня билирубина до 30 мкмоль/л и более; ферментемия (АСТ и АЛТ до 70- ед/л и более); увеличение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) до 700 ед/л и более; гипопротеинемия (общий белок 45-50 г/л); повышение уровня мочевины (до 15 ммоль/л и более); повышение уровня креатинина (до 200 мкмоль/л и более). Полученные результаты обрабатывали общепринятыми методами вариационной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Растворы аминокислот вводили внутривенно капельно со скоростью 1,0-1,25 мл/кг/ч (30-35 капель/мин), что соответствует 0,08-0,1 г аминокислот/кг/ч, начиная с 2-3 суток после травмы на протяжении 10 суток, что соответствовало периоду острой ожоговой токсемии у обожженных.
Результаты проведенных исследований позволяют заключить, что обширные глубокие ожоги сопровождаются развитием у пострадавших цитолитического и гепатопривного синдромов уже к 2-3 суткам после травмы, при этом их выраженность коррелировала с тяжестью травмы.
Инфузии гепасола-нео удовлетворительно переносится пациентами и не сопровождаются развитием осложнений, побочных эффектов и токсического воздействия при пролонгированном использовании. Введение препарата оказывало достоверное влияние на основные жизненно-важные системы организма, показатели гомеостаза.
Клиническая эффективность гепасола в виде уменьшения/исчезновения симптомов интоксикации определялась уже к исходу первой недели после травмы. Биохимические показатели функции печени – билирубин, аминотрансферазы имели достоверную тенденцию к уменьшению начиная с 3-4 суток. На фоне инфузий препарата на 5 сутки отмечали снижение общего билирубина отметили на 34%, аминотрансфераз на 43% от уровня у пациентов контрольной группы (р<0,05). К 10 суткам рассмотренные показатели нормализовались у 68% пациентов анализируемой группы. Кэтому сроку достоверно улучшались показатели, свидетельствующие о восстановлении функций печени (протромбиновообразовательной, синтетической, дезинтоксикационной и др.) - общий белок, альбумин, абсолютное число лимфоцитов. При продолжении инфузий эти показатели имели тенденцию к дальнейшему улучшению или стабилизации. Начиная с 7-10 суток в группе сравнения прослеживается достоверное снижение уровня мочевины и трансаминаз, в то время, как в контрольной группе показатели не имели тенденции к снижению.
У 24 % наиболее тяжелых пациентов с обширными и глубокими ожогами, течение ожоговой болезни у которых осложнилось развитием сепсиса, показатели имели тенденцию к нормализации, однако не имели достоверных отличий от контрольной группы. Отметим, что у пациентов с септическим течением ожоговой болезни, проявлявшейся развитием ПОН, в т.ч. и недостаточностью печени, использование гепасола-нео сопровождалась отчетливым снижением проявлений энцефалопатии.

Таблица - Влияние гепасола-нео на лабораторные показатели
тяжелообожженных (ИТП 71-120 баллов)
Анализируемые показатели При поступлении Через 10 суток
Контроль, n = 26 Гепасол, n = 18
Общий белок, г/л 66 +/- 9 50 +/- 6 54 +/- 7
Мочевина, ммоль/л 6,2 +/- 3,1 29,1 +/- 6,1 17,1+/-4,4
Билирубин, ммоль/л 9,1 +/- 3,4 42,1 +/- 7,2 28,5+/-4,2 1
АлТ, нмоль/л 32,2 +/-4,8 89,2 +/- 9,3 51,2 +/- 6,2 1
АсТ, нмоль/л 34,5 +/-4,6 97,3 +/-11,5 56,2 +/- 8,8 1
1 - различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой

[V_K_]

(продолжение)
Данные литературы свидетельствуют, что гепасол-нео обладает способностью эффективно купировать симптомы интоксикации у пациентов с хроническими заболеваниями печени и печеночной энцефалопатией уже после первых дней инфузии. Препарат достоверно снижает уровень билирубина и активность трансаминаз крови, на 5-7 сутки показатели снижение уровня от исходного на 70 и 150-200 % соответственно (Методические рекомендации, 2007). В нашем исследовании препарат инфузия гепасола привела к достоверному снижению содержания общего билирубина, АсТ и АлТ (р < 0,05), что свидетельствует об улучшении функций печени, т.е гепатопротективном и дезинтоксикационном действии препарата. Кроме прямого действия, снижение уровня индикаторных ферментов повреждения гепатоцитов, это позволяет косвенно заключить о мембранстабилизирующих и антиоксидантынх эффектах препарата, отмеченных рядом авторов (Чернецова Л.Ф. и соавт., 2002).
Гепасол-нео представляет собой раствор эссенциальных, полуэссенциальных и неэссенциальных аминокислот (L-валин — 10,08 г; L-изолейцин — 10,4 г; L-лейцин — 13,09 г; L-лизин — 6,88 г; L-метионин — 1,1 г; L-треонин — 4,4 г; L-фенилаланин — 0,88 г; L-триптофан — 0,7 г; L-аланин — 4,64 г; L-аргинин — 10,72 г; глицин — 5,82 г; L-гистидин — 2,8 г; L-пролин — 5,73 г; L-серин — 2,24 г; L-цистеин — 0,52 г; кислота уксусная — 4,42 г; вода для инъекций — до 1000 мл. В его состав входят восемь незаменимых аминокислот, не синтезируемые организмом (L-валин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизин, L-метионин, L-треонин, L-фенилаланин, L-триптофан), две условнозаменимые (L-аргинин, L-гистидин), которые синтезируются в недостаточных количествах и не могут покрыть физиологическую потребность, а также пять заменимых аминокислот, обеспечивающих адекватный обмен веществу больных с заболеваниями печени. При инфузии Гепасола-Нео процент усвоения незаменимых аминокислот составляет 99%, а заменимых — 97%. При этом общий и почечный клиренс незаменимых аминокислот составляет 0,5 л/мин и 1,5 мл/мин, а для большинства заменимых аминокислот — 0,6 л/мин и 3 мл/мин.
Гепасол-Нео позволяет корригировать аминокислотные нарушения при печеночной недостаточности, а также значительно улучшить переносимость белков у обожженных при развитии токсического гепатита, уменьшить выраженность симптомов печеночной энцефалопатии. Препарат гепасол-нео может обеспечивать как терапевтическое воздействие, так и являться компонентом парентерального питания (частичное и полное — при добавлении растворов углеводов и жировых эмульсий) у тяжелообожженных.
Полученные предварительные результаты позволяют заключить, что гепасол-нео является эффективным средством патогенетического воздействия при токсическом поражении печени на фоне ожоговой болезни. Препарат может быть рекомендован в качестве средства патогенетической терапии ожоговой токсемии. Его включение в состав комплексной инфузионной терапии способствует повышению резистентности к травме и снижению выражение клинико-лабораторных проявлений гепатопривного синдрома. Анализ результатов проведенного исследования показал эффективность применения препарата в комплексном лечении тяжелообожженных. Применение препарата позволяет усилить направленное лечебное воздействие на функционально-морфологическое состояние печени и показано для профилактики и лечения токсических гепатитов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Бутвин И.Н. Применение антиоксидантов для коррекции нарушений углеводно-фосфорного обмена при экспериментальной ожоговой болезни: дисс….. канд. мед. наук. – Тернополь, 1986. – 162 с.
2. Вазина И.Р. Функциональная морфология легких при термической травме: автореф. дисс….. д-ра мед. наук. – М., 1988. – 47 с.
3. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции // Российский медицинский журнал. – 2001. - Т.3. - №1. – С. 22-32.
4. Исаев Г.А., Соколович Г.Е., Гаврилин Е.В. Изменение массы основных компонентов тела и классификация степеней тяжести липидно-белковой недостаточности у больных с ожогами // Клиническая хирургия. – 1989. - № 3. - С. 27-31.
5. Котлов И.С. Внутрипеченочное кровообращение и некоторые функции печени при ожоге, осложненном кровопотерей, и различных путях ее восполнения: дисс……канд. мед. наук. – Саранск, 1986. – 229 с.
6. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоогии. – 1998. - № 2. – С. 25-32.
7. Парамонов Б.А., Порембский Я.О., Яблонский В.Г. Ожоги: Руководство для врачей. - СПб.: Спецлит, 2000. - 488 с.
8. Сологуб В.К., Олюнина Н.А., Бабская Ю.Е., Тарасов А.В., Заец Т.Л., Мордкович М.Р. Липидный обмен у больных ожоговой болезнью на фоне назогастральной зондовой гипералиментации // Вопросы питания. – 1989. - № 2. – С. 18-21.
9. Чернецова Л.Ф., Орлов М.Д., Сметанин А.Л., Петров В.Г., Князева Е.Ф., Журавлёва Т.Д. Гепасол: известные и неизвестные возможности препарата // Интернет [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
10. Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоретическое обоснование и стратегия проведения). – СПб: ЭЛБИ, 2003. – 128 с.
11. Jeshke M.G., Low J.F., Spies M., Vita R., Hawkins H.K., Herndon D.N., Barrow R.E. Cell proliferation, apoptosis, NF-kappaB expression, enzyme, protein, and weigt changes in livers of burned rats // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. – 2001. – Vol. 280. - № 6. - G1314-20.
12. Nugent N., McCormick P.A., Orr D.J.A. Severe acute hepatitis in a burns patient // Burns. – 2004. – Vol.30, Issue 6. – pp. 610-611.

[Anton Verbine]

Какую цель преследуете данной публикацией? На первый взгляд это просто одна из многочисленных статей о полезности определенного препарата для местного пользования (к сожалению, на публикацию в серьезном издании не тянет )

Не стал удалять тему, т.к. достаточно показательный пример.

Немного конкретизирую основные замечания.
1. Недвусмысленно коммерческий характер статьи, неоднократное упоминание коммерческого названия препарата и его «замечательных общеулучшающих свойств». При этом ни слова о материальной заинтересованности авторов, финансировании исследования.
1. "Рандоминизация".
2. "Рандоминизацию проводили по дню поступления (четный / нечетный)." Это характерный пример псевдорандомизации, некорректный способ рандомизации, который существенно снижает качество исследования и создает потенциальные возможности для манипуляции процедурой включения больных.
3. Очень мало о статистической обработке результатов. Что такое «общепринятые методы вариационной статистики» ?
4. Большинство умозаключений кажутся надуманными.

[michmed]

Сообщение от zubarew

3. Очень мало о статистической обработке результатов. Что такое «общепринятые методы вариационной статистики» ?

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Здесь хорошо об этом написано В Кунсткамере

[Anton Verbine]

Если Вы хотели улучшить статью, или обсудить, что (и зачем) можно изменить в дизайне исследования, пишите

Кстати, неплохая идея обсуждать статьи, публикуемые на русском. Это делать можно и нужно. Значение конструктивной критики для повышения уровня публикаций сложно переоценить. Кстати, комментарии редакции ко многим статьям читать гораздо интересней и полезней, чем сами статьи.

Для начала у меня есть несколько статей из своего журнала, которые я хотел бы обсудить ..

[V_K_]

Мы на самом деле хотели бы обсудить эту статью. Что бы можно было улучшить, чего не хватает? Поговорить с вами как со специалистами. Почему, например, она (цитата) "не тянет на публикацию в серьезном издании"?

[ozinvev]

1. Рандомизация
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Без рандомизации, как было указано выше, вероятна систематическая ошибка, что низводит ценность Вашей работы до ..0.
2. См. пост №4.
Ничего личного.
Есть несколько статей о методике отбора спец. литературы для чтения: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Extr]

Коллеги, не буду отвлекаться на частности.

Начнем с Введения.

1. Ключевая фраза Введния запрятана поглубже так, что бы её никто не увидел и не понял - о чем речь: "Одним из путей для снижения тяжести печеночной недостаточности в этих условиях является использование гепатопротекторных препаратов."
Лично не согласен, но, методологически, сюда бы мега-ссылку на EBM-овское исследование, что бы доказать сей ключевой постулат статьи. Иначе все остальные ссылки бессмысленны.

2. Будем считать, что первое доказано.
Далее делается логичный ход - выбор гепатопротектора для исследования.
Второй ключевой момент, кстати.
Читаем: "Наше внимание привлек препарат “Гепасол-Нео”, представляющий собой комбинированный препарат, обладающий ..."

Как привлек, зачем привлек, чем он отличается от подобных препаратов, чем он лучше, кто его пользовал?
Желательно без пустых "метаболических" и "дезинтоксикационных" фраз.

Обоснование выбора откровенно слабое.

А ЭТО - основное.

3. И, как вывод Введения, - Цель исследования.

"Введение" о гепатопротекции при ожогах, а в цели - эффективность ИТТ?!!!
Цель логически не вытекает из Введения.

Разберитесь пока с этим.

С уважением и сугубо ИМХО, Андрей.

[Mishel]

Ничего не понял, простите. М. б. потому, что я просто маленький фельдшер, который, как в мультике лишь "жить дозволяет", но соглашусь с Александром Сергеевичем- многое кажется надуманным и не убедительным ожоги ожогами, печень печенью, а организм- единое целое