Показания к применению флеботропных средств

[Kalachev_AA]

Тема, послужившая началом дискуссии: http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?t=166664


По поводу микронизированных диосминов (Дерталекса) не все так однозначно. С одной стороны производителем утверждается наличие ряда положительных влияний на сосудистую стенку (в том числе и венозную), на патологические процессы происходящие "в зоне сосудистой стенки". Проведены исследования первого уровня доказательности. К примеру статистически достоверный дозозависимый эффект был продемонстрирован для следующих венозных плетизмографических параметров: венозной емкости, венозной растяжимости, времени венозного опорожнения.
Однако в показаниях читаем: Симптоматическая терапия венозно-лимфатической недостаточности...

Дело в том, что варикозная болезнь не "проста как выстрел". Существует ряд теорий её развития ( патогенеза): слабость соединительной ткани, нейро-трофическая, старения венозной стенки, гормональная, артерио-венозных анастомозов, наследственной предрасположенности, гемодинамичесая. Фактически это комплекс проблем. И один препарат их не решит.
При этом есть доказанные эффекты препарата, использовать которые можно и по моему мнению нужно в комплексе с иными методами борьбы с прогрессированием варикозной болезни.

[andkras]

Детралекс применяется ТОЛЬКО при симптомах ХВН : тяжесть, отёк, язва. Профилактический его приём не целесообразен.

[andreymaltsev]

Нормализация параметров плетизмографии - это хорошо. но...
Насколько я понимаю, наличие зависимости между "улучшение плетизмографических показателей" vs "непоявление расширенных вен, беспокоящих пациента и/или требующих каких-либо мер по их коррекции (склеротерапии, например)" - факт скорее желанный, чем доказанный.

[Kalachev_AA]

Да, исследования для рекомендаций группы А вещь дорогостоящая.
Вот складывется такая картина:
В патогенезе ХВН - повреждение венозной стенки в результате лейкоцитарно-эндотелиальнго взаимодействия, воспалительная реакция на уровне венозной стенки и т.д., что ведет в том числе к отёкам, тяжести, судорогам, трофическим нарушениям кожи, язве (что мы лечим диосминами доказанно), к повреждениям клапанных структур вен, растяжимости стенки вены и ее варикозной трансформации (лечение диосминами не доказано , но звенья патогенеза те же).

[andreymaltsev]

Ваши патогенетические рассуждения логичны. Но один из глобальных выводов, который я сделал в своей )) медицинской практике, это недопустимость обоснования своих рекомендаций только патогенетическими рассуждениями. Сколько классических примеров, когда казалось бы идеальное обоснование применения лекарства с позиции патохимии, патофизики, патофизиологии ит.п., не давало реальных клинических преимуществ ( те же антиаритмики для профилактики ЖТ при остром инфаркте миокарда).
Поэтому, не найдя данных о корректных исследованиях, подтвердивших замедление появления вариксов при приеме детралекса, не могу рекомендовать его для этой цели, даже осознавая его некоторую обоснованность с позиций патогенеза.

[Iluhin]

Целиком поддерживаю мнение уважаемого andreymaltsev. Более того, наши сегодняшние представления о патогенезе варикозной болезни, как было точно замечено выше - набор теорий. И теория "лейкоцитарной агрессии" ничем не лучше остальных.

В патогенезе ХВН - повреждение венозной стенки в результате лейкоцитарно-эндотелиальнго взаимодействия, воспалительная реакция на уровне венозной стенки и т.д., что ведет в том числе к отёкам, тяжести, судорогам, трофическим нарушениям кожи, язв

Это не факт. В очаге воспаления тоже есть "лейкоцитарная агрессия", это звено воспалительной реакции, но никак не причина. А как быть с огромным количеством людей с заболеваниями вен (ХЗВ) С0 - С1, у которых есть те самые симптомы "венозной недостаточности"?
В общем, я бы сказал, что мы не знаем, что ведет к появлению "венозных симптомов", а что - к "повреждению клапанных структур вен", это могут быть совершенно разные процессы, а флеботропные средства вроде как влияют только на симптомы. Ну и, вроде, ускоряют заживление венозных язв. И как средство профилактики появления или прогрессирования ХЗВ рекомендованы быть не могут.

[Kalachev_AA]

Уважаемые коллеги, вцелом я абсолютно с Вами согласен. Тем более в ветке, где мы даем рекомендации пациентам, нужно чётко определить: диосмины используются для лечения ряда симптомов ХВН (боль, отёки, судороги, чувство тяжести в ногах), что и описано в показаниях в инструкции к препарату. Конечно, рассуждения на тему ... могут иметь место, но не для этой ветки форума.

[michmed]

Сообщение от Kalachev_AA

ряда симптомов ХВН (боль, отёки, судороги, чувство тяжести в ногах)

Уважаемый коллега! Не могли бы Вы предоставить ссылки на исследования, в которых подтверждена эффективность диосмина при выделенных жирным симптомах?

[Iluhin]

Хоть вопрос и не ко мне, я позволю себе небольшую ремарку.

На сегодняшний день исследования по флеботропным средствам систематизированы в Кохрановском обзоре:

Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003229.
Phlebotonics for venous insufficiency.
Martinez MJ, Bonfill X, Moreno RM, Vargas E, Capellà D.

Abstract
OBJECTIVES: To assess the efficacy of oral or topical phlebotonics.

SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group trials register (April 2005), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 2, 2005), MEDLINE (January 1966 to April 2005), EMBASE (January 1980 to April 2005) and reference lists of articles. We also contacted pharmaceutical companies.

SELECTION CRITERIA: Randomised, double blind, placebo-controlled trials (RCTs) assessing the efficacy of rutosides, hidrosmine, diosmine, calcium dobesilate, chromocarbe, centella asiatica, disodium flavodate, french maritime pine bark extract, grape seed extract and aminaftone in CVI patients at any stage of the disease.


MAIN RESULTS: Fifty-nine RCTs of oral phlebotonics were included, but only 44 trials involving 4413 participants contained quantifiable data for the efficacy analysis: 23 of rutosides, ten of hidrosmine and diosmine, six of calcium dobesilate, two of centella asiatica, one of french maritime pine bark extract, one of aminaftone and one of grape seed extract. No studies evaluating topical phlebotonics, chromocarbe, naftazone or disodium flavodate fulfilled the inclusion criteria. Outcomes included oedema, venous ulcers, trophic disorders, subjective symptoms (pain, cramps, restless legs, itching, heaviness, swelling and paraesthesias), global assessment measures and side effects. The results of many variables were heterogeneous. Phlebotonics showed some global benefit (i.e. oedema reduction) (relative risk 0.72, 95% confidence interval 0.65 to 0.81). The benefit for the remaining CVI signs and symptoms must be evaluated by phlebotonic group. There were no quantifiable data on quality of life.

AUTHORS' CONCLUSIONS: There is not enough evidence to globally support the efficacy of phlebotonics for chronic venous insufficiency. There is a suggestion of some efficacy of phlebotonics on oedema but this is of uncertain clinical relevance. Due to the limitations of current evidence, there is a need for further randomised, controlled clinical trials with greater attention paid to methodological quality.

более подробно в тексте обзора представлен анализ по всем рассматриваемым симптомам. например, боль:

(2) Assessment of CVI symptoms
(a) Pain
(i) Dichotomous variable
Twenty trials were included in the analysis: ten on rutosides, four on calcium dobesilate, four on diosmine and hidrosmine, one on aminaftone and one on french maritime pine bark extract, with a total of 1294 participants treated with phlebotonics and 953 treated with placebo. The results were heterogeneous.
(ii) Continuous variable
Six studies were included in the analysis: three on rutosides, one on calcium dobesilate, one on diosmine and one on french maritime pine bark extract, with a total of 244 participants assigned to phlebotonic agents and 231 participants assigned to placebo. The outcome was heterogeneous.

При этом, обратите внимание на оценку качества включенных исследований и вероятность систематичеких ошибок:

Quality levels
If we applied the quality criteria specified in the Cochrane Handbook, only two studies ( Dominguez 1992; Vanscheidt 2002a) would be at level A (low risk of bias), while most other studies would be level B (moderate risk of bias) (see ).

Становятся понятными выводы авторов по эффективности флеботропных средств в отношении отдельных симптомов ХВН:

Some specific groups of phlebotonics show a measure of efficacy for certain symptoms and signs but given the limited number of studies and the discordance in their results, it is not possible to interpret the clinical relevance of these findings.

[Kalachev_AA]

Уважаемые коллеги. Добавлю некоторые данные по отдельным симптомам:
1.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Здесь двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, доказывающее эффект при боли и тяжести в ногах.
2.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Раннее исследование, двойное слепое, рандомизированное.
Резюме такое - эффект не очень выражен, кроме судорог.
3. Вот такой абстракт:

Angiology. 2005 Sep-Oct;56 Suppl 1:S25-32.
Daflon 500 mg: symptoms and edema clinical update.

Ramelet AA.

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Abstract

Patients suffering from any class of the Clinical, Etiological, Anatomical, Pathophysiological (CEAP) classification of chronic venous disease (CVD) may be symptomatic (C0s-C6s). Leg heaviness, discomfort, itching, cramps, pain, paresthesia, and edema (C3) are the most frequent manifestations of CVD and a major reason for medical consultation. Daflon 500 mg (micronized purified flavonoid fraction [MPFF]) is an effective treatment for symptoms and edema in CVD as demonstrated in several randomized controlled studies. A 2-month, double-blind study in 40 patients established the superiority of Daflon 500 mg over placebo with regard to symptoms and objective signs. This was confirmed in another double-blind, placebo-controlled trial (2 months' treatment, 160 patients), and in the Reflux assEssment and quaLity of lIfe improvEment with micronized Flavonoids (RELIEF) study. The latter included 5,052 patients in 23 countries, using a visual analog scale for evaluating pain, leg heaviness, cramps, and a sensation of swelling. All symptoms showed significant and progressive improvement. The quality-of-life results (scores on the ChronIc Venous Insufficiency quality of life Questionnaire [CIVIQ]) paralleled those of symptoms. The decrease in the ankle and calf circumferences was significantly greater (p < 0.001) in the group of patients treated with Daflon 500 mg in two studies, and correlated well with the improvement in the sensation of swelling (p < 0.001). This was confirmed with more sophisticated measurement techniques as in the RELIEF study or in a trial assessing edema with an optoelectronic volumeter in 20 patients. A further double-blind, randomized, controlled study established a statistically significant difference in favor of Daflon 500 mg in comparison with diosmin, both on symptoms and edema. The therapeutic efficacy of Daflon 500 mg on CVD symptoms and edema has been demonstrated in double-blind, randomized, controlled studies. Further studies using a new approach may define the most precise and validated methodology for application in future research in phlebology.

PMID: 16193223 [PubMed - indexed for MEDLINE]

[Iluhin]

Простите, уважаемый Kalachev_AA, но все эти РКИ вошли в упомянутый Кохрановский обзор. На то эти обзоры и созданы - они охватывают все РКИ за значительный период времени, в них проводится анализ качества РКИ и систематизируется накопленная информация. Кохрановские обзоры для практика, пожалуй, наиболее достоверный источник обобщенной информации.
Что касается выделенной Вами фразы, то она относится к исследованию RELIEF, которое при всем желании нельзя назвать РКИ. В этом мультицентровом исследовании было 2 группы - одна с венозным рефлюксом, другая - без. Так что для оценки эффективности флеботропов вообще и MPFF в частности эта работа не очень подходит.

[michmed]

Коллега, спасибо за ответ! Но только боюсь все-таки, не согласиться с Вашим утверждением в посте №7, и утверждением коллеги в посте №2.
Не будем забывать, что диосмин - довольно дорогая вещь. И в уповании на его поддержку, пациенты часто отказываются\оттягивают ношение трикотажа, операцию и т.д..
Призываю коллег, назначая диосмин, информировать пациентов о том, что несмотря на многочисленные исследования, эффективность диосмина НЕ МОЖЕТ СЧИТАТЬСЯ ДОКАЗАННОЙ! Скорее наоборот.
Только если есть желание уменьшить отеки, да и то не точно и дорого.

Сообщение от Kalachev_AA

1. Здесь двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, доказывающее эффект при боли и тяжести в ногах.

Принято, но исследование маленькое. Войдя в систематические обзоры 2005 и 2007 гг., не смогло повлиять на общую картину.

Сообщение от Kalachev_AA

2. Раннее исследование, двойное слепое, рандомизированное.
Резюме такое - эффект не очень выражен, кроме судорог.

in this study, MPFF did not change the symptoms of CVD, except night cramps

Лукавите, коллега?

Сообщение от Kalachev_AA

3. Вот такой абстракт:

Несмотря на избирательность включенных в абстракт исследований, автор заключает: "Further studies using a new approach may define the most precise and validated methodology for application in future research in phlebology.". А, RELIEF study, - ни рандомизации, ни плацебо тебе. Сравнивались две группы: с рефлюксом и без.

2007 г.

EBM Reviews - Cochrane Database of Systematic Reviews Martinez, MJ. Bonfill, X. Moreno, RM. Vargas, E. Capella, D. Phlebotonics for venous insufficiency. [Systematic Review] Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2007.
AN: 00075320-100000000-02160
Background
Chronic venous insufficiency (CVI) is a common condition caused by inadequate blood flow through the veins, usually in the lower limbs. It can result in considerable discomfort with symptoms such as pain, itchiness and tiredness in the legs. Sufferers may also experience swelling and ulcers. Phlebotonics are a class of drugs that are often used to treat CVI.
Objectives
To assess the efficacy of oral or topical phlebotonics.
Search strategy
We searched the Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group trials register (April 2005), the Cochrane Central Register of Controlled Trials ( Issue 2, 2005), MEDLINE (January 1966 to April 2005), EMBASE (January 1980 to April 2005) and reference lists of articles. We also contacted pharmaceutical companies.
Selection criteria
Randomised, double blind, placebo-controlled trials (RCTs) assessing the efficacy of rutosides, hidrosmine, diosmine, calcium dobesilate, chromocarbe, centella asiatica, disodium flavodate, french maritime pine bark extract, grape seed extract and aminaftone in CVI patients at any stage of the disease.
Data collection and analysis
Two reviewers independently extracted data and assessed trial quality. The effects of treatment were estimated by relative risk (RR) or by standardised mean differences (SMD) by applying a random effects statistical model. Sensitivity analyses were also performed.
Main results
Fifty-nine RCTs of oral phlebotonics were included, but only 44 trials involving 4413 participants contained quantifiable data for the efficacy analysis: 23 of rutosides, ten of hidrosmine and diosmine, six of calcium dobesilate, two of centella asiatica, one of french maritime pine bark extract, one of aminaftone and one of grape seed extract. No studies evaluating topical phlebotonics, chromocarbe, naftazone or disodium flavodate fulfilled the inclusion criteria.
Outcomes included oedema, venous ulcers, trophic disorders, subjective symptoms (pain, cramps, restless legs, itching, heaviness, swelling and paraesthesias), global assessment measures and side effects. The results of many variables were heterogeneous. Phlebotonics showed some global benefit (i.e. oedema reduction) (relative risk 0.72, 95% confidence interval 0.65 to 0.81). The benefit for the remaining CVI signs and symptoms must be evaluated by phlebotonic group. There were no quantifiable data on quality of life.
Authors' conclusions
There is not enough evidence to globally support the efficacy of phlebotonics for chronic venous insufficiency. There is a suggestion of some efficacy of phlebotonics on oedema but this is of uncertain clinical relevance. Due to the limitations of current evidence, there is a need for further randomised, controlled clinical trials with greater attention paid to methodological quality.

P.S. Что-то не пойму - обзоры одинаковые, а года разные?

[Iluhin]

P.S. Что-то не пойму - обзоры одинаковые, а года разные?

Проводится регулярный апдейт на предмет появления новых исследований, способных изменить первоначальные выводы обзора.
Что касается обзора, который мы обсуждаем:

Publication status and date: Edited (no change to conclusions), published in Issue 4, 2008.
Review content assessed as up-to-date: 16 May 2005.

Вот[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ].

[Kalachev_AA]

Уважаемые коллеги, у меня просили представить ссылки на исследования, в которых подтверждена эффективность диосмина при выделенных жирным симптомах. Я представил ряд соответствующих ссылок на конкретные исследования, где буквально упомянуты эти симптомы, и только. Кстати, в абстракте указано на несколько исследований, не только RELIEF, и сделан вывод:

The therapeutic efficacy of Daflon 500 mg on CVD symptoms and edema has been demonstrated in double-blind, randomized, controlled studies.

.
Как относиться к тем или иным исследованиям, это уже другой вопрос. Согласен, что надо считаться с заключением

There is not enough evidence to globally support the efficacy of phlebotonics for chronic venous insufficiency.

, представленного Кохрановского обзора.

Вообще тема диосминов оказалась очень интересной, многие уважаемые коллеги их "продвигают". На конференциях, лекциях "с участием" известных фирм производителей живо описываются точки воздействия на звенья патогенеза, и как бы рекомендуют применять.
Вот тоже интересный пример:
Уважаемый michmed, ВЫ пишите:

Призываю коллег, назначая диосмин, информировать пациентов о том, что несмотря на многочисленные исследования, эффективность диосмина НЕ МОЖЕТ СЧИТАТЬСЯ ДОКАЗАННОЙ! Скорее наоборот.

Так может нужно сказать: Коллеги, советую НЕ назначать диосмины при ХВН, их положительное влияние сомнительно. Ведь даже при отёках:

There is a suggestion of some efficacy of phlebotonics on oedema but this is of uncertain clinical relevance

.

Очень интересует мнение коллег по поводу "руководства к применению" диосминов" в Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению хронических заболеваний вен 2009 г. (стр.40-45).
Не всё так плохо с доказательностью диосминов?

Немного флуда:
Не хочется никого обидеть ( как говорится в известной телепередаче), но видимо "финаносовый вопрос" не последний. Мед.фирмы в конкурентной борьбе полагаю имеют влияние как на продвижение своих препаратов, так и на притормаживание иных. А это огромные деньги. И за те или иные "выводы" готовы платить. И я сейчас не о Российских рекомендациях. Почему бы Кохрановцам не проявить здоровое сомнение по поводу исследований, это убедительно выглядит, и вобщем-то на пользу в итоге пациентам.

[Iluhin]

Коллеги, советую НЕ назначать диосмины при ХВН, их положительное влияние сомнительно.

Я бы не был столь категоричен.
В моем понимании, выводы Кохгановского обзора не позволяют сделать однозначного заключения по эффективности - ни положительного, ни отрицательного. Они, скорее, указывают именно на противоречивость результатов различных исследований и изъяны в их дизайне, допускающие с определенной вероятностью систематические ошибки.

Ничего не вижу предосудительного в применении флеботропов при наличии симптоматики, которую клинически можно приписать венозной недостаточности. Своими комментариями я лишь хотел призвать к критическому рассмотрению этой темы. Вряд ли мы сможем поставить в ней точку.

По поводу отечественных рекомендаций. Насколько я представляю, указанные там показания:

1. Наличие симптомов, связанных с ХЗВ: чувство тяжести и жара, боли, повышенная усталость, беспокойные ноги и др.
2. Хронический венозный отек.
3. Потенцирование других методов лечения, таких как склеротерапия, хирургия и компрессия.
4. Ускорения заживления венозных язв (только для МФФ)

имеют вполне конкретные литературные источники. К сожалению, не нашел систематический обзор от Colerige-Smith по эффективности флеботропов. Где-то у меня был его текст, я даже на него ссылался на форуме: http://forums.rusmedserv.com/showpos...73&postcount=3 но по мной же приведенным выходным данным статью не нахожу. Занятно, что в том споре с уважаемым FRSM яцитировал Кохрановский обзор 2005 года в поддержку эффективности флеботропов по отношению к симптомам ХВН

Чтобы не утомлять более, две публикации в поддержку применения флеботропов при симптоматической терапии ХВН:

1. Консенсусный документ
Clin Hemorheol Microcirc. 2005;33(4):309-19.
Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: current medical position, prospective views and final resolution.
Ramelet AA, Boisseau MR, Allegra C, Nicolaides A, Jaeger K, Carpentier P, Cappelli R, Forconi S.

Абстракт здесь:[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Выводы:

Conclusions: VAD are effective and may be applied in CVD when symptomatic, from C0s to C6s. However, etiological treatment of venous reflux and venous hypertension has always priority. In some cases VAD may replace compression and/or complement its effects. If respecting these prerequisites, VAD are safe and effective.

2. Систематический обзор с метаанализом от Американского венозного форума:
Int Angiol. 2008 Feb;27(1):1-59.
Management of chronic venous disorders of the lower limbs: guidelines according to scientific evidence.
Nicolaides AN, Allegra C, Bergan J, Bradbury A, Cairols M, Carpentier P, Comerota A, Delis C, Eklof B, Fassiadis N, Georgiou N, Geroulakos G, Hoffmann U, Jantet G, Jawien A, Kakkos S, Kalodiki E, Labropoulos N, Neglen P, Pappas P, Partsch H, Perrin M, Rabe E, Ramelet AA, Vayssaira M, Ioannidou E, Taft A.
American Venous Forum

Посмотрите, очень интересный обзор, в котором рассматривается и упоминавшийся Кохрановский обзор, и предыдущий консенсусный документ.
Полный текст у меня, к сожалению, отсутствует, в сети он есть [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]