НДСТ (hEDS), генетический контекст

[yakto]

Прошлая тема была закрыта без ответа на вопрос. Кратко ситуация и мои предположения относительно причин.
Семья супруги: мать 63 года (Ж63), дочери 42 и 34 (Ж42 и Ж34), внуки 16 и 3 (Ж16 и М3)

Общие симптомы для Ж63, Ж42, Ж34, Ж16:
Гипермобильность суставов (от 5 до 7 по шкале Бейтона), арахнодактилия, остеоартрит (ОА, коксартроз), сколиоз, остехондроз всех отделов позвоночника (+ДЭП), хронические риносинусит (гайморит), тонзиллит, пиелонефрит, цистит, ГЭРБ, гастродуоденит, холецистит (с перегибом желчного пузыря), нефроптоз правой почки, поликистоз (паренхимные органы), пролапсы митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией и ложными хордами, ретрофлексия, дисменорея, плоскостопие, фибромиалгия, тонкая бархатистая кожа, гипотония (норма давления 90/60), признаки СДВГ, возможно гиперпролактинемия (диагностировалась у Ж34, Ж16, а у Ж63, Ж42 - галакторея)

У М3 с неонатального периода открытое овальное окно, перегиб желчного пузыря, дисплазия тазобедренных суставов, киста почки, обструктивное апноэ, рецидивы синкопальных состояний (эпилепсия не подтверждена двумя отдельными специалистами), постоянные ОРВИ, дерматиты непонятной этиологии, отсутствие пищевого интереса, признаки СДВГ (аутизма)

Дополнительно:
У Ж63 и Ж42 пародонтоз с прогрессирующей рецессией десны (полная потеря зубов у Ж63 в 45 лет), у М3 рецидивирующий стоматит с рождения
У Ж34 гонартроз, тендинит, гиперпролактинемия (многократное превышение нормы пролактина)
У Ж16 меноррагия (около 150 мл ежемесячно, соответственно ЖДА), гиперпролактинемия, признаки тромбофилии, АВ-блокада (по ЭКГ)
У Ж63 пролапс и инволюция органов малого таза, цистоцеле, эндометриоз, фиброз МК, диастолическая дисфункция ЛЖ, укорочение QT, нарушение внутрижелудочковой проводимости (по ЭКГ), деформация мочевого пузыря, деформация ЧЛС обеих почек, поликистоз почек, поджелудочной железы, деформация желчного пузыря, фиброз печени (f2), стеатогепатоз, остеоартроз кистей рук, контрактура Дюпюитрена (левая кисть)

Из 13 вариантов СЭД ближе всего симптомы с гипермобильным типом синдрома Элерса-Данлоса (hEDS). По клиническим рекомендациям РФ, опубликованным в 2019 году в журнале "Терапия" идентифицируется недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ). Лечение согласно рекомендациям - только симптоматическое. Налицо аутосомно-доминантное наследование, связь с врожденной слабостью связочного аппарата и нарушением структуры соединительной ткани.

В настоящее время Ж34 проходит обследование в связи с планированием беременности. Анализ на гормоны оказался почти точной копией анализа дочери (Ж16) в 2022 и 2023 годах. Кратко: Прогестерон повышен, пролактин повышен, эстрадиол на пределе, кортизол у дочери - норма, у Ж34 - повышен (684 нмоль/л), ГСПГ Ж16 - повышен, Ж34 - еще не сдавала.

Видны косвенные указания на дефицит 21-гидроксилазы. Блокирован путь 21-гидроксилазы - растет прогестерон-эстрадиол-тестостерон (а с ними ГСПГ), а глюкокортикоиды и минералокортикоиды снижаются.
Смутил высокий кортизол у Ж34, но нашел ответ (цитата): "Многие пациенты с ВДКН имели повышенный уровень кортизола (690 нмоль/л), хотя логически уровень кортизола должен быть низким. Нереально высокие показатели концентрации кортизола обусловлены высокой перекрестной реакцией антисыворотки к нему, прежде всего с 21-дезоксикортизолом. Действительно, в молекулах кортизола и 21-дезоксикортизола имеются идентичные иммуноактивные функциональные группы: 11- и 21-гидроксилы. Завышение уровней кортизола при этом оказывается прямо пропорциональным содержанию 21-дезоксикортизола в пробе и обратно пропорциональным степени дефицита 21-гидроксилазы" (источник: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]).

Предложил Ж34 сдать анализ на 21-гидроксилазу.

Другие причины подозревать ВДКН (врожденная дисплазия коры надпочечников) помимо НДСТ: ген CYP21A2, кодирующий 21-гидроксилазу находится в высококонсервативном HLA-кластере (гены комплекса гистосовместимости) на 6 хромомоме. И как это не удивительно, его прямой сосед - ген TNXB, кодирующий тенасцин Х (гликопротеин, необходимый компонент соединительной ткани). Дефицит тенасцина Х проявляется синдромами Элерса-Данло классического типа и гипермобильного (hEDS). Гены комплекса гистосовместимости наследуются сцепленно (то есть не разделяются при рекомбинации), поэтому у потомков будет всегда один и тот же набор генов в этом кластере. Возможен даже вариант полной утраты гена CYP21A2 из-за перекрытия последовательностей TNXB (функциональный ген) и TNXA (псевдоген), с нарушением функции тенасцина: [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Гаплонедостаточность по TNXB и CYP21A2 может вызвать весь перечень симптомов, которые присутствуют у Ж63, Ж42, Ж34, Ж16 и М3.
Пока что в теории, доказательная база прорабатывается.
Прошу тему не закрывать, комментарии приветствуются.