#1
|
|||
|
|||
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà Àðáèäîë (óìèôåíîâèð) â òåðàïèè ãðèïïà ó âçðîñëûõ
[Ññûëêè äîñòóïíû òîëüêî çàðåãèñòðèðîâàííûì ïîëüçîâàòåëÿì ]
Õîòåëîñü áû êîììåíòàðèåâ óâàæàåìûõ ñïåöèàëèñòîâ ïî ïîâîäó äàííûõ ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèé ýôôåêòèâíîñòè àðáèäîëà. Èëè æä¸ì îêîí÷àíèÿ èññëåäîâàíèé â 2017 ãîäó? |
#2
|
||||
|
||||
íå õî÷åòñÿ óæå óïîìèíàòü îá àçàõ ïðîâåäåíèÿ êëèí. èññëåäîâàíèé, íî ïóáëèêàöèÿ ïðîìåæóòî÷íûõ ðåçóëüòàòîâ ÄÎ ïîëíîãî îêîí÷àíèÿ èññëåäîâàíèÿ äâîéíîãî ñëåïîãî èññëåäîâàíèÿ - ýòî ïðîñòî íîíñåíñ (êàê ïðûæêè â øèðèíó);
íó äîïóñòèì, ÷òî êàêèì-òî îáðàçîì óäàëîñü àâòîðàì âñêðûòü áàçó äàííûõ ñ ðåçóëüòàòàìè íà ïîëïóòè - "â èññëåäîâàíèå ïëàíèðóåòñÿ âêëþ÷èòü 850 ïàöèåíòîâ, ó 500 èç íèõ áóäåò îöåíèâàòüñÿ ýôôåêòèâíîñòü òåðàïèè ãðèïïà è äðóãèõ ÎÐÂÈ, ó 350 — ýôôåêòèâíîñòü ïîñòêîíòàêòíîé ïðîôèëàêòèêè ãðèïïà è äðóãèõ ÎÐÂÈ" "ïðîâåäåí ïðîìåæóòî÷íûé ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç ïîñëå âêëþ÷åíèÿ 50% îò çàïëàíèðîâàííîãî îáúåìà âûáîðêè ñóáúåêòîâ èññëåäîâàíèÿ (íå ìåíåå 420 ïàöèåíòîâ/êîíòàêòíûõ ëèö çàáîëåâøåãî)." "Ê ñåíòÿáðþ 2014 ã. â îáùåé ñëîæíîñòè â èññëåäîâàíèå âêëþ÷åíû 448 ïàöèåíòîâ èç 15 èññëåäîâàòåëüñêèõ öåíòðîâ Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè" è î-Ïëÿ: "Äëÿ îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè óìèôåíîâèðà ïðè ëå÷åíèè ãðèïïà â àíàëèç ïðîìåæóòî÷íûõ äàííûõ, ïîëó÷åííûõ â êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ÀÐÁÈÒÐ, âêëþ÷åíû 119 ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ çàáîëåâàíèå, âûçâàííîå âèðóñîì ãðèïïà äîêàçàííî (n=45) èëè ïðåäïîëîæåíî (íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêîé êàðòèíû) (n=74).  ïåðåâîäå íà ïðîñòîé ðóññêèé ýòî îçíà÷àåò, ÷òî èç 448 âêëþ÷åííûõ ïàöèåíòîâ êëèíè÷åñêèå ðåçóëüòàòû èìåþòñÿ òîëüêî ó 119 (ïîòåðè ñ ïîëÿ çðåíèÿ ~75%) èëè "óìíûå" àâòîðû ñòàòüè èç ~450-îé ïàöèåíòñêîé áàçû âûáðàëè ~60 ñàìûõ õîðîøèõ ðåçóëüòàòîâ â ãðóïïå àðáèäîëà è ~60 ñàìûõ ïëîõèõ ðåçóëüòàòîâ íà ïëàöåáå è ïîêàçàëè êàê ñòàòèñòè÷åñêè óáåäèòåëüíóþ ïîáåäó ïåðâîãî íàä âòîðûì. À òàê êàê âñå ìåäèöèíñêèå ðóêîâîäÿùèå âåðòèêàëè â ÐÔ óêîìïëåêòîâàíû â ëó÷øåì ñëó÷àå òðîåøíèêàìè, òî íèêîìó èç íèõ â ãîëîâó òàêèå "ìåëî÷è" ïðèéòè è íå ìîãëè... Àíàëîãèÿ ó ýòîãî "ìíîãîöåíòðîâîãî äâîéíîãî ñëåïîãî ðàíäîìèçèðîâàííîãî ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîãî èññëåäîâàíèÿ ÀÐÁÈÒÐ" òîëüêî îäíà - ýòî êàê íà "Íèâó" íàëåïèòü íà âñå äåòàëè è êóçîâ ëîãîòèïû Ìåðñåäåñà è õâàñòàòüñÿ - ïîñìîòðèòå, ìû ñîçäàëè ñîâðåìåííûé âíåäîðîæíèê íè÷åì íå îòëè÷àþùèéñÿ îò Ìåðäåñåñà: è ñïåðåäè, è ñçàäè èäåíòè÷íûå ëîãîòèïû, äàæå íà äâèãàòåëå è íà êîëïàêàõ ñîîòâåòñòâóþùàÿ ìàðêèðîâêà!
__________________
Èñêðåííå, Âàäèì Âàëåðüåâè÷. |
#3
|
|||
|
|||
Öèòàòà:
Ðåçóëüòàòû íåîêîí÷àòåëüíûõ àíàëèçîâ ðàíäîìèçèðîâàííûõ èññëåäîâàíèé, êàê âûÿñíÿåòñÿ, äîâîëüíî ÷àñòî äîêëàäûâàþòñÿ îáùåñòâåííîñòè - â ò.÷. è äëÿ ïðîäîëæàþùèõñÿ èññëåäîâàíèé. Íå ìîãó ñêàçàòü, ÷òî ýòî ïðàâèëüíî (äèñêîðäàíòíîñòü ïðîìåæóòî÷íûõ è îêîí÷àòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ âûñîêà), íî òàêîâà ðåàëüíîñòü, äàííàÿ íàì â îùóùåíèÿõ. Íàïðèìåð - Presentation of Nonfinal Results of Randomized Controlled Trials at Major Oncology Meetings - JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY - VOLUME 27 NUMBER 24 AUGUST 20 2009 ([Ññûëêè äîñòóïíû òîëüêî çàðåãèñòðèðîâàííûì ïîëüçîâàòåëÿì ]): Öèòàòà:
|
#4
|
||||
|
||||
Óâàæàåìûé Âàñèëèé,
Ñïàñèáî çà Âàø êîììåíòàðèé, ïîëàãàþ, ÷òî ðå÷ü èäåò îá Interim analysis, êîòîðûé âåñüìà âàæåí äëÿ ðåøåíèÿ âîïðîñà î äîñðî÷íîì ïðåêðàùåíèè ÐÊÈ, åñëè íà àêòèâíîì ëåêàðñòâå âäðóã ñòàëà ðàñòè ñìåðòíîñòü, èëè ïðè ñðàâíåíèè äâóõ âèäîâ ëå÷åíèÿ îäíî èç íèõ ïîêàçàëî ñóùåñòâåííóþ ðàííþþ ëó÷øóþ âûæèâàåìîñòü, ÷òî äåëàåò íåýòè÷íûì ïðîäîëæàòü äåðæàòü äð. ãðóïïó â õóäøåé ñèòóàöèè, óãðîæàþùåé èõ æèçíÿì. Íàñêîëüêî ïîíèìàþ ëå÷åíèå ãðèïïà/ÎÐÂÈ ê òàêîâûì íå îòíîñèòñÿ, òê. ñìåðòíîñòü îò ÷åãî-ëèáî âîîáùå íå ôèãóðèðóåò ñðåäè êîíå÷íûõ òî÷åê Àðáèòðà. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, åñëè íà 50 ïàöèåíòàõ óæå ïîëó÷åíà óáåäèòåëüíàÿ è ñòàòèñòè÷åñêàÿ (ïîëíûé Ïý âåçäå ìåíåå 0.05) ïîáåäà îòå÷åñòâåííîãî çäðàâîõðà íàä èíîñðàííîé ïëàöåáîé ïî êîëè÷åñòâó ÷èõî-ïóêîâ, òî çà÷åì åùå âîâëåêàòü ýêñòðà-ïèöîò? ÷òîáû äàæå ðàçíèöà â ïîëïóêà/÷åòâåðòü÷èõà ìåæäó ãðóïïàìè ñòàëà ñòàòèñòè÷åñêè òîæå çíà÷èìîé?
__________________
Èñêðåííå, Âàäèì Âàëåðüåâè÷. |
#5
|
|||
|
|||
....ýõ, åñëè õîòÿ áû ïî 60 ëó÷øèõ/õóäøèõ âçÿëè - ó íèõ ðàçíèöà â êîëè÷åñòâå ðàíäîìèçèðîâàííûõ áëîêîâî (1:1) ïàöèåíòîâ îêàçàëàñü áîëåå 10% ...òàì äàæå íå òðîå÷íèêè
|
#6
|
|||
|
|||
Ïðîøó ïðîùåíèÿ, íà íî÷ü âíèêàòü â àðáèäîëüíûå ïðîòîêîëû òðóäíî è ìóòîðíî, íî èç 119 ïàöèåíòîâ, êîèõ àâòîðû âêëþ÷èëè â ïðîìåæóòî÷íûé àíàëèç, ïëàöåáíûõ îêàçàëîñü 57, àðáèäîëüíûõ - 62. ß ÷òî-òî óïóñòèë èëè ðàçíèöà âñ¸ æå ìåíåå 10% è ó ðåáÿò ñî ñðåäíèì áàëëîì äèïëîìà âñ¸ áîëåå-ìåíåå íîðìàëüíî?
Êñòàòè, âêëþ÷åíèå ïîëîâèíû èç ïëàíèðóåìîãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ - ýòî ëèøü èçíà÷àëüíî îïðåäåëåííûé ñðîê äëÿ âûïîëíåíèÿ ïðîìåæóòî÷íîãî àíàëèçà, à âîò äàííûå êàêèõ êîíêðåòíî ïàöèåíòîâ àíàëèçèðîâàëèñü - òàéíà ïðîòîêîëà (èìåþò ïðàâî), ïîíÿòíî ëèøü, ÷òî íå âñåõ âêëþ÷åííûõ (íå óñïåâàþò ïî ñðîêàì). Òàê ÷òî ïàíèêà íàñ÷åò "âûïàëè èç ïîëÿ çðåíèÿ" - ïðåæäåâðåìåííà. |
#7
|
||||
|
||||
íè â îäíîì ìàëî-ìàëüñêè âìåíÿåìîì ÐÊÈ ñ äëèòåëüíîñòüþ íàáëþäåíèÿ çà ïàöèåíòàìè â òå÷åíèå 2-3 íåäåëü è ñîáèðàíèåì äàííûõ â òå÷åíèå íåñê. ëåò ïðîìåæóòî÷íûå ðåçóëüòàòû èíòåðèì-àíàëèçà, êîãäà ÿêîáû âîâëå÷åíî óæå áîëåå 400 ïàöèåíòîâ ÍÅ ïðåäñòàâëÿëèñü â âèäå ñðàâíåíèÿ òîëüêî 1/4 ÷àñòè: ëèáî ïîêàçûâàåòå ðåçóëüòàòû ïåðâîé îñüìóøêè, ëèáî àíàëèç âñåé ïåðâîé ïîëîâèíû - ïóñòü õîòü åå àíàëèçèðîâàíèå çàéìåò 10 ëåò è ïîëîâèíà ó÷àñòíèêîâ òðàéëà óæå ñîñòàðèëàñü èëè óìåðëà ïî äðóãèì, íå ñâÿçàííûì ñ ãðèïïîì ïðè÷èíàì.
Åñëè êòî çàïàìÿòîâàë, êàê ïðîâîäÿòñÿ ïëàöåáî-òðàéëû ïðè ãðèïïå, òî âîò íåäàâíèé ïðèìåð: 75 öåíòðîâ çà 4 ìåñÿöà ñìîãëè âîâëå÷ü 624 èç 650 êàíäèäàòîâ ñ ïîäòâåðæäåííûì ãðèïïîì è êàæäûì ~200 ïîäàâàòü ïëàöåáó èëè îäíó èëè äâå òàáëåòêè ñ àíòèâèðóñíèêîì - êòî ïîëó÷àë ïðåïàðàò äâàæäû áîëåë âñåãî ëèøü 95.5 ÷àñîâ, à íà ïëàöåáå áîëåçíü äëèëàñü àæ 116.5 ÷ (çà öåíó 10 òàáëåòîê Âû ñîêðàòèòå ñèìïòîìàòèêó ãðèïïà íà íåïîëíûå íî ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå ñóòêè, íî çà ñ÷åò íåêîòîðîãî ó÷àùåíèÿ ÷àñòîòû ñ¸ðà) : [Ññûëêè äîñòóïíû òîëüêî çàðåãèñòðèðîâàííûì ïîëüçîâàòåëÿì ] Ïû. Ñû. íà ðèñóíêå 2 Ïý çíà÷åíèÿ äëÿ ïåðâûõ äâóõ ïðîïîðöèé (èíòîêñèêàöèÿ, ãîë. áîëü) íå ñîîòâåòñòâóþò äåéñòâèòåëüíîñòè: åñëè ëè è äðóãèå ëÿïû â ýòîé ïóáëèêàöèè íåò íèêàêîãî æåëàíèÿ äàëüøå ïðîâåðÿòü...
__________________
Èñêðåííå, Âàäèì Âàëåðüåâè÷. |
|
#8
|
|||
|
|||
...çàÿâëåíà áëîêîâàÿ ðàíäîìèçàöèÿ, ðàçíèöà ïîðÿäêà 10% îò ðàçìåðà ãðóïïû. Èìåííî áëîêîâàÿ ðàíäîìèçàöèÿ óæå ñòàâèò ïîä ñîìíåíèå ïðàâîìî÷íîñòü äàæå ïðè íåçàêîí÷åííîì âêëþ÷åíèè â èññëåäîâàíèå.
... òîì òî è ïðîáëåìà èññëåäîâàíèÿ (î ÷åì ìû âñå äðóæíî ïðåäóïðåæäàëè îðãàíèçàòîðîâ â 2013 ãîäó - ãäå-òî ñîõðàíèëàñü âåòêà îáñóæäåíèÿ), ÷òî äàííîå ÊÈ ïðîâîäèòñÿ áåç âíåøíåé CRO. Òàê ÷òî ýìîöèîíàëüíàÿ ñîñòàâëÿþùàÿ íå ïðåâàëèðóåò . |
#9
|
|||
|
|||
Öèòàòà:
Åñëè âîñïîëüçîâàòüñÿ z-òåñòîì ðàçíîñòè äâóõ íåçàâèñèìûõ ïðîïîðöèé (íàïðèìåð, íà [Ññûëêè äîñòóïíû òîëüêî çàðåãèñòðèðîâàííûì ïîëüçîâàòåëÿì ]), òî äëÿ ãîëîâíîé áîëè (15 èç 21 ïàöèåíòà íà àðáèäîëå ñ ëåãêèìè ñèìïòîìàìè ïðîòèâ 12 èç 24 â ãðóïïå ïëàöåáî) ïîëó÷èì îäíîñòîðîííèé p=0,0716, ÷òî êàê ðàç ñîîòâåòñâóåò çàÿâëåííîìó àâòîðàìè Öèòàòà:
åñëè àíàëîãè÷íûé ïîäñ÷åò âûïîëíèòü äëÿ ãîëîâíîé áîëè (19 èç 21 ïàöèåíòà íà àðáèäîëå ñ ëåãêèìè ñèìïòîìàìè ïðîòèâ 17 èç 24 íà ïëàöåáî), ïîëó÷èì îäíîñòîðîííèé ð= 0,05, ïðàâäà, åñëè íå îøèáàþñü, â ýòîì ñëó÷àå ìîæåò áûòü íàðóøåíî óñëîâèå ïðèìåíèìîñòè ìåòîäà. Òàê ÷òî î êàòåãîðè÷åñêîì íåñîîòâåòñâèè äåéñòâèòåëüíîñòè, íàâåðíîå, ãîâîðèòü íåñêîëüêî ðàíî. Óìåñòíåå ñïðîñèòü î ìíîæåñòâåííîì ñðàâíåíèè è ñïîñîáàõ åãî êîððåêöèè... |
#10
|
|||
|
|||
....ìîå ëþáèìîå: ïîäòâåðæäåí ëàáîðàòîðíî ãðèïï òîëüêî ó 38%
è ÷àñòîòà "ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ" (íîâûé òåðìèí â pharmacovigilance ) â äâà ðàçà âûøå ó ïëàöåáî (12,3% ñóïðîòèâ 6,5%). |
#11
|
|||
|
|||
Öèòàòà:
À CRO èëè ìåäèöèíñêèé îòäåë ôàðìêîìïàíèè - ðóêîâîäñòâóþòñÿ îäíèìè è òåìè æå ïðèíöèïàìè. Èññëåäîâàíèå ýòî, íåñîìíåííî, åñòü çà ÷òî êðèòèêîâàòü. Íî êðèòèêà, â ìîåì ïîíèìàíèè, äîëæíà áûòü êîíñòðóêòèâíîé, à íå ïîâåðõíîñòíîé è íîñÿùåé îöåíî÷íûé õàðàêòåð ("òðîå÷íèêè", "äàæå íå òðîå÷íèêè" è ïðî÷.).  ÷àñòíîñòè, ñïðàâåäëèâîå çàìå÷àíèå îçíà÷àåò, ÷òî àâòîðàì áûëî áû íåïëîõî ïðåäñòàâèòü òàáëèöó ñ ïåðå÷íåì çàðåãèñòðèðîâàííûõ AE/SAE, íî âðÿä ëè ñëóæèò ïîâîäîì äëÿ âåñåëÿùåãîñÿ ñìàéëèêà. |
#12
|
|||
|
|||
...îòëè÷íî: ãðóïïà ïëàöåáî ïðè áëîêîâîé ðàíäîìèçàöèè 1:1 ïîëó÷èëàñü íà 8,8% áîëüøå ãðóïïû àðáèäîëà.
Íà ìîé âçãëÿä, êðàñíîðå÷èâî ñâèäåòåëüñòâóåò î "äàæå íå òðîå÷íèêè". |
#13
|
|||
|
|||
Öèòàòà:
|
#14
|
||||
|
||||
Öèòàòà:
öèòèðóåòñÿ ïî Statistics Notes: One and two sided tests of significance [Ññûëêè äîñòóïíû òîëüêî çàðåãèñòðèðîâàííûì ïîëüçîâàòåëÿì ]
__________________
Èñêðåííå, Âàäèì Âàëåðüåâè÷. |
#15
|
|||
|
|||
Öèòàòà:
Ïîýòîìó ñëîâî "îäíîñòîðîííèé" äâàæäû ïîìÿíóòî â ìîåì ïîñòå #9. Ðàâíî êàê ãëóïîñòüþ ÿâëÿåòñÿ âûäåëåíèå êðèòè÷åñêîãî óðîâíÿ çíà÷èìîñòè, ðàâíîãî 0,1 (íó íå íóæíî òàêîå çíà÷åíèå â ìåäèöèíå è áèîëîãèè). Îäíàêî îäíîñòîðîííèé êðèòè÷åñêèé óðîâåíü çíà÷èìîñòè - ÷àñòü îêðóæàþùåé äåéñòâèòåëüíîñòè è ìîæåò áûòü âû÷èñëåí. Ïîýòîìó ìíå êàæåòñÿ áîëåå êîððåêòíîé ôîðìóëèðîâêà òèïà "... â ñòàòèñòè÷åñêîì àíàëèçå íåîáîñíîâàííî èñïîëüçîâàíî îïðåäåëåíèå îäíîñòîðîííèõ óðîâíåé çíà÷èìîñòè äëÿ ñòàòèñòè÷åñêèõ êðèòåðèåâ, ÷òî ìîæåò ïðèâåñòè ê èñêàæåíèþ âîñïðèÿòèÿ ðåçóëüòàòîâ". Áîëåå òîãî, ïîçâîëþ ñåáå âíîâü íàïîìíèòü î ïðîáëåìå ìíîæåñòâåííûõ ñðàâíåíèé, êîòîðàÿ äëÿ èññëåäîâàíèé ïîäîáíîãî ðîäà (ñ îöåíêîé ìíîæåñòâà øêàë íà îãðàíè÷åííîì êîíòèíãåíòå áîëüíûõ) îñîáåííî àêòóàëüíà è äîëæíà ðåøàòüñÿ çíà÷èòåëüíûì óæåñòî÷åíèåì êðèòè÷åñêîãî óðîâíÿ çíà÷èìîñòè, íî êîòîðîé ìàíêèðóþò î÷åíü ìíîãèå - è íå òîëüêî ó íàñ. |