лечение и профилактика осложнений диабета

[DocBoris]

Юля,
Ну что ж – это уже по делу.
Вы правы, мне интересен опыт работы с тем, что есть. Это связано с тем, что кроме мета анализа есть еще и индивидуальный врачебный опыт, который всегда интересен, и эффективно дополняет результаты клинических исследований. Как Вы поняли, литературные данные и результаты широкого мета анализа мне прекрасно известны, при этом и я бы не сказал, что этот метод «не айс» - он вполне себе эффективен с любой точки зрения. Это достаточная предпосылка для того, чтобы развивать его и совершенствовать, что я, собственно, и делаю, поэтому готов поговорить предметно.
Насчет доклинических исследований (in vitro и in vivo) Вы глубоко не правы. Конечно это имеет значение скорее при научном исследовании иной стадии, но замечу мимоходом, что если препарат работает на моделях in vivo, то он, очевидно, будет работать и в клинике.

Итак, по существу, препарат, содержащий растворимую соль (натриевую) R-(+) – альфа –липоевой кислоты, является «неодженериком», то есть и новым и не совсем новым ЛС. В этом смысле процедура его Государственной регистрации и, следовательно, дизайн клинических исследований, несколько упрощен по сравнению с принципиально новыми препаратами.
Проводить или не проводить исследования на здоровых добровольцах в этом случае - вопрос выбора. Я решил-таки его провести, в основном для того чтобы сделать хорошие фармакокинетические исследования, чтобы отработать оптимальную действующую безопасную дозу. Здесь бесценную помощь оказали доклинические фармакокинетические исследования на крысах и кроликах.
На II-III стадии я провожу исследование по следующему дизайну:
«Открытое сравнительное рандомизированное в параллельных группах
клиническое исследование режима дозирования, эффективности, безопасности и переносимости препарата R-ALA в сравнении с препаратом Тиоктацид® 600 Т, раствор для внутривенного введения у пациентов с периферической диабетической полинейропатией».
В исследование планируется включить 96 пациентов обоего пола с периферической диабетической полинейропатией.
В ходе исследования все пациенты будут рандомизированы на четыре группы по 24 пациента в каждой. Сравнение при эскалации двух доз двух препаратов.

Первичные конечные точки:
• Динамика интенсивности нейропатических проявлений, оцениваемых по шкале НСС на Визитах 0 и 3.
Вторичные конечные точки:
• Изменение выраженности нейропатических проявлений, оцениваемых по шкале NIS-LL на Визитах 0 и 3.
• Изменение выраженности болевых ощущений нижних конечностей, оцениваемое по шкале ВАШ на Визитах 0 и 3.
Изменение концентрации глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови, оцениваемой на Визитах 0, 2 и 3. (При этом обратите внимание, что препарат обладает прямым гипогликемическим действием)/

Тут услышать Ваше мнение мне было бы очень интересно.

[FilippovaYulia]

если препарат работает на моделях in vivo, то он, очевидно, будет работать и в клинике.

Нет, история медицины неоднократно и наглядно показывала, что это далеко не очевидно. Достаточно вспомнить хотя бы неоднократно заканчивающиеся провалом попытки применения аноректиков центрального действия. А ведь их разрабатывали и проверяли в многочисленных клинических испытаниях куда более тщательно, чем некий "стереоизомер".

процедура его Государственной регистрации и, следовательно, дизайн клинических исследований, несколько упрощен по сравнению с принципиально новыми препаратами.
Проводить или не проводить исследования на здоровых добровольцах в этом случае - вопрос выбора. Я решил-таки его провести, в основном для того чтобы сделать хорошие фармакокинетические исследования, чтобы отработать оптимальную действующую безопасную дозу. Здесь бесценную помощь оказали доклинические фармакокинетические исследования на крысах и кроликах.
На II-III стадии я провожу исследование по следующему дизайну:
«Открытое сравнительное рандомизированное

М-да... Ну вот наконец-то и добрались до неприглядной истины.
Не хотела уже писать больше ничего, но все же напишу.
"Процедура государственной регистрации" не имеет ничего общего с эффективностью препарата. И в данном случае это "упрощение" далеко не в пользу пациента.
Крысы и кролики - не люди. Препараты, прекрасно себя показавшие на мышах и крысах, при применении у людей порой приводили к катастрофическим последствиям.
Наличие в аптеках БАДов и препаратов без доказанной клинической эффективности просто поражает количеством - ну что ж, добавится еще один.
"Открытое сравнительное рандомизированное" на 96 пациентах... Вы точно над нами не издеваетесь?
Вы уж, будьте добры, выберите одно из двух и не путайтесь.
Либо "небольшая вариация на тему известного препарата" - тогда все, что относится к известному препарату, относится и к вариации, то есть препарат представляет собой слабенькую симптоматическую терапию. Причем эта "вариация" заведомо в худших условиях - если уж у исходного препарата не ахти ни с доказательной базой, ни с клинической эффективностью, но хоть что-то более-менее приличное есть, - и то, и другое для "теоретически более эффективного стереоизомера" находится где-то на уровне плинтуса.
Либо "новый более эффективный препарат" - но тогда уж извольте доказать бОльшую эффективность так, как это принято в мировой практике. Когда "чистый" стереоизомер альфа-липоевой кислоты покажет свою в первую очередь клиническую эффективность, превосходящую эффективность смеси изомеров, в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с последующим метаанализом, на количестве пациентов, хотя бы в половину тех, которые участвовали в исследованиях с исходной альфа-липоевой кислотой - тогда будет разговор.
В-общем, суть дела ясна. Очередной сравнительно честный способ отъема денег у отечественных доверчивых буратинок...

[Samitin]

Хотелось бы посмотреть на методику опредлеления необходимой выборки для исследования с четырьмя группами пациентов "эффективность, безопасность и титрация одновременно", которое, к тому же, не совсем ясно, каким является — superiority или non—inferiority trial?
И насколько большими предполагаются преимущества "правильного" изомера над неправильным, чтобы их можно было выявить на группах такого размера?

[ELENA_VLAD]

"Препарат обладает прямым гипогликемизирующим действием" - расскажите, пожалуйста, подробнее.
А какой уровень Нв А1с Вы установите при наборе в свое удивительное исследование?

[Korzun]

R-ALA

R - это правый? Если да, то почему такой выбор?
В организме у человека всё правое, и обычно бОльшим сродством обладают левые молекулы: Л-тироксин, Л-допа, Л-офлоксоцин, S-амлодипин, Л-цетиризин и т.д.
А с правыми часто в истории медицины беда:
D-соталол (SWORD - поставил крест на изомерах соталола, теперь он только рацемический).
D-тироксин обладает лишь 5% активности L-изомера, пробовали его для снижения холестерина, но он тоже увеличивал смертность.

[DocBoris]

Юля,
История медицины как раз свидетельствует о противоположном. Что же касается приведенного Вами примера, то, насколько мне известно, побочные действия при применении аноректиков были связаны с психоэмоциональной сферой, которая у животных принципиально иная, чем у людей, как и впрочем ВНД. То есть речь идет о не совсем адекватном выборе животных и моделей при доклинических исследовании. И этот пример лишь подтверждает правило. Кроме того, прошу принять во внимание, что любой препарат для получения разрешения для клинических исследований обязан пройти доклинические исследования по строго утвержденным протоколам и это и в FDA и везде, и без статистически значимого эффекта не допускается до клиники. Поэтому Ваши «революционные» выводы здесь, мягко говоря, несколько некорректны.
Насчет другого Вашего «революционного вывода», что «Процедура государственной регистрации не имеет ничего общего с эффективностью препарата. И в данном случае это "упрощение" далеко не в пользу пациента», прошу принять во внимание следующее:
В данном случае, клинические исследования с целью регистрации препарата (как и во всем мире) ставят своей целью подтверждение исходного тезиса: новая форма ЛС по крайней мере не уступает препарату сравнения (зарегистрированному с доказанной эффективностью и безопасностью) по четким критериям эффективности и безопасности и/или превосходит их. “No more, no less”. Следует подчеркнуть, что R- стереоизомер альфа-липоевой кислоты содержится в рацемической форме и составляет 50% активной субстанции, при этом используемая доза не превышает разрешенную.
Противопоставление изучения клинической эффективности для Государственной регистрации и широкое многоцентровое исследование таковой в пострегистрационных исследованиях, в данном случае (но не в случае оригинального ЛС) некорректно, ибо речь идет о разных последовательных фазах клинического исследования препарата
При этом проводить при диабетической нейропатии плацебо-контролируемые исследования вряд ли разрешит этический Комитет, поскольку по всем данным (хотя бы и формальным, о чем свидетельствуют и приведенные мною данные и Ваши ссылки на старые дискуссии) Доказательной Медицины препараты альфа-липоевой кислоты при парентеральном введении обладают очевидным клиническим эффектом (хотя бы как симптоматическое средство, хотя бы Вам и хотелось и большего)
Теперь о «неприглядной» истине ( я ее что пытаюсь скрыть?)
Насколько я Вас понял, речь идет о том, что гнусный д-р Борис Игоревич, чтобы развести на деньги наивных отечественных «буратин», из исключительно подлых и корыстных целей вложил кучу труда, больших денег и усилий для того, чтобы зарегистрировать и провести широкие многоцентровые исследования, причем не только при СД но и при рассеянном склерозе, и ИБС и проч. какого-то там очередного БАДа (который как и все БАДы вводится парентерально). Неважно, что в случае неудачи, то есть недостаточно продуманного алгоритма действий , потерпеть фиаско, куда более серьезное, чем Ваши неэтичные реплики (которые свидетельствуют лишь о не очень высокой личной культуре и об очень низкой профессиональной этике). А может быть он и вправду провел очень серьезные доклинические исследования? А может быть есть серьезные клинические предпосылки, чтобы это подтвердилось? А может быть одна очень крупная Американская Компания (Gero Nova) тоже зря регистрирует это препарат в США? И вот эти люди из Oregon Health and Science University исключительно из-за глупости и алчности изучают вот это : The Role of R-Alpha Lipoic Acid in the Treatment of Atherosclerotic Vascular Disease ClinicalTrials.gov Identifier NCT00764270, Lipoic Acid and Prevention of Heart Disease ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00765310?
А вдруг, несмотря ни на что, к Вашему удивлению, он вдруг окажется эффективнее рацемата (кто бы мог подумать?) Вдруг это окажется не только симптоматическим, а кроме того и патогенетическим средством , хотя бы потому, что этот препарат будет использоваться для дополнительного контроля гликемии, для чего есть очень убедительные предпосылки? А вдруг больные начнут «как мухи выздоравливать» или хотя бы улучшаться? Что они потеряют ? Какой им вред будет нанесен ? (по ценам, кстати, препарат не выше, если не ниже стоит, чем рацематы). Или все это делается для того чтобы местные «корифеи» этого сайта с перекошенными кислыми физиономиями рассуждали «айс или не айс», ждали гайдлайнов или соизволили таки кисло согласиться, что слабенько но вроде как-бы немного и работает ? С таким подходом, Юля мы бы так и сидели на деревьях. Любой эффективный препарат в любой стране мира проходит этот путь , независимо от того FDA это или не Кострома. И чтобы проводить мета анализ надо препарат вначале немного зарегистрировать, а потом очень хорошо изучить во многих центрах. А выводы делать после полученных результатов. При этом совсем не факт, что они будут неутешительны.

[DocBoris]

Сообщение от ELENA_VLAD

"Препарат обладает прямым гипогликемизирующим действием" - расскажите, пожалуйста, подробнее.
А какой уровень Нв А1с Вы установите при наборе в свое удивительное исследование?

Елена,
как обычно:HbA1C 48-75 mmol/mol
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[DocBoris]

Сообщение от Korzun

R - это правый? Если да, то почему такой выбор?
В организме у человека всё правое, и обычно бОльшим сродством обладают левые молекулы: Л-тироксин, Л-допа, Л-офлоксоцин, S-амлодипин, Л-цетиризин и т.д.
А с правыми часто в истории медицины беда:
D-соталол (SWORD - поставил крест на изомерах соталола, теперь он только рацемический).
D-тироксин обладает лишь 5% активности L-изомера, пробовали его для снижения холестерина, но он тоже увеличивал смертность.

Уважаемый коллега, это известно давно чисто экспериментально, напр.:
Frolich L, Gotz ME, Weinmuller M, et al. (R)-but not (S)-alpha lipoic acid stimulates deficient brain pyruvate dehydrogenase complex in vascular dementia, but not in Alzheimer dementia. J Neural Transm 2004;111:295-310.
Streeper RS, Henriksen EJ, Jacob S, et al. Differential effects of lipoic acid stereoisomers on glucose metabolism in insulin-resistant skeletal muscle. Am JPhysiol 1997;273:E185-E191.

[Dr.Vad]

Только по клиническим исследованиям на сайте ClinicalTrials.gov: несмотря на громкие заявления лечения/предупреждения ИБС в названиях в одном исследовании проверяется действие на Ц-реакт. белок, а во втором - на триглицериды;
Уважаемый Борис Игоревич,
если вместо конструктивного диалога Вы каждый раз становитесь в позу обиженно-оскорбленного по причине "неэтичные реплики (которые свидетельствуют лишь о не очень высокой личной культуре и об очень низкой профессиональной этике)", то может Вам выбрать другую площадку для обсуждения своего детища? Еще разок - будут конкретные клинические данные по конкретно R-изомеру, можем и обсудить его эффективность/безопасность, а пока дискутировать не о чем (кроме как правильно планировать исследование на людях с их инф. согласием и в соотв. с хельсинской декларацией)

[Dr.Vad]

Напомню Вам дискуссионную тему, которую Вы завели в 2008 - несмотря на обещания а-ля

"Я как и Вы горячий сторонник нормальных стандартов в проведении клинических испытаний и противник всяких "многолетних исследований" и General Impressions.
Мне было бы интересно поделиться с Вами некоторым опытом применения лекарственных средств."

в конце темы, ничего за 8 лет не произошло

http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?p=598566

а вот теперь Вы начали заново, Вы преследуете какие-то личные мотивы? (например, "Обсуждение "R-лекарства" на врачебных форумах" не менее 3 раз перед регистрацией" - выполнено)

[DocBoris]

Уважаемый Вадим Валерьевич,
Прошу обратить внимание, что исходным посылом к теме дискуссии был вопрос о личном опыте уважаемых врачей эндокринологов по поводу лечения и профилактики осложнений СД препаратами липоевой кислоты. Я не получил особо внятного и конкретного ответа , кроме реплик «слабенько и не айс» После этого я спросил у коллег их мнение о возможном дизайне исследований (разумеется, чтобы проверить свои планы на этот счет). Вряд ли те реплики, что были высказаны здесь что-то добавили, однако продемонстрировали то, о чем я говорил.
А ведь вообще-то информация ( в том числе о серьезных предпосылках того, что препарат будет работать) которую я дал, должна быть очень любопытна коллегам, которые не только ищут повода кого-то оскорбить и показать, что он полное ничтожество, но и заботятся о том, как наиболее эффективно помочь своим пациентам. Ведь я очень надеюсь, что препарат выйдет уже к концу следующего года.
Если Вы полагаете, что это не интересно и такие разговоры бесполезны, и то, что я преследую корыстные цели я, пожалуй, последую Вашему совету и покину этот ресурс.
Всего хорошего.

[Melnichenko]

Чисто конкретно - слабенько и не айс. PubMed хранит следы былого

[Dr.Vad]

Вы знаете, между "предпосылками о том, что будет работать" и "работает" очень большая пропасть, можно посмотреть статистику по фарм компаниям, какой % одобренных препаратов по результатам фазы 3 составляет от препаратов которые стали тестироваться в фазе 1, а ведь предпосылки были у всех. Если Вы считаете, что Вам на данном этапе Важен дизайн, то зачем вести речь о лечении "ангиопатий и нейропатий и конкретно с применением препаратов тиоктовой"?

[Dr.Vad]

С медскейпа:

For approximately every 5,000 to 10,000 compounds that enter preclinical testing, only one is approved for marketing.

The IND application includes chemical and manufacturing data, animal test results, including pharmacology and safety data, the rationale for testing a new compound in humans, strategies for protection of human volunteers, and a plan for clinical testing. If the FDA is satisfied with the documentation, the stage is set for phase 1 clinical trials.

Phase 1 studies focus on the safety and pharmacology of a compound. During this stage low doses of a compound are administered to a small group of healthy volunteers who are closely supervised. In cases of severe or life-threatening illnesses, volunteers with the disease may be used. Generally, 20 to 100 volunteers are enrolled in a phase 1 trial. These studies usually start with very low doses, which are gradually increased. On average, about two thirds of phase 1 compounds will be found safe enough to progress to phase 2.

Phase 2 studies examine the effectiveness of a compound. To avoid unnecessarily exposing a human volunteer to a potentially harmful substance, studies are based on an analysis of the fewest volunteers needed to provide sufficient statistical power to determine efficacy. Typically, phase 2 studies involve 100 to 300 patients who suffer from the condition the new drug is intended to treat. During phase 2 studies, researchers seek to determine the effective dose, the method of delivery (eg, oral or intravenous), and the dosing interval, as well as to reconfirm product safety. Patients in this stage are monitored carefully and assessed continuously. A substantial number of these drug trials are discontinued during phase 2 studies. Some drugs turn out to be ineffective, while others have safety problems or intolerable side effects.

Phase 3 trials are the final step before seeking FDA approval. During phase 3, researchers try to confirm previous findings in a larger population. These studies usually last from 2 to 10 years and involve thousands of patients across multiple sites. These studies are used to demonstrate further safety and effectiveness and to determine the best dosage. Despite the intense scrutiny a product receives before undergoing expensive and extensive phase 3 testing, approximately 10% of medications fail in phase 3 trials.

From Idea to Market: The Drug Approval Process.
J Am Board Fam Med. 2001;14(5)
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Tihoma]

Ведь я очень надеюсь, что препарат выйдет уже к концу следующего года.

"Ну что, Данила-мастер, не выходит каменный цветок?" (С)