Фондапаринукс натрий (Арикстра) – первый полностью синтетический пентасахарид, антитромботическая активность которого обусловлена ингибицией фактора Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Это единственный препарат, полностью получаемый в результате химического синтеза, что гарантирует постоянство состава.
Фондапаринукс обладает рядом существенных преимуществ перед гепаринами. Он не вызывает тромбоцитопении и не влияет на функцию тромбоцитов, имеет 100% биодоступность и более предсказуемый фармакокинетический профиль. Период полувыведения составляет 17ч, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки (глубоко подкожно по 2,5 мг). Первую дозу препарата вводят через 6-8 час после оперативного вмешательства при условии устойчивого гемостаза.
Поскольку отечественные ортопеды в целом менее осведомлены о фондапаринуксе в сравнении с НМГ, мы остановимся на его доказательной базе более подробно. Эффективность фондапаринукса с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава была изучена в исследованиях III фазы Ephesus (2309 пациентов) [61] и Pentathlon 2000 (2275 пациентов) [100]. Оба исследования были проспективными, рандомизированными двойными-слепыми с хорошим дизайном. В исследовании Ephesus фондапаринукс (2,5 мг 1 р/сут, введение начинали через 6 часов после операции и продолжали в течение 1 недели) сравнивался с эноксапарином (40 мг 1 р/сут, первый раз вводили за 12 часов до операции, а затем 1-2 р/сут в течение 1 недели). В исследовании Pentathlon 2000 фондапаринукс (2,5 мг через 4-8 часов после операции, затем 1 р/сут в течение 1 недели) также сравнивали с эноксапарином (30 мг 2 р/сут за 12-24 часа до операции, затем в течение 1 недели). В обоих исследованиях за первичную конечную точку оценки эффективности принимали случаи симтоматического ТГВ, симтоматической ТЭЛА или их комбинацию (в течение 11 суток после операции). Вторичными конечными точками являлись тотальные, проксимальные и дистальные ТГВ и симптомная ТЭЛА в течение 49 суток после операции. Случаи ТГВ доказывались венографически, а ТЭЛА – с помощью КТ, МСКТ или ангиографически.
Под «большими» геморрагическими осложнениями понимали случаи ретроперитонеального, интракраниального или интраспинального кровотечения, которые приводили к летальному исходу, или требовали реоперации, или имели индекс кровопотери ≥2. Индекс кровопотери подсчитывали следующим образом: число перелитых единиц эритроцитарной массы (1 единица соответствует 450 мл цельной крови) или цельной крови + (плюс) значение гемоглобина до кровотечения – (минус) значение гемоглобина после кровотечения (в г/Дл).
В исследовании Ephesus случаи ТГВ (в течение 11 суток после операции) встречались значительно реже в группе фондапаринукса (37/908, 4%) по сравнению с группой эноксапарина (85/919, 9%, p<0,001). В исследовании Pentathlon 2000 частота ТГВ (11 суток) также была меньшей в группе фондапаринукса (48/787, 6%) по сравнению с группой эноксапарина (66/797, 8%), но статистически незначимо (p=0,099). Общее снижение относительного риска тромбоэмболических осложнений в группах фондапаринукса в сравнении с эноксапарином, вводившимся 1 р/сут, составило 56%, а вводившимся 2 р/сут – 26%. Из числа встретившихся в течение 11 суток ТГВ большая часть была дистальными: в исследовании Ephesus 81% (30/37) в группе фондапаринукса и 79% (67/85) в группе эноксапарина, а в исследовании Pentathlon 71% (34/48) и 82% (54/66) соответственно. Интересно, что при этом частота случаев симптомных тромбоэмболических осложнений была одинаковой в группах фондапаринукса (0,4%, 5/1129) и эноксапарина (0,3%, 3/1123, р=0,73) в исследовании Ephesus, а в исследовании Pentathlon имелись достоверные преимущества в группе эноксапарина (1,0%, 10/1126) и 0,1%, 1/1128 соответственно, р=0,0062).
Через 49 суток после операции частота симптоматических тромбоэмболических осложнений в исследовании Ephesus составила 1% в обеих группах. В исследовании Pentathlon симптоматические тромбоэмболические осложнения встречались реже в группе эноксапарина (1%, 13/1128) по сравнению с группой фондапаринукса (3%, 29/1126, р=0,013).
В обоих исследованиях «большие» геморрагические осложнения встречались реже в группах эноксапарина (2,8%, 32/1133) по сравнению с группами фондапаринукса (4,1%, 47/1140, р=0,11) в исследовании Ephesus и 1,0% (11/1129) и 1,8% (20/1128, р=0,11) соответственно в исследовании Pentathlon.
Эффективность фондапаринукса в плане профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава изучалась в исследовании Pentamaks (1049 пациентов) [75]. Критерии оценки были аналогичны тем, которые использовались в исследованиях Ephesus и Pentathlon. Частота тромбоэмболических осложнений (11 сутки) была значительно меньшей в группе фондапаринукса (12,5%) по сравнению с группой эноксапарина (27,8%), что привело к снижению риска на 55,2% (95% доверительный интервал 36,2-70,2; р<0,001). Однако, снижение частоты осложнений было преимущественно обусловлено случаями дистального ТГВ (9,4%, (35/372) в группе фондапаринукса и 21,3%, (78/366) в группе эноксапарина). Проксимальный ТГВ встретился у 2,4% (9/368) пациентов в группе фондапаринукса и у 5,4% (20/372) пациентов в группе эноксапарина (p=0,06). Частота случаев симтоматических тромбоэмболических осложнений (11 сутки) в группах была одинаковой (0,6% (3/517) в группе фондапаринукса и 1,4% (7/517) в группе эноксапарина, р=0,34). Частота этого показателя также была одинаковой и через 49 суток: 1,0% (5/517) в группе фондапаринукса и 1,9% (10/517) в группе эноксапарина (р=0,3).
Частота «больших» геморрагических осложнений встречалась значительно чаще в группе фондапаринукса (2,1% (11/517) в сравнении с 0,2% (1/517), р=0,006). Статистически значимые различия по этому показателю были преимущественно обусловлены тем, что у 9 из 11 пациентов индекс кровопотери был более 2, что потребовало отказа от фондапаринукса у 3 пациентов. Случаев летальных исходов от геморрагических осложнений в исследовании не было.
Мы остановились на исследованиях Pentamaks, Ephesus и Pentathlon более подробно еще и потому, что в отечественной литературе, на наш взгляд, эти работы описаны не совсем точно. В частности упоминается, что «… повышение эффективности профилактики (прим. - в группах фондапаринукса) не сопровождалось увеличением риска кровотечений» [3], но на самом деле это не совсем так.
Следует отметить, что в этих исследованиях, как и в ряде других, включая фармакоэкономические модели, не были показаны существенные преимущества длительного применения фондапаринукса в сравнении со стандартными схемами применения для длительной профилактики непрямых антикоагулянтов или НМГ. Однако при наличии у больного в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении или при противопоказаниях к назначению непрямых антикоагулянтов, длительное применение фондапаринукса может стать единственным надежным методом профилактики [3].
Позже были опубликованы и результаты других работ, посвященных изучению эффективности фондапаринукса при эндопротезировании, которые давали аналогичные результаты. Например, Bauer и соавторы [11] выполнили многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в ходе которого сравнивали фондапаринукс (2,5 мг/сут) с эноксапарином (30 мг 2 раза в сутки) у 724 пациентов. Критерием оценки было выявление тромбоэмболических осложнений в течение 11 суток после операции. У пациентов, получавших фондапаринукс, было значительно меньше тромбоэмболических осложнений (р<0,001), хотя риск геморрагических осложнений был значительно выше (р=0,006). Результаты остальных работ по фондапаринуксу представлены в соответствующих приложениях.