Прямые антикоагулянты
Парентеральные НМГ. К этим препаратам относят ардепарин, дальтепарин, надропарин, тинзапарин, эноксапарин и др. В РФ наибольшее распространение получили надропарина кальциевая соль (фраксипарин), эноксапарина натриевая соль (клексан) и дальтепарина натриевая соль (фрагмин). В США наиболее часто используется и одобрена FDA для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводится эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, эноксапарина натриевая соль (Lovenox). Кроме того, FDA одобрена для использования при эндопротезировании коленного сустава ардепарина натриевая соль (Normiflo), а дельтапарина натриевая соль (Fragmin) одобрена для пациентов, которым выполняется эндопротезирование тазобедренного сустава.
Основными преимуществами этих препаратов являются быстрое антитромботическое действие, более длительные в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ) период полувыведения (40-90 мин у НФГ и 190-270 мин - у НМГ) и антитромботическое действие (8-12 ч у НФГ и 17-24 ч) [3, 44, 43]. НМГ в меньшей степени связываются с белками острой фазы, т.е. сохраняют свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению [3].
Вариабельность клинических эффектов у различных пациентов при использовании этих препаратов невелика, а влияние на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) незначительно. Данные препараты имеют линейную фармакокинетику, а период полувыведения составляет 4,5 часа., Назначение этих препаратов не требует лабораторного мониторинга, что делает возможным их применение в амбулаторной практике. [3, 44, 43].
Поскольку состав каждого из коммерческих НМГ различен, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, не являются взаимозаменяемыми и имеют разную клиническую эффективность и безопасность [3].
Главным недостатком этих препаратов является высокая стоимость лечения и риск геморрагических осложнений. Например, B. Haas и соавторы [44, 43] сообщают, что стоимость терапии НМГ составляет 31$ в сутки, подкожное введение фракционированного гепарина обходилось в 9$ в сутки и пероральный варфарин – менее 1$ в сутки. Противопоказанием для использования НМГ является наличие эпидурального катетера, поскольку возрастет риск эпидуральных гематом и неврологических осложнений, связанных с регионарной анестезией. Доказательная база безопасности НМГ в плане периоперационной кровопотери неоднозначна и исследования на эту тему продолжаются. В одной из работ [87] была продемонстрирована высокая частота геморрагических осложнений, в другой [52] была обнаружена большая периоперационная кровопотеря у пациентов, получавших НМГ. Большое рандомизированное проспективное исследование [24] показало, что общая распространенность симптоматических тромбозов глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) при одностороннем первичном протезировании тазобедренного сустава у пациентов, получавших НМГ и варфарин, была одинаковой (у большинства пациентов профилактика проводилась в течение 1-7 дней). «Большие» геморрагические осложнения возникли у 1%(18) из 1516 пациентов, получавших эноксапарин и у 0,5%(8) из 1495 пациентов, получавших варфарин. Частота случаев «малых» геморрагических осложнений была значительно выше (р=0,021) у пациентов, которым назначали эноксапарин (140/1516, 9,2%), чем в группе варфарина (106/1495, 7,1%). Francis и соавторы [36] сообщают, что частота геморрагических осложнений в месте операции и частота послеоперационных трансфузий у пациентов получавших НМГ значительно выше (р=0,03 и р=0,001 соответственно), чем у пациентов, получавших варфарин. Однако, достоверных различий между группами относительно уменьшения гематокрита, интраоперационных и послеоперационных кровопотерь или частоты больших геморрагических осложнений не было.